Intervention Review

Optimal primary surgical treatment for advanced epithelial ovarian cancer

  1. Ahmed Elattar1,*,
  2. Andrew Bryant2,
  3. Brett A Winter-Roach3,
  4. Mohamed Hatem4,
  5. Raj Naik5

Editorial Group: Cochrane Gynaecological Cancer Group

Published Online: 10 AUG 2011

Assessed as up-to-date: 30 JUN 2011

DOI: 10.1002/14651858.CD007565.pub2


How to Cite

Elattar A, Bryant A, Winter-Roach BA, Hatem M, Naik R. Optimal primary surgical treatment for advanced epithelial ovarian cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 8. Art. No.: CD007565. DOI: 10.1002/14651858.CD007565.pub2.

Author Information

  1. 1

    City Hospital & Birmingham Treatment Centre, Birmingham, West Midlands, UK

  2. 2

    Newcastle University, Institute of Health & Society, Newcastle upon Tyne, UK

  3. 3

    Salford Royal NHS Foundation Trust, Department of Obstetrics and Gynaecology, Salford, UK

  4. 4

    Stockton-on-Tees, UK

  5. 5

    Northern Gynaecological Oncology Centre, Gateshead, Tyne and Wear, UK

*Ahmed Elattar, City Hospital & Birmingham Treatment Centre, Dudley Road, Birmingham, West Midlands, B18 7QH, UK. amaattar@hotmail.com.

Publication History

  1. Publication Status: Edited (no change to conclusions)
  2. Published Online: 10 AUG 2011

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Abstract

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Background

Ovarian cancer is the sixth most common cancer among women. In addition to diagnosis and staging, primary surgery is performed to achieve optimal cytoreduction (surgical efforts aimed at removing the bulk of the tumour) as the amount of residual tumour is one of the most important prognostic factors for survival of women with epithelial ovarian cancer. An optimal outcome of cytoreductive surgery remains a subject of controversy to many practising gynae-oncologists. The Gynaecologic Oncology group (GOG) currently defines 'optimal' as having residual tumour nodules each measuring 1 cm or less in maximum diameter, with complete cytoreduction (microscopic disease) being the ideal surgical outcome. Although the size of residual tumour masses after surgery has been shown to be an important prognostic factor for advanced ovarian cancer, it is unclear whether it is the surgical procedure that is directly responsible for the superior outcome that is associated with less residual disease.

Objectives

To evaluate the effectiveness and safety of optimal primary cytoreductive surgery for women with surgically staged advanced epithelial ovarian cancer (stages III and IV).

To assess the impact of various residual tumour sizes, over a range between zero and 2 cm, on overall survival.

Search methods

We searched the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The Cochrane Library 2010, Issue 3) and the Cochrane Gynaecological Cancer Review Group Trials Register, MEDLINE and EMBASE (up to August 2010). We also searched registers of clinical trials, abstracts of scientific meetings, reference lists of included studies and contacted experts in the field.

Selection criteria

Retrospective data on residual disease from randomised controlled trials (RCTs) or prospective and retrospective observational studies which included a multivariate analysis of 100 or more adult women with surgically staged advanced epithelial ovarian cancer and who underwent primary cytoreductive surgery followed by adjuvant platinum-based chemotherapy. We only included studies that defined optimal cytoreduction as surgery leading to residual tumours with a maximum diameter of any threshold up to 2 cm.

Data collection and analysis

Two review authors independently abstracted data and assessed risk of bias. Where possible, the data were synthesised in a meta-analysis.

Main results

There were no RCTs or prospective non-RCTs identified that were designed to evaluate the effectiveness of surgery when performed as a primary procedure in advanced stage ovarian cancer.

We found 11 retrospective studies that included a multivariate analysis that met our inclusion criteria. Analyses showed the prognostic importance of complete cytoreduction, where the residual disease was microscopic that is no visible disease, as overall (OS) and progression-free survival (PFS) were significantly prolonged in these groups of women. PFS was not reported in all of the studies but was sufficiently documented to allow firm conclusions to be drawn.

