Intervention Review

Natalizumab for relapsing remitting multiple sclerosis

  1. Eugenio Pucci1,*,
  2. Giorgio Giuliani1,
  3. Alessandra Solari2,
  4. Silvana Simi3,
  5. Silvia Minozzi4,
  6. Carlo Di Pietrantonj5,
  7. Ian Galea6

Editorial Group: Cochrane Multiple Sclerosis and Rare Diseases of the CNS Group

Published Online: 5 OCT 2011

Assessed as up-to-date: 15 AUG 2010

DOI: 10.1002/14651858.CD007621.pub2


How to Cite

Pucci E, Giuliani G, Solari A, Simi S, Minozzi S, Di Pietrantonj C, Galea I. Natalizumab for relapsing remitting multiple sclerosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 10. Art. No.: CD007621. DOI: 10.1002/14651858.CD007621.pub2.

Author Information

  1. 1

    ASUR Marche - Zona Territoriale 9, U.O. Neurologia - Ospedale di Macerata, Macerata, Italy

  2. 2

    Fondazione I.R.C.C.S. - Neurological Institute Carlo Besta, Neuroepidemiology Unit, Milan, Italy

  3. 3

    Past Senior Researcher of Institute of Clinical Physiology, Pisa, Italy

  4. 4

    ASL RM/E, Department of Epidemiology, Rome, Italy

  5. 5

    Azienda Sanitaria Locale ASL AL, Servizio Regionale di Riferimento per l'Epidemiologia, SSEpi-SeREMI - Cochrane Vaccines Field, Alessandria, Piemonte, Italy

  6. 6

    University of Southampton, Division of Clinical Neurosciences, School of Medicine, Southampton, Hampshire, UK

*Eugenio Pucci, U.O. Neurologia - Ospedale di Macerata, ASUR Marche - Zona Territoriale 9, Via Santa Lucia, 3, Macerata, 62100, Italy. eugenio_pucci@yahoo.it.

Publication History

  1. Publication Status: New
  2. Published Online: 5 OCT 2011

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Abstract

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Background

Natalizumab (NTZ) (Tysabri®) is a monoclonal antibody that inhibits leukocyte migration across the blood-brain barrier, thus reducing inflammation in central nervous system, and has been approved worldwide for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS).

Objectives

To evaluate the efficacy, tolerability and safety of NTZ in the treatment of patients with RRMS.

Search methods

We searched the Cochrane Multiple Sclerosis Group Trials Register, the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL, The Cochrane Library, 2010, Issue 1), MEDLINE (PubMed) and EMBASE, all up to 19 February 2010, and bibliographies of papers. Handsearching was carried out. Trialists and pharmaceutical companies were contacted. Furthermore, the websites of US Food and Drug Administration (FDA), the European Medicines Evaluation Agency (EMA) and the National Institute for health and Clinical Excellence (NICE) were also checked.

Selection criteria

All double-blind, randomised, controlled trials analysing more than a single infusion of NTZ (dosage > 3 mg/kg intravenous infusion every 4 weeks), also including its use as add-on treatment, versus placebo or other drugs in patients with RRMS. No restrictions on the basis of duration of treatment or length of follow up.

Data collection and analysis

Three reviewers independently selected articles which met the inclusion criteria. Disagreements were solved by discussion. Two reviewers independently extracted the data and assessed the methodological quality of each trial. Missing data was sought by contacting principal authors and Biogen Idec, through Biogen-Dompé Italia.

Main results

Three studies met the inclusion criteria. These included one placebo-controlled trial (942 patients) and two add-on placebo-controlled trials, i.e. one plus glatiramer acetate (110 patients) and the second plus interferon beta-1a (1171 patients).

This review assessed the efficacy, tolerability and safety of NTZ in patients with RRMS. Data was conclusive with respect to efficacy and tolerability, but not safety. As far as efficacy is concerned, the results showed statistically significant evidence in favour of NTZ for all the primary outcomes and for the secondary ones where data was available. NTZ reduced the risk of experiencing at least one new exacerbation at 2 years by about 40% and of experiencing progression at 2 years by about 25% as compared to a control group. MRI parameters showed statistical evidence in favour of participants receiving NTZ. Infusion reactions, anxiety, sinus congestion, lower limb swelling, rigors, vaginitis and menstrual disorders were reported as adverse events (AEs) more frequently after NTZ treatment. In this review NTZ was found to be well tolerated over a follow-up period of two years: the number of patients experiencing at least one AE (including severe and serious AEs) during this period did not differ between NTZ-treated patients and controls. Safety concerns have been raised about Progressive Multifocal Leukoencephalopathy (PML). In the trials included in this review, two cases of PML were encountered: one in a patient who had received 29 doses of NTZ and a second fatal case of PML in another patient after 37 doses of NTZ. Our protocol was insufficient to evaluate PML risk as well as other rare and long-term adverse events such as cancers and other opportunistic infections, which are very important issues in considering the risk/benefit ratio of NTZ.

