Statins for the treatment of dementia

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Authors


Abstract

Background

The use of statin therapy in established Alzheimer's disease (AD) or vascular dementia (VaD) is a relatively unexplored area. In AD ß-amyloid protein (Aß) is deposited in the form of extracellular plaques and previous studies have determined Aß generation is cholesterol dependent. Hypercholesterolaemia has also been implicated in the pathogenesis of VaD. Due to the role of statins in cholesterol reduction it is biologically plausible they may be efficacious in the treatment of AD and dementia.

Objectives

To assess the clinical efficacy and tolerability of statins in the treatment of dementia.

Search methods

We searched the Specialized Register of the Cochrane Dementia and Cognitive Improvement Group, The Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE, PsycINFO, CINAHL and LILACS, as well as many trials registries and grey literature sources (27 October 2008).

Selection criteria

Double-blind, randomized controlled trials of statins given for at least six months in people with a diagnosis of dementia.

Data collection and analysis

Two independent authors extracted and assessed data independently against the inclusion criteria. Data were pooled where appropriate and entered into a meta-analysis.

Main results

Three studies were identified (748 participants, age range 50-90 years). All patients had a diagnosis of probable or possible AD according to standard criteria and most patients were established on a cholinesterase inhibitor. Treatment in ADCLT 2005 consisted of 80mg atorvastatin compared to placebo for 52 weeks, serum low density lipoprotein (LDL) cholesterol was reduced by 54% in the atorvastatin group. Treatment in Simons 2002 consisted of 40mg simvastatin compared to placebo for 26 weeks, serum LDL cholesterol was reduced by 52% in the simvastatin group. Treatment in LEADe 2010 consisted of 80mg atorvastatin compared to placebo for 72 weeks, LDL cholesterol was reduced by 50.2% by month 3 and remained constant through month 18. Change in Alzheimer's Disease Assessment Scale- cognitive subscale (ADAS-Cog) from baseline was a primary outcome in 3 studies; when data were pooled there was considerable heterogeneity so the random effects model was used, statins did not provide any beneficial effect in this cognitive measure [mean difference -1.12, 95% CI -3.99, 1.75, p = 0.44]. All studies provided change in Mini Mental State Examination (MMSE) from baseline; again random effects model was used due to considerable heterogeneity: there was no significant benefit from statins in this cognitive measure when the data were pooled [mean difference -1.53, 95% CI -3.28, 0.21, p = 0.08]. There was some evidence that patients on statins in ADCLT 2005 maintained better cognitive function if serum cholesterol was high at baseline, MMSE was higher at baseline or if they had an apolipoprotein E4 allele present. This would need to be confirmed in larger studies however. Treatment related adverse effects were available from two studies, LEADe 2010 and Simons 2002; when data were pooled there was no significant difference between statins and placebo [odds ratio 2.45, 95% CI 0.69, 8.62, p = 0.16]. There was no significant difference in global function, behaviour or activities of daily living in the statin and placebo groups. One large randomised controlled trial (RCT) ( CLASP 2008) has not yet published its results. There were no studies identified assessing role of statins in treatment of VaD. There was no evidence that statins were detrimental to cognition.

Authors' conclusions

There is insufficient evidence to recommend statins for the treatment of dementia. Analysis from the studies available, including one large RCT, indicate statins have no benefit on the outcome measures ADAS-Cog or MMSE. We need to await full results from CLASP 2008 before we can be certain. This Cochrane review will be updated as these results become available.

Resumen

Antecedentes

Estatinas para el tratamiento de la demencia

Ha sido poco explorado el uso de estatinas para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer establecida o la demencia vascular. En la enfermedad de Alzheimer la proteína betaamiloide (Aß) se deposita en forma de placas extracelulares y los estudios anteriores han determinado que la generación Aß es dependiente del colesterol. La hipercolesterolemia también ha sido implicada en la patogenia de la demencia vascular. Debido a la función de las estatinas en la reducción del colesterol es biológicamente posible que puedan ser efectivas en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y la demencia.

Objetivos

Evaluar la eficacia clínica y tolerabilidad de las estatinas en el tratamiento de la demencia.