When we compared suboptimal (> 1 cm) versus optimal (< 1 cm) cytoreduction the survival estimates were attenuated but remained statistically significant in favour of the lower volume disease group There was no significant difference in OS and only a borderline difference in PFS when residual disease of > 2 cm and < 2 cm were compared (hazard ratio (HR) 1.65, 95% CI 0.82 to 3.31; and HR 1.27, 95% CI 1.00 to 1.61, P = 0.05 for OS and PFS respectively).

There was a high risk of bias due to the retrospective nature of these studies where, despite statistical adjustment for important prognostic factors, selection bias was still likely to be of particular concern.

Adverse events, quality of life (QoL) and cost-effectiveness were not reported by treatment arm or to a satisfactory level in any of the studies.

Authors' conclusions

During primary surgery for advanced stage epithelial ovarian cancer all attempts should be made to achieve complete cytoreduction. When this is not achievable, the surgical goal should be optimal (< 1 cm) residual disease. Due to the high risk of bias in the current evidence, randomised controlled trials should be performed to determine whether it is the surgical intervention or patient-related and disease-related factors that are associated with the improved survival in these groups of women. The findings of this review that women with residual disease < 1 cm still do better than women with residual disease > 1 cm should prompt the surgical community to retain this category and consider re-defining it as 'near optimal' cytoreduction, reserving the term 'suboptimal' cytoreduction to cases where the residual disease is > 1 cm (optimal/near optimal/suboptimal instead of complete/optimal/suboptimal).

 

Plain language summary

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Clear survival benefit is achieved if all or most (< 1 cm remaining) of the tumour after primary surgical treatment for advanced epithelial ovarian cancer is removed

Ovarian cancer is a cancerous growth arising from different parts of the ovary. It is the sixth most common cancer among women. Most ovarian cancers are classified as epithelial. Ovarian epithelial cancer is a disease in which malignant (cancer) cells form in the tissue covering the ovary and most cases are epithelial. Primary surgery is performed to achieve optimal cytoreduction (surgical efforts aiming at removing the bulk of the tumour) as the amount of tumour that remains after surgery (residual disease) is one of the most important factors that is taken into account when determining a prognosis (prognostic factor) for survival of epithelial ovarian cancer. Optimal cytoreductive surgery remains a subject of controversy to many practising obstetric gynaecologists who specialise in the diagnosis and treatment of women with cancer of the reproductive organs (gynae-oncologists). The Gynaecologic Oncology Group (GOG) currently defines 'optimal' as having a small aggregation of remaining cancer cells after surgery (residual tumour nodules) each measuring 1 cm or less in maximum diameter, with complete cytoreduction (microscopic disease) being the ideal surgical outcome. Although the size of residual tumour masses after surgery has been shown to be an important prognostic factor for advanced ovarian cancer, there is limited evidence to support the conclusion that the surgical procedure is directly responsible for the superior outcome associated with less residual disease. This review assessed overall and progression-free survival of optimal primary cytoreductive surgery for women with advanced epithelial ovarian cancer (stages III and IV). We found 11 retrospective studies that included more than 100 women and used a multivariate analysis (used statistical adjustment for important prognostic factors) and met our inclusion criteria. Analyses showed the prognostic importance of complete cytoreduction, where the residual disease is microscopic with no visible disease, as overall (OS) and progression-free survival (PFS) were significantly prolonged in these groups of women. PFS was not reported in all of the studies but was sufficiently documented to allow firm conclusions to be drawn. When we compared suboptimal (> 1 cm) versus optimal (< 1 cm) cytoreduction the survival estimates were attenuated but remained statistically significant in favour of the lower volume disease group, but there was no significant difference in OS and only a borderline difference in PFS when residual disease of > 2 cm and < 2 cm were compared. There was a high risk of bias due to the retrospective nature of these studies. Adverse events, quality of life (QoL) and cost-effectiveness were not reported by treatment arm or to a satisfactory level in any of the studies. During primary surgery for advanced stage epithelial ovarian cancer, all attempts should be made to achieve complete cytoreduction. When this is not achievable, the surgical goal should be optimal (< 1 cm) residual disease. Due to the high risk of bias in the current evidence, randomised controlled trials should be performed to determine whether it is the surgical intervention or patient-related and disease-related factors that are associated with the improved survival in these groups of women.

