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Unfractionated heparin versus low molecular weight heparin for avoiding heparin-induced thrombocytopenia in postoperative patients

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  • Intervention

Authors

  • Daniela RG Junqueira,

    Corresponding author
    1. Faculty of Pharmacy, Federal University of Minas Gerais (UFMG), Centre of Drug Studies (Cemed), Department of Social Pharmacy, Belo Horizonte, Minas Gerais, Brazil
    2. Faculty of Pharmacy, Federal University of Minas Gerais (UFMG), Department of Clinical and Toxicological Analyses, Belo Horizonte, Minas Gerais, Brazil
    • Daniela RG Junqueira, Centre of Drug Studies (Cemed), Department of Social Pharmacy; Department of Clinical and Toxicological Analyses, School of Pharmacy, Federal University of Minas Gerais (UFMG), Rua Santa Catarina 760 apto 601, Centro, Belo Horizonte, Minas Gerais (MG), 30170-080, Brazil. danijunqueira@gmail.com.

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  • Edson Perini,

    1. Faculty of Pharmacy, Federal University of Minas Gerais (UFMG), Centre of Drug Studies (Cemed), Department of Social Pharmacy, Belo Horizonte, Minas Gerais, Brazil
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  • Raphael RM Penholati,

    1. Faculty of Pharmacy, Federal University of Minas Gerais (UFMG), Centre of Drug Studies (Cemed), Department of Social Pharmacy, Belo Horizonte, Minas Gerais, Brazil
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  • Maria G Carvalho

    1. Faculty of Pharmacy, Federal University of Minas Gerais (UFMG), Department of Clinical and Toxicological Analyses, Belo Horizonte, Minas Gerais, Brazil
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Abstract

Background

Heparin-induced thrombocytopenia (HIT) is an adverse drug reaction presenting as a prothrombotic disorder related to antibody-mediated platelet activation. It is a poorly understood paradoxical immune reaction resulting in thrombin generation in vivo, which leads to a hypercoagulable state and the potential to initiate venous or arterial thrombosis. A number of factors are thought to influence the incidence of HIT including the type and preparation of heparin (unfractionated heparin (UFH) or low molecular weight heparin (LMWH)) and the heparin-exposed patient population, with the postoperative patient population presenting a higher risk.

Although LMWH has largely replaced UFH as a front-line therapy, there is evidence supporting a lack of superiority of LMWH compared with UFH regarding prevention of deep vein thrombosis and pulmonary embolism following surgery, and similar frequencies of bleeding have been described with LMWH and UFH. The decision as to which of these two preparations of heparin to use may thus be influenced by adverse reactions such as HIT. We therefore sought to determine the relative impact of UFH and LMWH specifically on HIT in postoperative patients receiving thromboembolism prophylaxis.

Objectives

The objective of this review was to compare the incidence of HIT and HIT complicated by thrombosis in patients exposed to UFH versus LMWH in randomised controlled trials (RCTs) of postoperative heparin therapy.

Search methods

The Cochrane Peripheral Vascular Diseases Group searched their Specialised Register (March 2012) and CENTRAL (2012, Issue 2). In addition, the authors searched LILACS (March 2012) and additional trials were sought from reference lists of relevant publications.

Selection criteria

We were interested in comparing the incidence of HIT occurring during exposure to UFH or LMWH after any surgical intervention. Therefore, we studied RCTs in which participants were postoperative patients allocated to receive UFH or LMWH, in a blinded or unblinded fashion. Eligible studies were required to have as an outcome clinically diagnosed HIT, defined as a relative reduction in the platelet count of 50% or greater from the postoperative peak (even if the platelet count at its lowest remained > 150 x 109/L) occurring within five to 14 days after the surgery, with or without a thrombotic event occurring in this timeframe. Additionally, circulating antibodies associated with the syndrome were required to have been investigated through laboratory assays.

Data collection and analysis

Two review authors independently extracted data and assessed the risk of bias. Disagreements were resolved by consensus with participation of a third author.

Main results

In total two studies involving 923 participants met all the inclusion criteria and were included in the review. Pooled analysis showed a statistically significant reduction in the risk of HIT with LMWH compared with UFH (risk ratio (RR) 0.24, 95% confidence interval (CI) 0.07 to 0.82; P = 0.02). This result suggests that patients treated with LMWH would have a relative risk reduction (RRR) of 76% in the probability of developing HIT compared with patients treated with UFH.

Venous thromboembolism (VTE) complicating HIT occurred in 12 of 17 patients who developed HIT. Pooled analysis showed a statistically significant reduction in HIT complicated by VTE with LMWH compared with UFH (RR 0.20, 95% CI 0.04 to 0.90; P = 0.04). This result indicates that patients using LMWH would have a RRR of 80% for developing HIT complicated by VTE compared with patients using UFH. Arterial thrombosis occurred in only one patient who received UFH and there were no amputations or deaths documented.

