Erythropoiesis-stimulating agents for anaemia in chronic heart failure patients

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Authors


Abstract

Background

Chronic heart failure (CHF) is a leading cause of morbidity and mortality worldwide. Anaemia is a common (12-55%) co-morbid condition and is associated with worsening symptoms and increased mortality. Anaemia is treatable and can be targeted in the treatment of patients with CHF. Erythropoiesis-stimulating agents (ESA), supplemented by iron therapy, are used to treat anaemia in chronic kidney disease and cancer, however safety concerns have been raised in these patients. The clinical benefit and safety of these agents in CHF remains unclear.

Objectives

To assess the benefits and risks of ESA for CHF patients with anaemia.

Search methods

We searched the Cochrane Central Register of Controlled Trials (The Cochrane Library 2008, Issue 3), MEDLINE (1950 to October 2008), EMBASE (1980 to October 2008) and reference lists of articles. No language restrictions were applied.

Selection criteria

Randomised controlled trials of any ESA, with or without iron therapy, in CHF patients were eligible for inclusion.

Data collection and analysis

Three reviewers independently assessed study quality and extracted data. Original authors were contacted for additional information. The outcomes of interest were: exercise tolerance, haemoglobin level, New York Heart Association (NYHA) functional class, quality of life, left-ventricular ejection fraction, B-type natriuretic peptide, CHF-related hospitalisations, all-cause mortality and adverse effects. Risk ratios (RR) were calculated for dichotomous data and weighted mean difference (WMD) for continuous data. 

Main results

Eleven studies (794 participants) were included. Overall quality of studies was moderate with nine studies being placebo-controlled but only five double-blinded. Compared to control, ESA treatment significantly improved exercise duration by 96.8 seconds (95% CI 5.2 to 188.4, p=0.04) and 6-minute walk distance by 69.3 metres (95% CI 17.0 to 121.7, p=0.009). Benefit was also noted in terms of peak VO2 (+2.29 mL/kg/min, p=0.007), NYHA class (-0.73, p<0.001), ejection fraction (+5.8%, p<0.001), B-type natriuretic peptide (-226.99 pg/mL, p<0.001) and quality-of-life indicators, with a mean increase in haemoglobin of 1.98 g/dL (p<0.0001). There was also a significantly lower rate of heart failure related hospitalisations (RR 0.62, 95% CI 0.44 to 0.87) and lower all-cause mortality (RR 0.61, 95% CI 0.37 to 0.99). No increase in adverse events with ESA therapy was observed, however studies were of small sample sizes and limited duration.

Authors' conclusions

Meta-analysis of small RCTs suggests that ESA treatment in patients with symptomatic CHF and mild anaemia (haemoglobin more than 10g/dL) can improve anaemia and exercise tolerance, reduce symptoms and have benefits on clinical outcomes. Confirmation requires well-designed studies with careful attention to dose, haemoglobin treatment target and associated iron therapy.

Résumé scientifique

Agents stimulant l'érythropoïèse pour le traitement de l'anémie chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique

Contexte

L'insuffisance cardiaque chronique (ICC) est une cause majeure de morbidité et de mortalité partout dans le monde. L'anémie est un trouble comorbide fréquent (12-55 %) qui est associé à une aggravation des symptômes et à une mortalité accrue. L'anémie peut être traitée, notamment dans le cadre du traitement des patients atteints d'ICC. Les agents stimulant l'érythropoïèse (ASE) associés à des suppléments en fer sont utilisés pour traiter l'anémie dans la néphropathie chronique et le cancer, mais certaines inquiétudes ont été exprimées concernant la sécurité du traitement chez ces patients. Les bénéfices cliniques et l'innocuité de ces agents demeurent incertains dans l'ICC.

Objectifs

Évaluer les bénéfices et les risques des ASE chez les patients atteints d'ICC et d'anémie.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons consulté le registre Cochrane central des essais contrôlés (Bibliothèque Cochrane 2008, numéro 3), MEDLINE (1950 à octobre 2008) et EMBASE (1980 à octobre 2008), ainsi que les références bibliographiques des articles. Aucune restriction de langue n'a été appliquée.

Critères de sélection

Les essais contrôlés randomisés portant sur n'importe quel ASE, avec ou sans supplément en fer, chez les patients atteints d'ICC étaient éligibles dans la revue.