Authors' conclusions

Although one trial did not contribute to efficacy results due to its duration, we found robust evidence in favour of a reduction in relapses and disability at 2 years in RRMS patients treated with NTZ. The drug was well tolerated. There are current significant safety concerns due to reporting of an increasing number of PML cases in patients treated with NTZ. This review was unable to provide an up-to-date systematic assessment of the risk due to the maximum 2 year-duration of the trials included. An independent systematic review of the safety profile of NTZ is warranted. NTZ should be used only by skilled neurologists in MS centres under surveillance programs.

All the data in this review came from trials supported by the Pharmaceutical Industry. In agreement with the Cochrane Collaboration policy, this may be considered a potential source of bias.

 

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The use of the monoclonal antibody Natalizumab (NTZ) in patients with relapsing remitting multiple sclerosis (RRMS)

It is currently thought that inflammation is crucial in MS, leading to a disruption in the ability of nerves to conduct impulses. NTZ is the first of a new generation of anti-inflammatory treatments for MS, which is given intravenously every 4 weeks. It is usually prescribed once other drugs have failed or when the disease is rapidly worsening.

The Authors of this review evaluated the efficacy, tolerability and safety of NTZ in patients with RRMS. Among the pertinent literature, 3 studies met the inclusion criteria of methodological quality, comprising a total of 2223 participants. The results show that NTZ treatment reduces the number of patients who experienced relapses and the number of patients who progressed at 2 years. Also Magnetic Resonance scans show evidence of a beneficial effect of NTZ on disease activity.

Although information on adverse events (AEs) was limited, as most participants were followed up for 2 years only, infusion reactions, anxiety, sinus congestion, lower limb swelling, rigors, vaginal inflammation and menstrual disorders were found to be more frequent after NTZ treatment. However, the number of patients experiencing at least one AE (including severe or serious AEs) did not differ between NTZ and control groups. On the contrary, significant safety concerns have been raised regarding Progressive Multifocal Leukoencephalopathy (PML), a rare and often fatal viral disease characterized by damage to the white matter of the brain. In the studies included in this review, PML was reported in 2 patients treated with NTZ for more than 2 years. However, our protocol was insufficient to evaluate PML risk as well as other potential rare and long-term AEs (e.g. cancers and other infections) which are important issues in considering the risk/benefit ratio of NTZ. An independent systematic review of the safety profile of NTZ is warranted. NTZ should be used only by skilled neurologists in MS centres under surveillance programs.

All the data in this review came from studies supported by the Pharmaceutical Industry. In agreement with the Cochrane Collaboration policy, this may be considered a potential source of bias.

 

Résumé scientifique

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Natalizumab for relapsing remitting multiple sclerosis

Contexte

Le natalizumab (Tysabri®) est un anticorps monoclonal qui inhibe la migration des leucocytes à travers la barrière hémato-encéphalique, réduisant ainsi l'inflammation dans le système nerveux central. Il a été adopté dans le monde entier comme traitement de la sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEP-RR).

Objectifs

Évaluer l'efficacité, la tolérabilité et l'innocuité du NTZ dans le traitement des patients atteints de SEP-RR

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué une recherche dans le registre des essais du groupe Cochrane sur la sclérose en plaques, dans le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL, La Bibliothèque Cochrane, 2010, numéro 1), dans MEDLINE (PubMed) et EMBASE, jusqu'au 19 Février 2010, et dans des bibliographies d'articles. Une recherche manuelle a été réalisée. Des méthodologistes et des compagnies pharmaceutiques ont été contactés. Nous avons également cherché dans les sites internet de la Food and Drug Administration (FDA) américaine, de l'Agence Européenne du Médicament (EMA) et du National Institute for health and Clinical Excellence (NICE).

