Statins for the treatment of dementia

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Authors


Abstract

Background

The use of statin therapy in established Alzheimer's disease (AD) or vascular dementia (VaD) is a relatively unexplored area. In AD ß-amyloid protein (Aß) is deposited in the form of extracellular plaques and previous studies have determined Aß generation is cholesterol dependent. Hypercholesterolaemia has also been implicated in the pathogenesis of VaD. Due to the role of statins in cholesterol reduction it is biologically plausible they may be efficacious in the treatment of AD and dementia.

Objectives

To assess the clinical efficacy and tolerability of statins in the treatment of dementia.

Search methods

We searched the Specialized Register of the Cochrane Dementia and Cognitive Improvement Group, The Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE, PsycINFO, CINAHL and LILACS, as well as many trials registries and grey literature sources (27 October 2008).

Selection criteria

Double-blind, randomized controlled trials of statins given for at least six months in people with a diagnosis of dementia.

Data collection and analysis

Two independent authors extracted and assessed data independently against the inclusion criteria. Data were pooled where appropriate and entered into a meta-analysis.

Main results

Three studies were identified (748 participants, age range 50-90 years). All patients had a diagnosis of probable or possible AD according to standard criteria and most patients were established on a cholinesterase inhibitor. Treatment in ADCLT 2005 consisted of 80mg atorvastatin compared to placebo for 52 weeks, serum low density lipoprotein (LDL) cholesterol was reduced by 54% in the atorvastatin group. Treatment in Simons 2002 consisted of 40mg simvastatin compared to placebo for 26 weeks, serum LDL cholesterol was reduced by 52% in the simvastatin group. Treatment in LEADe 2010 consisted of 80mg atorvastatin compared to placebo for 72 weeks, LDL cholesterol was reduced by 50.2% by month 3 and remained constant through month 18. Change in Alzheimer's Disease Assessment Scale- cognitive subscale (ADAS-Cog) from baseline was a primary outcome in 3 studies; when data were pooled there was considerable heterogeneity so the random effects model was used, statins did not provide any beneficial effect in this cognitive measure [mean difference -1.12, 95% CI -3.99, 1.75, p = 0.44]. All studies provided change in Mini Mental State Examination (MMSE) from baseline; again random effects model was used due to considerable heterogeneity: there was no significant benefit from statins in this cognitive measure when the data were pooled [mean difference -1.53, 95% CI -3.28, 0.21, p = 0.08]. There was some evidence that patients on statins in ADCLT 2005 maintained better cognitive function if serum cholesterol was high at baseline, MMSE was higher at baseline or if they had an apolipoprotein E4 allele present. This would need to be confirmed in larger studies however. Treatment related adverse effects were available from two studies, LEADe 2010 and Simons 2002; when data were pooled there was no significant difference between statins and placebo [odds ratio 2.45, 95% CI 0.69, 8.62, p = 0.16]. There was no significant difference in global function, behaviour or activities of daily living in the statin and placebo groups. One large randomised controlled trial (RCT) ( CLASP 2008) has not yet published its results. There were no studies identified assessing role of statins in treatment of VaD. There was no evidence that statins were detrimental to cognition.

Authors' conclusions

There is insufficient evidence to recommend statins for the treatment of dementia. Analysis from the studies available, including one large RCT, indicate statins have no benefit on the outcome measures ADAS-Cog or MMSE. We need to await full results from CLASP 2008 before we can be certain. This Cochrane review will be updated as these results become available.

Resumen

Estatinas para el tratamiento de la demencia

Antecedentes

Ha sido poco explorado el uso de estatinas para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer establecida o la demencia vascular. En la enfermedad de Alzheimer la proteína beta-amiloide (Aß) se deposita en forma de placas extracelulares y los estudios anteriores han determinado que la generación Aß es dependiente del colesterol. La hipercolesterolemia también ha sido implicada en la patogenia de la demencia vascular. Debido a la función de las estatinas en la reducción del colesterol es biológicamente posible que puedan ser efectivas en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y la demencia.

Objetivos

Evaluar la eficacia clínica y tolerabilidad de las estatinas en el tratamiento de la demencia.