 

Résumé scientifique

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Traitement chirurgical primaire optimal pour le cancer épithélial de l'ovaire avancé

Contexte

Le cancer de l'ovaire est le sixième cancer le plus fréquent chez les femmes. En plus du diagnostic et de la stadification, la chirurgie primaire est réalisée afin de parvenir à une cytoréduction optimale (efforts chirurgicaux visant à éliminer la plus grande partie de la tumeur), car le volume de la tumeur résiduelle constitue l'un des facteurs pronostiques les plus importants pour la survie des femmes souffrant d'un cancer épithélial de l'ovaire. Le résultat optimal de la cytoréduction chirurgicale fait encore débat parmi bon nombre de gynécologues-oncologues. Le Gynaecologic Oncology Group (GOG) définit actuellement optimale comme la présence de nodules tumoraux résiduels mesurant pour chacun 1 cm de diamètre maximal ou moins ; la cytoréduction complète (maladie microscopique) étant le résultat chirurgical idéal. Bien qu'il ait été démontré que la taille des masses tumorales résiduelles après la chirurgie est un facteur pronostique important dans le cas du cancer de l'ovaire avancé, on ignore si l'intervention chirurgicale est directement à l'origine du résultat supérieur associé à la diminution de la maladie résiduelle.

Objectifs

Évaluer l'efficacité et l'innocuité de la cytoréduction chirurgicale primaire optimale pour les femmes souffrant d'un cancer épithélial de l'ovaire avancé avec stadification chirurgicale (stades III et IV).

Évaluer les effets de diverses tailles de tumeur résiduelle, comprises entre zéro et 2 cm, sur la survie globale.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL) (The Cochrane Library 2010, numéro 3) et le registre des essais du groupe Cochrane sur les cancers gynécologiques, ainsi que dans MEDLINE et EMBASE (jusqu'à août 2010). Nous avons également recherché dans les registres des essais cliniques, les résumés de réunions scientifiques et les listes bibliographiques des études incluses, et contacté des experts dans le domaine.

Critères de sélection

Les données rétrospectives relatives à la maladie résiduelle provenant d'essais contrôlés randomisés (ECR) ou d'études observationnelles rétrospectives et prospectives qui comprenaient une analyse multivariée d'au moins 100 femmes adultes souffrant d'un cancer épithélial de l'ovaire avancé avec stadification chirurgicale et ayant subi une cytoréduction chirurgicale primaire suivie d'une chimiothérapie adjuvante à base de platine. Nous n'avons inclus que les études définissant la cytoréduction optimale comme une intervention chirurgicale menant à des tumeurs résiduelles d'un diamètre, en mesurant depuis n'importe quelle extrémité, de 2 cm au maximum.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs de la revue ont, de façon indépendante, extrait les données et évalué les risques de biais. Lorsque cela était possible, les données ont été synthétisées à l'aide d'une méta-analyse.

Résultats principaux

Nous n'avons identifié aucun ECR ou non-ECR prospectif conçu pour évaluer l'efficacité de la chirurgie réalisée en tant qu'intervention primaire pour le cancer de l'ovaire avancé.

Onze études rétrospectives ont été recensées ; elles comprenaient une analyse multifactorielle et satisfaisaient à nos critères d'inclusion. Les analyses révélaient l'importance pronostique de la cytoréduction complète (lorsque la maladie résiduelle est microscopique, c.à.d. non visible), car la survie globale et la survie sans progression étaient significativement allongées chez ces groupes de femmes. La survie sans progression n'était pas rapportée dans toutes les études mais suffisamment consignée pour tirer des conclusions solides.