Estrategia de búsqueda

Se hicieron búsquedas en el Registro Especializado de Ensayos Controlados del Grupo Cochrane de Demencia y Trastornos Cognitivos (Cochrane Dementia and Cognitive Improvement Group), Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE, PsycINFO, CINAHL y en LILACS, así como en muchos registros de ensayos y en fuentes de literatura gris (27 octubre 2008).

Criterios de selección

Ensayos controlados con asignación aleatoria y doble ciego de las estatinas administradas durante al menos seis meses en pacientes con diagnóstico de demencia.

Obtención y análisis de los datos

Dos autores de forma independiente extrajeron y evaluaron los datos sobre la base de los criterios de inclusión. Los datos se agruparon cuando fue apropiado y se ingresaron en un metanálisis.

Resultados principales

Se identificaron tres estudios (748 participantes, rango de edad 5090 años). Todos los pacientes tenían un diagnóstico de enfermedad de Alzheimer probable o posible según los criterios estándar y se logró estabilizar a la mayoría de los pacientes con un inhibidor de colinesterasa. El tratamiento en ADCLT 2005 fue 80 mg de atorvastatina en comparación con placebo durante 52 semanas, el colesterol de lipoproteínas de baja densidad sérico (LDL) se redujo en un 54% en el grupo de atorvastatina. El tratamiento en Simons 2002 fue simvastatina 40 mg en comparación con placebo durante 26 semanas, el colesterol LDL sérico se redujo en un 52% en el grupo de simvastatina. El tratamiento en LEADe 2010 fue atorvastatina de 80 mg en comparación con placebo durante 72 semanas, el colesterol LDL se redujo en un 50,2% cerca del tercer mes y se mantuvo constante hasta el mes 18. El cambio en la subescala cognitiva Alzheimer's Disease Assessment Scale (Escala de Evaluación de la Enfermedad de Alzheimer) (ADASCog) desde el inicio fue una medida de resultado primari en tres estudios; cuando se agruparon los datos hubo una heterogeneidad considerable por lo que se utilizó el modelo de efectos aleatorios, las estatinas no proporcionaron ningún efecto beneficioso en esta medida cognitiva [diferencia de medias −1,12, IC del 95%: −3,99 a 1,75; p = 0,44]. Todos los estudios proporcionaron un cambio en la Mini Mental State Examination (Mini Examen del Estado Mental) (MMSE) a partir del valor inicial; nuevamente se utilizó el modelo de efectos aleatorios debido a la heterogeneidad considerable: no hubo ningún beneficio significativo de las estatinas en esta medida cognitiva al agrupar los datos [diferencia de medias −1,53, IC del 95%: −3,28 a 0,21; p = 0,08]. Hubo algunas pruebas de que los pacientes que recibían estatinas en ADCLT 2005 mantuvieron mejor la función cognitiva cuando el colesterol sérico fue alto al inicio, cuando la MMSE fue mayor al inicio o cuando tenían presente un alelo E4 de la apolipoproteína. Sin embargo, esto debería ser confirmado en estudios más amplios. Los efectos adversos relacionados con el tratamiento estuvieron disponibles a partir de dos estudios, LEADe 2010 y Simons 2002; cuando se agruparon los datos no hubo diferencias significativas entre las estatinas y el placebo [odds ratio 2,45, IC del 95%: 0,69 a 8,62; p = 0,16]. No hubo diferencias significativas en la función global, el comportamiento o las actividades cotidianas en los grupos de estatina y de placebo. Un ensayo controlado con asignación aleatoria grande (ECA) (CLASP 2008) no ha publicado todavía sus resultados. No hubo ningún estudio identificado que evaluara la función de las estatinas en el tratamiento de la demencia vascular. No hubo pruebas de que las estatinas provocaran un deterioro cognitivo.

Conclusiones de los autores

No hay pruebas suficientes para recomendar el uso de las estatinas para el tratamiento de la demencia. El análisis de los estudios disponibles, incluido un ECA grande, indica que las estatinas no tienen ningún beneficio en las medidas de resultado de la ADASCog o la MMSE. Se necesita aguardar los resultados completos de CLASP 2008 antes de poder tener alguna certeza. Esta revisión Cochrane se actualizará cuando estén disponibles estos resultados.