Métodos de búsqueda

Se hicieron búsquedas en el Registro Especializado de Ensayos Controlados del Grupo Cochrane de Demencia y Trastornos Cognitivos (Cochrane Dementia and Cognitive Improvement Group), Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE, PsycINFO, CINAHL y en LILACS, así como en muchos registros de ensayos y en fuentes de literatura gris (27 octubre 2008).

Criterios de selección

Ensayos controlados con asignación aleatoria y doble ciego de las estatinas administradas durante al menos seis meses en pacientes con diagnóstico de demencia.

Obtención y análisis de los datos

Dos autores de forma independiente extrajeron y evaluaron los datos sobre la base de los criterios de inclusión. Los datos se agruparon cuando fue apropiado y se ingresaron en un metanálisis.

Resultados principales

Se identificaron tres estudios (748 participantes, rango de edad 50-90 años). Todos los pacientes tenían un diagnóstico de enfermedad de Alzheimer probable o posible según los criterios estándar y se logró estabilizar a la mayoría de los pacientes con un inhibidor de colinesterasa. El tratamiento en ADCLT 2005 fue 80 mg de atorvastatina en comparación con placebo durante 52 semanas, el colesterol de lipoproteínas de baja densidad sérico (LDL) se redujo en un 54% en el grupo de atorvastatina. El tratamiento en Simons 2002 fue simvastatina 40 mg en comparación con placebo durante 26 semanas, el colesterol LDL sérico se redujo en un 52% en el grupo de simvastatina. El tratamiento en LEADe 2010 fue atorvastatina de 80 mg en comparación con placebo durante 72 semanas, el colesterol LDL se redujo en un 50,2% cerca del tercer mes y se mantuvo constante hasta el mes 18. El cambio en la subescala cognitiva Alzheimer's Disease Assessment Scale (Escala de Evaluación de la Enfermedad de Alzheimer) (ADAS-Cog) desde el inicio fue una medida de resultado primari en tres estudios; cuando se agruparon los datos hubo una heterogeneidad considerable por lo que se utilizó el modelo de efectos aleatorios, las estatinas no proporcionaron ningún efecto beneficioso en esta medida cognitiva [diferencia de medias -1,12, IC del 95%: -3,99 a 1,75; p = 0,44]. Todos los estudios proporcionaron un cambio en la Mini Mental State Examination (Mini Examen del Estado Mental) (MMSE) a partir del valor inicial; nuevamente se utilizó el modelo de efectos aleatorios debido a la heterogeneidad considerable: no hubo ningún beneficio significativo de las estatinas en esta medida cognitiva al agrupar los datos [diferencia de medias -1,53, IC del 95%: -3,28 a 0,21; p = 0,08]. Hubo algunas pruebas de que los pacientes que recibían estatinas en ADCLT 2005 mantuvieron mejor la función cognitiva cuando el colesterol sérico fue alto al inicio, cuando la MMSE fue mayor al inicio o cuando tenían presente un alelo E4 de la apolipoproteína. Sin embargo, esto debería ser confirmado en estudios más amplios. Los efectos adversos relacionados con el tratamiento estuvieron disponibles a partir de dos estudios, LEADe 2010 y Simons 2002; cuando se agruparon los datos no hubo diferencias significativas entre las estatinas y el placebo [odds ratio 2,45, IC del 95%: 0,69 a 8,62; p = 0,16]. No hubo diferencias significativas en la función global, el comportamiento o las actividades cotidianas en los grupos de estatina y de placebo. Un ensayo controlado con asignación aleatoria grande (ECA) (CLASP 2008) no ha publicado todavía sus resultados. No hubo ningún estudio identificado que evaluara la función de las estatinas en el tratamiento de la demencia vascular. No hubo pruebas de que las estatinas provocaran un deterioro cognitivo.

Conclusiones de los autores

No hay pruebas suficientes para recomendar el uso de las estatinas para el tratamiento de la demencia. El análisis de los estudios disponibles, incluido un ECA grande, indica que las estatinas no tienen ningún beneficio en las medidas de resultado de la ADAS-Cog o la MMSE. Se necesita aguardar los resultados completos de CLASP 2008 antes de poder tener alguna certeza. Esta revisión Cochrane se actualizará cuando estén disponibles estos resultados.