Critères de sélection

Tous les essais contrôlés randomisés, en double aveugle, analysant une perfusion non unique de NTZ (posologie > perfusion intraveineuse de 3 mg/kg toutes les 4 semaines), y compris son utilisation comme traitement adjonctif, comparativement au placebo ou à d'autres médicaments, chez les patients souffrant de SEP-RR. Aucune restriction basée sur la durée du traitement ou du suivi n’était faite.

Recueil et analyse des données

Trois auteurs ont sélectionné de façon indépendante les articles répondant aux critères d'inclusion. Les discordances ont été résolues par discussion. Deux examinateurs ont extrait de façon indépendante les données et évalué la qualité méthodologique de chaque essai. Les données manquantes ont été demandées en contactant les auteurs principaux et Biogen Idec, par l'intermédiaire de Biogen-Dompé Italia.

Résultats principaux

Trois études répondaient aux critères d'inclusion. Elles consistaient en un essai contrôlé par placebo (942 patients) et deux essais d'utilisation adjonctive contrôlés par placebo, l'un en adjonction à de l'acétate de glatiramère (110 patients) et le deuxième avec de l'interféron bêta-1a (1171 patients). Cette revue a évalué l'efficacité, la tolérabilité et l'innocuité de NTZ chez les patients avec SEP-RR. Les données étaient concluantes en matière d'efficacité et de tolérabilité, mais pas d'innocuité. En ce qui concerne l'efficacité, les données indiquaient une amélioration statistiquement significative pour le NTZ au niveau de tous les résultats principaux et secondaires, quand les données étaient disponibles. Le NTZ a réduit d'environ 40% le risque de subir au moins 1 nouvelle exacerbation dans les 2 ans et d'environ 25% le risque de subir une progression dans les 2 ans, en comparaison à un groupe témoin. Les mesures par IRM ont montré une amélioration statistique chez les participants recevant du NTZ. Réactions à la perfusion, anxiété, congestion des sinus, œdème des membres inférieurs, frissons, vaginite et troubles menstruels ont été plus fréquemment signalés en tant qu'événements indésirables (EI) après un traitement par NTZ.

Il a été montré par cette revue que le NTZ était bien toléré sur une période de suivi de deux ans : le nombre de patients présentant au moins un EI (EI graves compris) durant cette période ne différait pas entre les patients traités par NTZ et les groupes témoins. Des inquiétudes quant à l'innocuité ont été soulevées concernant la leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP). Dans les essais inclus dans cette revue, deux cas de LEMP ont été rapportés : l'un chez un patient qui avait reçu 29 doses de NTZ et un deuxième cas, mortel, de LEMP chez un patient après 37 doses de NTZ. Notre protocole était insuffisant pour permettre d'évaluer le risque de LEMP ou d'autres effets indésirables rares et à long terme, tels que les cancers et autres infections opportunistes, qui sont pourtant des questions très importantes pour évaluer le rapport risque/bénéfice du NTZ.

Conclusions des auteurs

Bien qu'un des essais n'ait pas contribué aux résultats d'efficacité en raison de sa durée, nous avons trouvé des preuves solides pour une baisse des rechutes et de l'invalidité après 2 ans d’évolution, chez les patients souffrant de SEP-RR et traités par NTZ. Le médicament a été bien toléré. Il y a actuellement des inquiétudes majeures sur l'innocuité en raison d'un nombre croissant de cas de LEMP découverts chez des patients traités par NTZ. Cette revue n'a pas été en mesure de fournir une évaluation systématique actualisée du risque en raison de la durée maximale de 2 ans des essais inclus. Une revue systématique indépendante du profil d'innocuité du NTZ devrait être effectuée. Le NTZ ne devrait être utilisé que par des neurologues qualifiés dans des centres de SEP et dans le cadre de programmes de surveillance.

Toutes les données de cette revue proviennent d'essais financés par l'industrie pharmaceutique. Selon la politique de la Collaboration Cochrane, ceci peut être considéré comme une source potentielle de biais.

 

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L'utilisation de l'anticorps monoclonal natalizumab (NTZ) chez les patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEP-RR)

On pense actuellement que l'inflammation est un point crucial dans la SEP, car elle entraine une perturbation de la capacité des nerfs à conduire les impulsions. Le NTZ est le premier d'une nouvelle génération de traitements anti-inflammatoires pour SEP. Il est administré par voie intraveineuse toutes les 4 semaines. Il est habituellement prescrit quand les autres médicaments ont échoué ou lorsque la maladie évolue rapidement.