Traducción

Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano

摘要

Statin類藥物治療失智症

研究背景

使用statin類藥物來治療阿茲海默症(Alzheimer's disease, AD)或血管型失智症(vascular dementia, VaD)是較少被探究的領域。在阿茲海默症,乙型澱粉樣蛋白以細胞外斑塊的形式堆積,而過去的研究已確定乙型澱粉樣蛋白的生成需依賴膽固醇。高膽固醇血症也和血管型失智症的發生有關。基於statin類藥物在降低膽固醇的作用,生物學上推測它們在治療阿茲海默症和失智症上可能是有效的。

研究目的

評估statin類藥物治療失智症的臨床療效和耐受性。

检索方法

我們搜尋了Specialized Register of the Cochrane Dementia and Cognitive Improvement Group、The Cochrane Library、MEDLINE、EMBASE、PsycINFO、CINAHL和LILACS,以及許多其他試驗登記和灰色文獻資源(至2008年10月27日)。

纳入标准

對診斷為失智者,給予至少六個月statin類藥物的雙盲隨機對照試驗。

数据收集与分析

兩位作者獨立地擷取並檢驗資料是否符合選取標準,適當時則合併資料並進行統合分析(metaanalysis)。

主要结果

共找到三個研究,包括748位受試者,年齡介於50–90歲之間。所有病患都根據統一的標準診斷為極可能或可能患有阿茲海默症,大部分以一種膽鹼脢抑制劑(cholinesterase inhibitor)來治療。2005年ADCLT研究的治療方式為80mg的atorvastatin,給予52週後,相較於安慰劑組,發現atorvastatin組血清中的低密度脂蛋白(LDL)膽固醇降低了54%。2002年Simons發表的研究比較40mg的simvastatin相對於安慰劑,給予26週後發現血清低密度脂蛋白膽固醇降低了52%。2010年的LEADe研究給予80mg的atorvastatin共72週,在第三個月時相較於安慰劑組,atorvastatin組的低密度脂蛋白膽固醇降低了50.2%,且到第18個月仍然維持穩定。這三個研究的主要評估項目都是阿滋海默症評估量表認知功能部份(ADASCog)的改變;但合併資料時卻發現相當大的異質性,因此使用了隨機效應模式(random effects model),發現statin類藥物並未對ADASCog的評分帶來任何助益[平均差mean difference −1.12, 95%信賴區間CI: −3.99∼1.75, p = 0.44]。所有研究都顯示簡易智能評估(MMSE)相較於基線有所改變,此處也一樣因為異質性高而使用隨機效應模式合併資料,發現statin類藥物在MMSE上沒有帶來顯著的益處[平均差 −1.53, 95% CI: −3.28∼0.21, p = 0.08]。在2005年ADCLT研究中,有某些證據顯示若病患在基線的血清膽固醇較高、MMSE較高或具有apolipoprotein E4對偶基因,使用statin類藥物可維持較佳的認知功能,然而這樣的結果還需要大型研究來確認。有兩個研究(LEADe 2010和Simons 2002)報告了治療相關的不良效應,但合併資料後發現不良效應在statin類藥物和安慰劑兩組間沒有顯著差異[勝算比odds ratio 2.45, 95% CI: 0.69∼8.62, p = 0.16]。Statin類藥物相較於安慰劑,在整體功能、日常生活的行為或活動上皆沒有顯著差異。有一個大型的隨機對照試驗(CLASP 2008)還未發表結果。沒有其他研究評估statin類藥物治療血管型失智症的效果。沒有證據顯示statin類藥物對認知功能有害。

作者结论

沒有充分的證據支持statin類藥物能治療失智症。現有研究的分析,包括一個大型的隨機對照試驗,顯示statin類藥物對ADASCog或MMSE的測量結果沒有助益。我們應等待2008年CLASP研究的完整結果來進一步確認。本篇考科藍回顧將隨著研究進展一同更新。