Résumé scientifique

Statines pour le traitement de la démence

Contexte

L'administration de statines dans la maladie d'Alzheimer (MA) ou de la démence vasculaire (DVa) établie a été relativement peu étudiée. Dans la MA, le peptide ß-amyloïde (Aß) se dépose sous forme de plaques extracellulaires, et de précédentes études ont montré que la production d'Aß était liée au cholestérol. L'hypercholestérolémie semble également impliquée dans la pathogénie de la DVa. Compte tenu du rôle des statines dans la réduction du cholestérol, il est biologiquement plausible qu'elles soient efficaces dans le traitement de la MA et de la démence.

Objectifs

Évaluer l'efficacité clinique et la tolérabilité des statines dans le traitement de la démence.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons consulté le registre spécialisé du groupe Cochrane sur la démence et les autres troubles cognitifs, la Bibliothèque Cochrane, MEDLINE, EMBASE, PsycINFO, CINAHL et LILACS, ainsi que de nombreux registres d’essais cliniques et sources de littérature grise (27 octobre2008).

Critères de sélection

Les essais contrôlés randomisés en double aveugle portant sur des statines administrées pendant au moins six mois chez des patients présentant un diagnostic de démence.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs ont extrait et évalué les données de manière indépendante sur la base des critères d'inclusion. Les données ont été combinées le cas échéant et incluses dans une méta-analyse.

Résultats principaux

Trois études ont été identifiées (748 participants âgés de 50 à 90 ans). Tous les patients présentaient un diagnostic de MA probable ou possible sur la base des critères standard, et la plupart d'entre eux recevaient un inhibiteur de la cholinestérase. Dans l'essai ADCLT 2005, le traitement consistait à administrer 80 mg d'atorvastatine par rapport à un placebo pendant 52 semaines, et le cholestérol à lipoprotéines de faible densité (LDL) sérique diminuait de 54 % dans le groupe de l'atorvastatine. Dans l'essai Simons 2002, le traitement consistait à administrer 40 mg de simvastatine par rapport à un placebo pendant 26 semaines, et le cholestérol LDL sérique diminuait de 52 % dans le groupe de la simvastatine. Dans l'essai LEADe 2010, le traitement consistait à administrer 80 mg d'atorvastatine par rapport à un placebo pendant 72 semaines, et le cholestérol LDL diminuait de 50,2 % dans les 3 mois et restait constant jusqu'à 18 mois. Le changement sur l'échelle ADAS-Cog (échelle d'évaluation de la maladie d'Alzheimer, sous-échelle cognitive) par rapport à l'inclusion faisait partie des critères de jugement principaux dans 3 études ; Lorsque les données étaient regroupées, une hétérogénéité considérable était observée et nous avons donc utilisé le modèle à effets aléatoires ; les statines n'étaient associées à aucun effet bénéfique concernant cette mesure cognitive [différence moyenne de -1,12, IC à 95 %, entre -3,99 et 1,75, p = 0,44]. Toutes les études rapportaient le changement de score au mini-examen de l'état mental (MEEM) par rapport à l'inclusion ; de nouveau, le modèle à effets aléatoires a été utilisé en raison d'une hétérogénéité considérable : les statines n'étaient associées à aucun effet bénéfique significatif concernant cette mesure cognitive lorsque les données étaient combinées [différence moyenne de -1,53, IC à 95 %, entre -3,28 et 0,21, p = 0,08]. Certaines preuves indiquaient que les patients sous statines dans l'essai ADCLT 2005 conservaient une meilleure fonction cognitive lorsque le cholestérol sérique était élevé à l'inclusion, lorsque le MEEM était supérieur à l'inclusion ou lorsque l'allèle de l'apolipoprotéine E4 était présent. Il est cependant nécessaire de confirmer ce résultat dans le cadre d'études à plus grande échelle. Les effets indésirables associés au traitement étaient documentés dans deux études, LEADe 2010 et Simons 2002 ; lorsque les données étaient combinées, aucune différence significative n'était observée entre les statines et le placebo [rapport des cotes de 2,45, IC à 95 %, entre 0,69 et 8,62, p = 0,16]. Aucune différence significative n'était observée en termes de fonction globale, de comportement ou d'activités de la vie quotidienne entre les groupes des statines et du placebo. Les résultats d'un essai contrôlé randomisé (ECR) à grande échelle (CLASP 2008) sont en attente de publication. Aucune des études identifiées n'évaluait le rôle des statines dans le traitement de la DVa. Aucune preuve n'indiquait que les statines pouvaient avoir un effet néfaste sur la cognition.