En comparant la cytoréduction suboptimale (> 1 cm) avec la cytoréduction optimale (< 1 cm), les estimations de survie étaient réduites mais restaient, sur le plan statistique, significativement favorables au groupe présentant un volume tumoral moindre. Il n'y avait aucune différence significative concernant la survie globale et seulement une faible différence de survie sans progression lorsque la maladie résiduelle supérieure à 2 cm et inférieure à 2 cm étaient comparées (hazard ratio (HR) 1,65, IC à 95 % entre 0,82 et 3,31 ; et HR 1,27, IC à 95 % entre 1,00 et 1,61, P = 0,05 pour la survie globale et la survie sans progression, respectivement).

Il y avait un risque de biais élevé dû à la nature rétrospective de ces études lorsque, malgré l'ajustement statistique par rapport aux facteurs pronostiques importants, le biais de sélection était encore susceptible de constituer une préoccupation particulière.

Dans toutes les études, les événements indésirables, la qualité de vie et l'efficience n'étaient pas rapportés par groupe de traitement, ou à un niveau satisfaisant.

Conclusions des auteurs

Au cours de la chirurgie primaire pour le cancer épithélial de l'ovaire avancé, tous les efforts doivent être faits pour parvenir à une cytoréduction complète. Lorsque cela n'est pas possible, l'objectif chirurgical doit être la maladie résiduelle optimale (< 1 cm). Compte tenu du risque de biais élevé dans les preuves actuelles, des essais contrôlés randomisés devraient être réalisés afin de déterminer si l'amélioration de la survie dans ces groupes de patientes est due à l'intervention chirurgicale ou aux facteurs liés à la maladie et à la patiente. Les conclusions de cette revue, signalant que les femmes présentant une maladie résiduelle inférieure à 1 cm évoluent toujours mieux que les femmes ayant une maladie résiduelle supérieure à 1 cm, devraient inciter la communauté chirurgicale à maintenir cette catégorie et à considérer la possibilité de la redéfinir comme cytoréduction presque optimale, réservant ainsi le terme suboptimale pour les cas où la maladie résiduelle est supérieure à 1 cm (optimale/presque optimale/suboptimale au lieu de complète/optimale/suboptimale).

 

Résumé simplifié

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En matière de survie, des bénéfices évidents sont obtenus si la totalité ou la plus grande partie (< 1 cm restant) de la tumeur est éliminée après le traitement chirurgical primaire pour le cancer épithélial de l'ovaire avancé.