Résumé

Statines pour le traitement de la démence

Contexte

L'administration de statines dans la maladie d'Alzheimer (MA) ou de la démence vasculaire (DVa) établie a été relativement peu étudiée. Dans la MA, le peptide ß-amyloïde (Aß) se dépose sous forme de plaques extracellulaires, et de précédentes études ont montré que la production d'Aß était liée au cholestérol. L'hypercholestérolémie semble également impliquée dans la pathogénie de la DVa. Compte tenu du rôle des statines dans la réduction du cholestérol, il est biologiquement plausible qu'elles soient efficaces dans le traitement de la MA et de la démence.

Objectifs

Évaluer l'efficacité clinique et la tolérabilité des statines dans le traitement de la démence.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons consulté le registre spécialisé du groupe Cochrane sur la démence et les autres troubles cognitifs, la Bibliothèque Cochrane, MEDLINE, EMBASE, PsycINFO, CINAHL et LILACS, ainsi que de nombreux registres d’essais cliniques et sources de littérature grise (27 octobre 2008).

Critères de sélection

Les essais contrôlés randomisés en double aveugle portant sur des statines administrées pendant au moins six mois chez des patients présentant un diagnostic de démence.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs ont extrait et évalué les données de manière indépendante sur la base des critères d'inclusion. Les données ont été combinées le cas échéant et incluses dans une méta-analyse.

Résultats Principaux

Trois études ont été identifiées (748 participants âgés de 50 à 90 ans). Tous les patients présentaient un diagnostic de MA probable ou possible sur la base des critères standard, et la plupart d'entre eux recevaient un inhibiteur de la cholinestérase. Dans l'essai ADCLT 2005, le traitement consistait à administrer 80 mg d'atorvastatine par rapport à un placebo pendant 52 semaines, et le cholestérol à lipoprotéines de faible densité (LDL) sérique diminuait de 54 % dans le groupe de l'atorvastatine. Dans l'essai Simons 2002, le traitement consistait à administrer 40 mg de simvastatine par rapport à un placebo pendant 26 semaines, et le cholestérol LDL sérique diminuait de 52 % dans le groupe de la simvastatine. Dans l'essai LEADe 2010, le traitement consistait à administrer 80 mg d'atorvastatine par rapport à un placebo pendant 72 semaines, et le cholestérol LDL diminuait de 50,2 % dans les 3 mois et restait constant jusqu'à 18 mois. Le changement sur l'échelle ADAS-Cog (échelle d'évaluation de la maladie d'Alzheimer, sous-échelle cognitive) par rapport à l'inclusion faisait partie des critères de jugement principaux dans 3 études ; Lorsque les données étaient regroupées, une hétérogénéité considérable était observée et nous avons donc utilisé le modèle à effets aléatoires ; les statines n'étaient associées à aucun effet bénéfique concernant cette mesure cognitive [différence moyenne de -1,12, IC à 95 %, entre -3,99 et 1,75, p = 0,44]. Toutes les études rapportaient le changement de score au mini-examen de l'état mental (MEEM) par rapport à l'inclusion ; de nouveau, le modèle à effets aléatoires a été utilisé en raison d'une hétérogénéité considérable : les statines n'étaient associées à aucun effet bénéfique significatif concernant cette mesure cognitive lorsque les données étaient combinées [différence moyenne de -1,53, IC à 95 %, entre -3,28 et 0,21, p = 0,08]. Certaines preuves indiquaient que les patients sous statines dans l'essai ADCLT 2005 conservaient une meilleure fonction cognitive lorsque le cholestérol sérique était élevé à l'inclusion, lorsque le MEEM était supérieur à l'inclusion ou lorsque l'allèle de l'apolipoprotéine E4 était présent. Il est cependant nécessaire de confirmer ce résultat dans le cadre d'études à plus grande échelle. Les effets indésirables associés au traitement étaient documentés dans deux études, LEADe 2010 et Simons 2002 ; lorsque les données étaient combinées, aucune différence significative n'était observée entre les statines et le placebo [rapport des cotes de 2,45, IC à 95 %, entre 0,69 et 8,62, p = 0,16]. Aucune différence significative n'était observée en termes de fonction globale, de comportement ou d'activités de la vie quotidienne entre les groupes des statines et du placebo. Les résultats d'un essai contrôlé randomisé (ECR) à grande échelle (CLASP 2008) sont en attente de publication. Aucune des études identifiées n'évaluait le rôle des statines dans le traitement de la DVa. Aucune preuve n'indiquait que les statines pouvaient avoir un effet néfaste sur la cognition.