Authors' conclusions

There was a lower incidence of HIT and HIT complicated by VTE in postoperative patients undergoing thromboprophylaxis with LMWH compared with UFH. This is consistent with the current clinical use of LMWH over UFH as front-line heparin therapy. However, conclusions are limited by a scarcity of high quality evidence. We did not expect the paucity of RCTs including HIT as an outcome as heparin is one of the most commonly used drugs worldwide and HIT is a life-threatening adverse drug reaction. To address the scarcity of clinically-relevant information on the topic of HIT as a whole, HIT should be included as an outcome in future RCTs of heparin, and HIT as an adverse drug reaction should be considered in clinical recommendations regarding monitoring of the platelet count for HIT.

Résumé scientifique

Héparine non fractionnée versus héparine de bas poids moléculaire pour éviter la thrombocytopénie induite par l'héparine chez les patients postopératoires

Contexte

La thrombocytopénie induite par l'héparine (TIH) est une réaction indésirable à un médicament qui se présente comme un trouble thrombotique lié à une activation des plaquettes par un anticorps. Il s'agit d'une réaction immunitaire paradoxale mal comprise entraînant la génération de thrombine in vivo, ce qui conduit à un état d'hypercoagulabilité pouvant initier une thrombose veineuse ou artérielle. Un certain nombre de facteurs semblent influer sur l'incidence de la TIH, notamment le type et la préparation d'héparine (héparine non fractionnée (HNF) ou héparine de bas poids moléculaire (HBPM)) et la population de patients exposés à l'héparine, les patients postopératoires présentant un risque plus élevé.

Bien que l'HBPM ait largement remplacé l'HNF comme traitement de première ligne, il existe des preuves de la non supériorité de l'HBPM sur l'HNF pour ce qui concerne la prévention de la thrombose veineuse profonde et de l'embolie pulmonaire après une intervention chirurgicale, et des fréquences similaires de saignements ont été décrites avec l'HBPM et l'HNF. La décision d'utiliser une de ces deux préparations d'héparine plutôt que l'autre peut donc être influencée par des effets indésirables tels que la TIH. Nous avons donc spécifiquement cherché à déterminer l'impact relatif de l'HNF et de l'HBPM sur la TIH chez les patients postopératoires recevant une prophylaxie thromboembolique.

Objectifs

L'objectif de cette revue était de comparer l'incidence de la TIH et de la TIH compliquée par une thrombose chez les patients exposés à l'HNF par rapport à ceux exposés à l'HBPM, dans des essais contrôlés randomisés (ECR) sur l'héparinothérapie postopératoire.

Stratégie de recherche documentaire

Le groupe Cochrane sur les maladies vasculaires périphériques a effectué des recherches dans son registre spécialisé (mars 2012) et dans CENTRAL (2012, numéro 2). En outre, les auteurs ont cherché dans LILACS (mars 2012) ainsi que dans les références bibliographiques de publications pertinentes.

Critères de sélection

Nous étions intéressés à comparer l'incidence de la TIH survenant au cours de l'exposition à l'HNF ou à l'HBPM après une intervention chirurgicale. Nous avons donc étudié des ECR dans lesquels les participants étaient des patients postopératoires assignés à recevoir de l'HNF ou de l'HBPM, en aveugle ou de manière ouverte. Les études éligibles devaient compter parmi leurs critères de jugement le diagnostic clinique de la TIH, définie comme une réduction relative d'au moins 50 % de la numération plaquettaire par rapport au pic postopératoire (même si, à son plus bas, la numération plaquettaire est restée > 150 x 109/l) survenant dans les cinq à 14 jours suivant l'opération, avec ou sans la survenue d'un événement thrombotique dans ce laps de temps. De plus, les anticorps circulants associés au syndrome devaient avoir été étudiés au moyen d'essais de laboratoire.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs de la revue ont extrait les données et évalué le risque de biais de façon indépendante. Les désaccords ont été résolus par consensus avec la participation d'un troisième auteur.

Résultats principaux

Au total, deux études impliquant 923 participants répondaient à tous les critères d'inclusion et ont été incluses dans la revue. L'analyse groupée a montré une réduction statistiquement significative du risque de TIH avec l'HBPM par rapport à l'HNF (risque relatif (RR) 0,24 ; intervalle de confiance (IC) à 95 % 0,07 à 0,82 ; P = 0,02). Ce résultat suggère que les patients traités à l'HBPM auraient une réduction du risque relatif (RRR) de 76 % pour la probabilité de développer une TIH, par rapport aux patients traités par HNF.