Le cancer de l'ovaire se caractérise par une tumeur cancéreuse se développant aux dépens de différentes parties de l'ovaire. C'est le sixième cancer le plus fréquent chez les femmes. La plupart des cancers de l'ovaire sont classés parmi les cancers épithéliaux. Le cancer épithélial de l'ovaire est une maladie qui se manifeste par la formation de cellules malignes (cancéreuses) dans le tissu recouvrant l'ovaire et la plupart des cas sont épithéliaux. La chirurgie primaire a pour objectif de parvenir à une cytoréduction optimale (efforts chirurgicaux visant à éliminer la plus grande partie de la tumeur), car la quantité de tumeur encore présente après la chirurgie (maladie résiduelle) constitue l'un des plus importants facteurs pris en considération au moment d'effectuer un pronostic (facteur pronostique) pour la survie associée au cancer épithélial de l'ovaire. Pour de nombreux gynécologues-obstétriciens se spécialisant dans le diagnostic et le traitement des cancers de l'appareil reproducteur féminin ( gynécologues-oncologues), la cytoréduction chirurgicale optimale est sujette à controverses. Le Gynaecologic Oncology Group (GOG) définit actuellement optimale comme la présence d'une petite quantité de cellules cancéreuses, ou nodules tumoraux résiduels, à la suite de la chirurgie, mesurant pour chacun 1 cm de diamètre maximal ou moins ; la cytoréduction complète (maladie microscopique) étant le résultat chirurgical idéal. Bien qu'il ait été démontré que la taille des masses tumorales résiduelles après la chirurgie est un facteur pronostique important dans le cas du cancer de l'ovaire avancé, peu de preuves étayent la conclusion que l'intervention chirurgicale est directement à l'origine du résultat supérieur associé à la diminution de la maladie résiduelle. Cette revue évaluait la survie globale et la survie sans progression associées à la cytoréduction chirurgicale primaire optimale pour les femmes atteintes d'un cancer épithélial de l'ovaire avancé (stade III et IV). Onze études rétrospectives ont été recensées. Portant sur plus de 100 femmes, elles utilisaient une analyse multifactorielle (et un ajustement statistique par rapport aux facteurs pronostiques importants) et satisfaisaient à nos critères d'inclusion. Les analyses révélaient l'importance pronostique de la cytoréduction complète (lorsque la maladie résiduelle est microscopique et non visible), car la survie globale et la survie sans progression étaient significativement allongées chez ces groupes de femmes. La survie sans progression n'était pas rapportée dans toutes les études mais suffisamment consignée pour tirer des conclusions solides. En comparant la cytoréduction suboptimale (> 1 cm) avec la cytoréduction optimale (< 1 cm), les estimations de survie étaient réduites mais restaient, sur le plan statistique, significativement favorables au groupe présentant un volume tumoral moindre. Il n'y avait cependant aucune différence significative concernant la survie globale et seulement une faible différence de survie sans progression lors de la comparaison entre la maladie résiduelle supérieure à 2 cm et inférieure à 2 cm. Il y avait un risque de biais élevé en raison de la nature rétrospective de ces études. Dans toutes les études, les événements indésirables, la qualité de vie et l'efficience n'étaient pas rapportés par groupe de traitement, ou à un niveau satisfaisant. Au cours de la chirurgie primaire pour le cancer épithélial de l'ovaire avancé, tous les efforts doivent être faits pour parvenir à une cytoréduction complète. Lorsque cela n'est pas possible, l'objectif chirurgical doit être la maladie résiduelle optimale (< 1 cm). Compte tenu du risque de biais élevé dans les preuves actuelles, des essais contrôlés randomisés devraient être réalisés afin de déterminer si l'amélioration de la survie dans ces groupes de patientes est due à l'intervention chirurgicale ou aux facteurs liés à la maladie et à la patiente.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 27th March, 2014
Traduction financée par: Financeurs pour le Canada : Instituts de Recherche en Sant� du Canada, Minist�re de la Sant� et des Services Sociaux du Qu�bec, Fonds de recherche du Qu�bec-Sant� et Institut National d'Excellence en Sant� et en Services Sociaux

 

アブストラクト

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進行上皮性卵巣癌に対する至適一次外科療法

背景

卵巣癌は女性では6番目に多い癌である。診断や病期分類に加え、至適な腫瘍縮小を達成するために一次手術(腫瘍の縮小を目的とした外科的試み)が施行されるが、これは残存腫瘍量が上皮性卵巣癌患者の生存を左右する最も重要な予後因子のひとつであるからである。腫瘍縮小手術の至適アウトカムについては、多くの婦人科癌専門医の間で今もなお論争が続いている。Gynaecologic Oncology group(GOG)は現在、「至適(optimal)」の定義を最大径1cm以下の残存腫瘍結節にすることと定義しており、完全な(complete)腫瘍縮小(顕微鏡的残存腫瘍)が理想的な外科的アウトカムであるとしている。術後の残存腫瘍径が進行卵巣癌の重要な予後因子であることは明らかにされてきたものの、残存腫瘍がより少ないことと関連する優れたアウトカムに、外科的処置が直接寄与しているか否かについては明らかになっていない。

目的

外科的病期分類で進行上皮性卵巣癌(III期およびIV期)とされた女性を対象に、至適一次腫瘍縮小手術の有効性と安全性を評価する。0~2cmの範囲の様々な残存腫瘍径が総生存期間に及ぼす影響を評価する。