Conclusions des auteurs

Les preuves sont insuffisantes pour recommander les statines dans le traitement de la démence. L'analyse des études disponibles, y compris d'un ECR à grande échelle, indique que les statines n'ont aucun effet bénéfique sur les mesures de résultats de l'ADAS-Cog ou du MEEM. Il nous faut attendre les résultats complets de l'essai CLASP 2008 avant de pouvoir en être certains. Cette revue Cochrane sera mise à jour lorsque ces résultats seront disponibles.

Plain language summary

There is insufficient evidence to recommend statins for the treatment of Alzheimer's disease or dementia.

High levels of serum cholesterol are thought to contribute to the pathology of Alzheimer's disease and vascular dementia. The statin family of medications (lovastatin, pravastatin, simvastatin and others) are powerful cholesterol lowering medications and are first line treatments for reducing cholesterol in patients with, or at risk of cardiovascular disease. There has been much interest in their possible role in treatment of dementia and several trials have been carried out in order to assess this outcome. We identified three studies involving 748 participants, age range 50-90 years. From these trials, including one large one, there is insufficient evidence that statins help in the treatment of dementia. One large scale trial has yet to publish their results. When this study is reported we will have greater evidence regarding role of statins in the treatment of dementia.

概要

Statin類藥物治療失智症

沒有充分的證據支持statin類藥物能治療阿茲海默症或失智症:過高的血清膽固醇被認為可能導致阿茲海默症和血管型失智症的發生。Statin類藥物(lovastatin、pravastatin、simvastatin及其他)為有效的降血脂藥,是患有或可能患有心血管疾病者的第一線降膽固醇用藥,它們治療失智症的可能性因而長期受到關注,為了評估此結果已有幾個試驗完成。我們選取了3個研究共748位受試者,年齡介於50到90歲間。由這些試驗,包括一個大型隨機對照試驗,並未得到充分的證據來支持statin類藥物能幫助治療失智症。仍有一個大規模的試驗尚未發表結果,當結果報告出來我們將有更多證據來檢驗statin類藥物治療失智症的效果。

翻译注解

Résumé simplifié

Statines pour le traitement de la démence

Les preuves sont insuffisantes pour recommander les statines dans le traitement de la maladie d'Alzheimer ou de la démence.

On pense que des niveaux élevés de cholestérol sérique contribuent à la pathologie de la maladie d'Alzheimer et de la démence vasculaire. Les médicaments de la famille des statines (lovastatine, pravastatine, simvastatine et autres) sont de puissants hypocholestérolémiants utilisés comme traitements de première intention pour réduire le cholestérol chez les patients atteints ou exposés à un risque de maladie cardio-vasculaire. Leur rôle potentiel dans le traitement de la démence a suscité beaucoup d'intérêt, et plusieurs essais ont été réalisés afin d'évaluer cette possibilité. Nous avons identifié trois études portant sur 748 participants âgés de 50 à 90 ans. Sur la base de ces essais, y compris un essai à grande échelle, les preuves sont insuffisantes pour affirmer que les statines sont utiles dans le traitement de la démence. Les résultats d'un essai à grande échelle sont en attente de publication. Lorsque ces résultats seront disponibles, nous disposerons de preuves plus solides concernant le rôle des statines dans le traitement de la démence.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 1st March, 2013
Traduction financée par: Instituts de Recherche en Sant� du Canada, Minist�re de la Sant� et des Services Sociaux du Qu�bec, Fonds de recherche du Qu�bec-Sant� et Institut National d'Excellence en Sant� et en Services Sociaux

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