Une complication de thromboembolie veineuse (TEV) est survenue chez 12 des 17 patients ayant développé une TIH. L'analyse groupée a montré une réduction statistiquement significative du risque de TIH avec l'HBPM par rapport à l'HNF (risque relatif (RR) 0,20 ; intervalle de confiance (IC) à 95 % 0,04 à 0,90 ; P = 0,04). Ce résultat indique que les patients utilisant l'HBPM auraient une RRR de 80 % pour le développement d'une TIH compliquée de TEV en comparaison avec les patients utilisant l'HNF. Le seul cas de thrombose artérielle était survenu chez un patient qui avait reçu de l'HNF et aucun cas d'amputation ou de décès n'avait été rapporté.

Conclusions des auteurs

Il y avait une plus faible incidence de la TIH et de la TIH compliquée de TEV chez les patients postopératoires subissant une thromboprophylaxie par HBPM en comparaison avec l'HNF. Ceci est cohérent avec l'utilisation clinique actuelle de l'HBPM plutôt que de l'HNF comme héparinothérapie de première ligne. Les conclusions sont toutefois limitées par la rareté des données de bonne qualité. Nous ne nous attendions pas à une telle rareté d'ECR incluant la TIH comme critère de jugement, étant donné que l'héparine est un des médicaments les plus couramment utilisés à travers le monde et que la TIH est une réaction indésirable potentiellement mortelle. Pour faire face à la rareté globale d'informations cliniquement pertinentes au sujet de la TIH, la TIH devrait être incluse dans les critères de jugement des futures ECR sur l'héparine, et la TIH comme réaction indésirable à un médicament devrait être prise en compte dans les recommandations cliniques concernant la surveillance de la numération plaquettaire pour la TIH.

Plain language summary

Frequency of heparin-induced thrombocytopenia in postoperative patients according to type of heparin

Heparin is a natural agent with antithrombotic action. Two types of heparins are widely used, unfractionated heparin (UFH) and low molecular weight heparin (LMWH). Heparin-induced thrombocytopenia (HIT) is an adverse reaction that can occur during treatment with heparin. It is common in practice and its most important consequence is a paradoxical increase in the risk of thromboembolic complications. The frequency of HIT is still poorly understood. A number of factors are thought to influence its frequency, including the type of heparin and the type of patient exposed; postoperative patients are at higher risk. This review aimed to compare the risk of HIT in postoperative patients exposed to UFH or LMWH. A better understanding of this problem should contribute to safer management of postoperative patients who need thromboprophylaxis with heparin.

High quality evidence from randomised controlled trials is sparse about HIT. Only two randomised controlled trials were good enough to be included in this review. Patients given LMWH had a lower risk of HIT than those given UFH (risk ratio 0.24, 95% confidence interval 0.07 to 0.82). Though little evidence is available, it appears that HIT induced by both types of heparins can be considered common (incidence > 1% and < 10%). This should be considered in clinical recommendations on monitoring of the platelet count for HIT. The research community and pharmaceutical industry should be aware of the need to include appropriate monitoring and testing for HIT in trials of anticoagulant therapy with heparin

Résumé simplifié

Fréquence de la thrombocytopénie induite par l'héparine chez les patients postopératoires selon le type d'héparine

L'héparine est un agent naturel à action anti-thrombotique. Deux types d'héparine sont couramment utilisés, l'héparine non fractionnée (HNF) et l'héparine de bas poids moléculaire (HBPM). La thrombocytopénie induite par l'héparine (TIH) est une réaction indésirable pouvant survenir au cours d'un traitement à l'héparine. Sa survenue est fréquente et sa conséquence la plus importante est une augmentation paradoxale du risque de complications thromboemboliques. La fréquence de la TIH est encore mal comprise. Un certain nombre de facteurs semblent influer sur sa fréquence, notamment le type d'héparine et le type de patient exposé ; les patients postopératoires sont plus à risque. Cette revue avait pour but de comparer le risque de TIH chez les patients postopératoires exposés à l'HNF ou à l'HBPM. Une meilleure compréhension de ce problème devrait contribuer à une prise en charge plus sûre des patients postopératoires nécessitant une thromboprophylaxie par héparine.

Pour la TIH, les données de qualité issues d'essais contrôlés randomisés sont rares. Seuls deux essais contrôlés randomisés étaient suffisamment bons pour être inclus dans cette revue. Les patients traités à l'HBPM ont un plus faible risque de TIH que ceux recevant de l'HNF (risque relatif 0,24 ; intervalle de confiance à 95 % 0,07 à 0,82). Bien que peu de preuves soient disponibles, il semble que la TIH induite par les deux types d'héparine puisse être considérée comme commune (incidence > 1 % et < 10 %). Ceci devrait être pris en compte dans les recommandations cliniques relatives à la surveillance de la numération plaquettaire pour la TIH. Le milieu de la recherche et l'industrie pharmaceutique devraient être conscients de la nécessité d'inclure une surveillance et des tests appropriés pour la TIH dans les essais de traitements anticoagulants par héparine.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 30th October, 2012
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français

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