Recueil et analyse des données

Trois évaluateurs ont évalué la qualité des études et extrait les données de manière indépendante. Les auteurs des essais ont été contactés afin d'obtenir des informations supplémentaires.Les critères de jugement principaux d'intérêt étaient : la tolérance à l'exercice, le niveau d'hémoglobine, la classe fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA), la qualité de vie, la fraction d'éjection ventriculaire gauche, le peptide B-natriurétique, les hospitalisations pour cause d'ICC, la mortalité toutes causes confondues et les effets indésirables.Les risques relatifs (RR) ont été calculés pour les données dichotomiques, et la différence moyenne pondérée (DMP) pour les données continues.

Résultats principaux

Onze études (794 participants) ont été incluses.Dans l'ensemble, la qualité des études était moyenne ; neuf études étaient contrôlées par placebo mais cinq seulement étaient en double aveugle. Par rapport au traitement témoin, le traitement ASE entraînait une amélioration significative de la durée d'exercice de 96,8 secondes (IC à 95 %, entre 5,2 et 188,4, p = 0,04) et de la distance de marche en 6 minutes de 69,3 mètres (IC à 95 %, entre 17,0 et 121,7, p = 0,009). Des bénéfices étaient également observés en termes de VO2 max (+2,29 ml/kg/mn, p = 0,007), de classe NYHA (-0,73, p < 0,001), de fraction d'éjection (+5,8 %, p < 0,001), de peptide B-natriurétique (-226,99 pg/ml, p < 0,001) et d'indicateurs de la qualité de vie, avec une augmentation moyenne de l'hémoglobine de 1,98 g/dl (p < 0,0001). On observait également un taux significativement inférieur d'hospitalisations pour cause d'insuffisance cardiaque (RR de 0,62, IC à 95 %, entre 0,44 et 0,87) et de mortalité toutes causes confondues (RR de 0,61, IC à 95 %, entre 0,37 et 0,99). Aucune augmentation des événements indésirables n'était observée sous traitement ASE, mais les études présentaient un effectif réduit et une durée limitée.

Conclusions des auteurs

La méta-analyse des ECR de petite taille suggère que le traitement ASE, chez les patients atteints d'ICC symptomatique et d'anémie légère (hémoglobine supérieure à 10 g/dl), peut améliorer l'anémie et la tolérance à l'exercice, réduire les symptômes et avoir des effets bénéfiques sur les résultats cliniques. Des études bien planifiées examinant soigneusement la posologie, le niveau d'hémoglobine ciblé et les suppléments en fer associés sont nécessaires afin de confirmer ces résultats.

アブストラクト

慢性心不全患者の貧血に対する赤血球産生刺激薬

背景

慢性心不全(CHF)は、世界中の罹病率および死亡率の主な原因である。貧血はよくみられる(12~55%)併存疾患であり、症状を悪化させ、死亡率を上昇させる。貧血は治療可能であり、CHF患者の治療の標的となる。赤血球産生刺激薬(ESA)は鉄療法によって補充され、慢性腎臓病や癌の貧血治療に用いられている。しかし、これらの患者に対する安全性への懸念が高まっている。CHFにおけるこれらの薬剤の臨床的な利益と安全性は依然として不明である。

目的

貧血のあるCHF患者を対象にESAの利益とリスクを評価する。

検索戦略

Cochrane Central Register of Controlled Trials(コクラン・ライブラリ2008年第3号)、MEDLINE(1950年~2008年10月)、EMBASE(1980年~2008年10月)および論文の参考文献リストを検索した。言語に制約を設けなかった。

選択基準

CHF患者を対象に鉄療法を併用したまたは併用しないESAに関するランダム化比較試験が選択に適格であった。

データ収集と分析

3名のレビューアが独立して研究の質を評価し、データを抽出した。追加情報については、原著者に問い合わせた。関心対象のアウトカムは、運動耐性、ヘモグロビンレベル、ニューヨーク心臓協会(NYHA)心機能分類、生活の質(QOL)、左室駆出率、B型ナトリウム利尿ペプチド、CHFに関連した入院、総死亡率、有害作用であった。二値データについてはリスク比(RR)、連続データについては重み付け平均差(WMD)を計算した。

主な結果

11件の研究(参加者794例)を含めた。研究の全体的な質は中等度であり、9件の研究はプラセボ比較であったが、5件のみが二重盲検であった。コントロールと比較して、ESA治療は運動持続時間を96.8秒有意に改善させ(95%CI 5.2~188.4、p=0.04)、6分間歩行距離を69.3メートル有意に改善させた(95%CI 17.0~121.7、p=0.009)。ピークVO2(+2.29mL/kg/min、p=0.007)、NYHA心機能分類(-0.73、p<0.001)、駆出率(+5.8%、p<0.001)、B-型ナトリウム利尿ペプチド(-226.99pg/mL、p<0.001)、QOL指標の点でも利益が認められ、ヘモグロビンの平均増加は1.98g/dLであった(p<0.0001)。心不全に関連した入院率(RR 0.62、95%CI 0.44~0.87)および総死亡率(RR 0.61、95%CI 0.37~0.99)も有意に低かった。ESA療法による有害事象の増加は認められなかったが、研究の標本サイズは小さく、期間は限られていた。