Conclusions des auteurs

Les preuves sont insuffisantes pour recommander les statines dans le traitement de la démence. L'analyse des études disponibles, y compris d'un ECR à grande échelle, indique que les statines n'ont aucun effet bénéfique sur les mesures de résultats de l'ADAS-Cog ou du MEEM. Il nous faut attendre les résultats complets de l'essai CLASP 2008 avant de pouvoir en être certains. Cette revue Cochrane sera mise à jour lorsque ces résultats seront disponibles.

Plain language summary

There is insufficient evidence to recommend statins for the treatment of Alzheimer's disease or dementia.

High levels of serum cholesterol are thought to contribute to the pathology of Alzheimer's disease and vascular dementia. The statin family of medications (lovastatin, pravastatin, simvastatin and others) are powerful cholesterol lowering medications and are first line treatments for reducing cholesterol in patients with, or at risk of cardiovascular disease. There has been much interest in their possible role in treatment of dementia and several trials have been carried out in order to assess this outcome. We identified three studies involving 748 participants, age range 50-90 years. From these trials, including one large one, there is insufficient evidence that statins help in the treatment of dementia. One large scale trial has yet to publish their results. When this study is reported we will have greater evidence regarding role of statins in the treatment of dementia.

Resumen en términos sencillos

No hay pruebas suficientes para recomendar el uso de estatinas para el tratamiento de la demencia o la enfermedad de Alzheimer.

Se cree que los niveles altos de colesterol sérico contribuyen a la patología de la enfermedad de Alzheimer y la demencia vascular. La familia de medicamentos de la estatina (lovastatina, pravastatina, simvastatina, y otros) son medicaciones potentes para la disminución del colesterol y son tratamientos de primera línea para la reducción del colesterol en pacientes con, o en riesgo de enfermedades cardiovasculares. Ha habido mucho interés en su función posible para el tratamiento de la demencia y se han realizado varios ensayos para evaluar esta medida de resultado. Se identificaron tres estudios que implicaban 748 participantes, rango de edad 50-90 años. De estos ensayos, incluido uno de gran tamaño, no hay pruebas suficientes de que las estatinas ayuden en el tratamiento de la demencia. Un ensayo a gran escala todavía tiene que publicar sus resultados. Cuando se informe este estudio se tendrán pruebas mayores con respecto a la función de las estatinas en el tratamiento de la demencia.

Notas de traducción

La traducción y edición de las revisiones Cochrane han sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno español. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con Infoglobal Suport, cochrane@infoglobal-suport.com.

Résumé simplifié

Les preuves sont insuffisantes pour recommander les statines dans le traitement de la maladie d'Alzheimer ou de la démence.

On pense que des niveaux élevés de cholestérol sérique contribuent à la pathologie de la maladie d'Alzheimer et de la démence vasculaire. Les médicaments de la famille des statines (lovastatine, pravastatine, simvastatine et autres) sont de puissants hypocholestérolémiants utilisés comme traitements de première intention pour réduire le cholestérol chez les patients atteints ou exposés à un risque de maladie cardio-vasculaire. Leur rôle potentiel dans le traitement de la démence a suscité beaucoup d'intérêt, et plusieurs essais ont été réalisés afin d'évaluer cette possibilité. Nous avons identifié trois études portant sur 748 participants âgés de 50 à 90 ans. Sur la base de ces essais, y compris un essai à grande échelle, les preuves sont insuffisantes pour affirmer que les statines sont utiles dans le traitement de la démence. Les résultats d'un essai à grande échelle sont en attente de publication. Lorsque ces résultats seront disponibles, nous disposerons de preuves plus solides concernant le rôle des statines dans le traitement de la démence.

Notes de traduction

Translated by: French Cochrane Centre

Translation supported by: Instituts de Recherche en Sant� du Canada, Minist�re de la Sant� et des Services Sociaux du Qu�bec, Fonds de recherche du Qu�bec-Sant� et Institut National d'Excellence en Sant� et en Services Sociaux

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