検索戦略

Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)(コクラン・ライブラリ2010年第3号)およびCochrane Gynaecological Cancer Review Group Trials Register、MEDLINEおよびEMBASE (2010年8月まで)を検索した。臨床試験の登録リスト、学会抄録、検索対象となった研究の参考文献一覧も検索したほか、本分野の専門家に連絡を取った。

選択基準

外科的病期分類で進行上皮性卵巣癌とされ、一次腫瘍縮小手術後にプラチナ製剤ベースのアジュバント化学療法を受けた成人女性100例以上を対象とした多変量解析を含むランダム化比較試験(RCT)、もしくは前向きおよび後ろ向き観察研究における、残存腫瘍に関する後向きデータ。至適腫瘍縮小が、残存腫瘍の最大径が2cm以下となる手術と定義された研究のみを選択対象とした。

データ収集と分析

2名のレビューアが別々にデータを要約し、バイアスリスクを評価した。可能な限り、メタアナリシスでデータを統合した。

主な結果

進行卵巣癌に対する一次処置に施行した手術の有効性評価を目的として、同定されたRCTまたは前向き非RCTは皆無であった。選択基準に適合する多変量解析を含む後ろ向き研究11件が検出された。解析から、完全な腫瘍縮小(残存腫瘍が顕微鏡下のみで、肉眼では認められない)の予後に関する重要性が明らかとなったが、それはこれらの患者群で総生存期間(OS)および無増悪生存期間(PFS)が有意に延長していたからである。いずれの研究でもPFSの報告はなかったが、データが十分にそろっていたため、確固たる結論を導くことができた。準至適(suboptimal)な腫瘍縮小(1cm超)を至適な腫瘍縮小(1cm未満)と比較したところ、生存期間推定値は低下したが、それでもまだ腫瘍残存量の少ない群の方が統計学的に有意に良好であった。残存腫瘍径2cm超と2cm未満との比較では、OSに有意差は認められず、PFSにはわずかな差しか認められなかった[ハザード比(HR)1.65、95%CI 0.82~3.31およびHR 1.27、95%CI 1.00~1.61、OSおよびPFSのそれぞれについてP = 0.05)]。重要な予後因子について統計学的に補正されていたものの、後ろ向き研究の特性から、これらの研究にはバイアスがかかりやすく、特に懸念となる選択バイアスには、やはり十分な注意が必要であった。いずれの研究においても有害事象、生活の質(QOL)、費用対効果は治療群別に報告されていないか、満足できるレベルではなかった。

著者の結論

進行上皮性卵巣癌に対する一次手術中は、完全な腫瘍縮小を達成するためにあらゆる試みを行うべきである。完全な腫瘍縮小を達成できない場合は、手術目標は至適な(1cm未満)腫瘍残存とすべきである。本エビデンスではバイアスリスクがかかりやすかったため、ランダム化比較試験を実施して、これら患者群の生存期間延長に関連しているのが外科的介入なのか、それとも患者関連因子や疾患関連因子なのかを検討する必要がある。残存腫瘍が1cm未満の患者は残存腫瘍が1cm超の患者よりも依然として予後良好であるという本レビューの知見から、外科学会はこのカテゴリーを残したまま、これを「至適に近い(near optimal)」な腫瘍縮小として再定義するとともに、残存腫瘍が1cm超の患者には「準至適(suboptimal)」な腫瘍縮小という用語を残しておくことを検討すべきである(すなわち従来のcomplete/optimal/suboptimalに代わってoptimal/near optimal/suboptimal)。

訳注

監  訳: 大神 英一,2011.12.15

実施組織: 厚生労働省委託事業によりMindsが実施した。

ご注意 : この日本語訳は、臨床医、疫学研究者などによる翻訳のチェックを受けて公開していますが、訳語の間違いなどお気づきの点がございましたら、Minds事務局までご連絡ください。Mindsでは最新版の日本語訳を掲載するよう努めておりますが、編集作業に伴うタイム・ラグが生じている場合もあります。ご利用に際しては、最新版(英語版)の内容をご確認ください。