著者の結論

複数の小規模RCTを統合したメタアナリシスから、症候性CHFおよび軽度貧血(ヘモグロビンが10g/dLを上回る)のある患者を対象としたESA治療は貧血および運動耐性を改善し、症状を軽減し、臨床アウトカムに対して有益となる可能性を示唆している。この結果を確認するため、用量、ヘモグロビン治療の標的、それに伴う鉄療法に細心の注意を払った適切にデザインされた研究が必要である。

訳注

監  訳: 澤村 匡史,2010.6.25

実施組織: 厚生労働省委託事業によりMindsが実施した。

ご注意 : この日本語訳は、臨床医、疫学研究者などによる翻訳のチェックを受けて公開していますが、訳語の間違いなどお気づきの点がございましたら、Minds事務局までご連絡ください。Mindsでは最新版の日本語訳を掲載するよう努めておりますが、編集作業に伴うタイム・ラグが生じている場合もあります。ご利用に際しては、最新版(英語版)の内容をご確認ください。

Plain language summary

Erythropoiesis-stimulating agents for people with chronic heart failure and anaemia

Chronic heart failure is a disorder in which the heart is unable to pump blood and deliver oxygen adequately throughout the body.  Patients with heart failure may also suffer from anaemia, a condition of reduced red blood cells and diminished ability of the blood to carry oxygen.  These patients appear to have worse symptoms and poorer survival and may benefit from additional therapy for their anaemia.  Erythropoiesis-stimulating agents (ESAs) with iron supplements have been used since the 1980s to treat anaemia in chronic kidney disease and cancer patients.  ESAs have the same action as erythropoietin, a hormone that is naturally produced by the kidneys to increase red blood cell production.  This review shows that ESAs improves anaemia, exercise tolerance, quality of life and reduces symptoms in heart failure patients with a mild anaemia.  ESAs may also reduce hospital admission and improve survival.  There was no increase in major side effects in those receiving ESA therapy compared to control over the 2-12 month study period (maximum 12 months) although the effects of treatment over a longer period are not known. More research is needed to clarify the full effects and safety of ESAs as a treatment for anaemia in these patients.

Résumé simplifié

Agents stimulant l'érythropoïèse chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque chronique et d'anémie

L'insuffisance cardiaque chronique est un trouble qui se caractérise par une incapacité du cœur à pomper le sang et à faire circuler correctement l'oxygène dans l'organisme. Les patients atteints d'insuffisance cardiaque souffrent parfois d'anémie, un trouble qui se caractérise par une réduction du nombre de globules rouges et de la capacité du sang à transporter l'oxygène.Ces patients semblent présenter des symptômes plus graves et une mortalité plus élevée et pourraient tirer profit d'un traitement supplémentaire de l'anémie. Les agents stimulant l'érythropoïèse (ASE) contenant des suppléments en fer sont utilisés depuis les années 1980 pour traiter l'anémie chez les patients atteints de néphropathies chroniques et de cancers. Les ASE présentent le même mécanisme que l'érythropoïétine, une hormone naturellement produite par les reins pour accroître la production de globules rouges. Cette revue montre que les ASE améliorent l'anémie, la tolérance à l'exercice et la qualité de vie et réduisent les symptômes des patients atteints d'insuffisance cardiaque associée à une anémie légère. Les ASE pourraient également réduire les hospitalisations et améliorer la survie. Aucune augmentation des effets secondaires majeurs n'était observée chez les patients recevant un traitement ASE par rapport au groupe témoin au cours d'une période d'étude de 2-12 mois (maximum 12 mois), mais on ignore les effets du traitement sur une plus longue période. Des recherches supplémentaires sont nécessaires afin de clarifier les effets et l'innocuité des ASE en tant que traitement de l'anémie chez ces patients.

Notes de traduction

Aucune à notre connaissance.

Traduit par: French Cochrane Centre 1st November, 2012
Traduction financée par: Instituts de Recherche en Sant� du Canada, Minist�re de la Sant� et des Services Sociaux du Qu�bec, Fonds de recherche du Qu�bec-Sant� et Institut National d'Excellence en Sant� et en Services Sociaux

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