Les auteurs de cette revue ont évalué l'efficacité, la tolérabilité et l'innocuité du NTZ chez les patients atteints de SEP-RR. Au sein de la littérature pertinente, 3 études répondant aux critères d'inclusion de qualité méthodologique ont été trouvées, portant au total sur 2223 participants. Les résultats montrent que le traitement au NTZ réduit le nombre de patients présentant des rechutes ainsi que le nombre de patients chez qui la maladie a évolué sur 2 ans. L'imagerie par résonance magnétique fournit des preuves d'un effet bénéfique du NTZ sur l'activité de la maladie..

Bien que l'information sur les événements indésirables (EI) fût limitée, puisque la plupart des participants n'ont été suivis que sur 2 ans, les réactions à la perfusion, l'anxiété, la congestion des sinus, l'œdème des membres inférieurs, les frissons, l'inflammation vaginale et les troubles menstruels se sont avérés être plus fréquents après un traitement au NTZ. Toutefois, le nombre de patients présentant au moins un EI (EI graves inclus) ne différait pas entre les groupes NTZ et les groupes témoins. En revanche, d'importantes inquiétudes quant à l'innocuité ont été soulevées concernant la leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP), une maladie virale rare et souvent fatale, caractérisée par l'endommagement de la matière blanche du cerveau. Dans les études incluses dans cette revue, une LEMP a été signalée chez 2 patients traités par NTZ pendant plus de 2 ans. Toutefois, notre protocole était insuffisant pour permettre l'évaluation du risque de LEMP ainsi que celui d'autres EI potentiels rares ou à long terme (tels que cancers et autres infections) qui sont pourtant des questions très importantes pour évaluer le rapport risque/bénéfice du NTZ. Une revue systématique indépendante du profil d'innocuité du NTZ devrait être effectuée. Le NTZ ne devrait être utilisé que par des neurologues qualifiés dans des centres de SEP et dans le cadre de programmes de surveillance.

Toutes les données de cette revue proviennent d'essais financés par l'industrie pharmaceutique. Selon la politique de la Cochrane Collaboration, ceci peut être considéré comme une source potentielle de biais.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 1st November, 2011
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français

 

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Natalizumab za liječenje relapsno-remitirajuće multiple skleroze

Vjeruje se da je kod multiple skleroze upala ključni proces koji uzrokuje nemogućnost provođenja impulsa kroz živce. Natalizumab (NTZ) je prvi od nove generacije protuupalnih terapija za multiplu sklerozu, a daje se intravenski svako 4 tjedna. Obično se propisuje nakon što su drugi lijekovi bili neuspješni ili ako se bolest brzo pogoršava.

Autori ovog Cochrane sustavnog pregleda procijenili su djelotvornost i sigurnost NTZ-a u bolesnika s relapsno-remitirajućom multiplom sklerozom (RRMS). U literaturi su pronađene 3 odgovarajuće studije koje su uključene, i u njima je sudjelovalo 2223 ispitanika. Rezultati pokazuju da terapije NTZ-om smanjuje broj ispitanika koji su doživjeli relaps i broj ispitanika kojima je bolest napredovala nakon 2 godine. Koristan učinak NTZ-a na aktivnost bolesti dokazan je i magnetskom rezonancom.

Iako su informacije o štetnim učincima terapije bile ograničene budući je većina bolesnika praćena 2 godine, među ispitanicima koji su primali NTZ uočene su sljedeće nuspojave: reakcije na infuziju, anksioznost, začepljenje sinusa, oticanje nogu, ukočenost, upala rodnice i menstrualni poremećaji. Međutim, broj ispitanika koji su doživjeli barem jednu štetnu reakciju (uključujući i teške i ozbiljne nuspojave) nije se razlikovao između osoba koje su uzimale NTZ i o osoba u kontrolnoj skupini. No, postoji ozbiljno upozorenje o mogućnosti razvoja progresivne multifokalne leukoencefalopatije, rijetke i često fatalne virusne bolesti koja je obilježena oštećenjem bijele tvari mozga. U studijama uključenima u ovaj sustavni pregled, PML je zabilježen u 2 pacijenta koja su liječena NTZ-om dulje od 2 godine. Međutim, pronađeni podatci koji su predstavljeni u ovom sustavnom pregledu nisu bili dostatni da bi se procijenio rizik od PML-a kao i potencijalne druge rijetke i dugoročne štetne reakcije (npr. karcinomi i druge upale) koje treba uzeti u razmatranje kad se razmatra o omjeru koristi i štete povezane s NTZ-om. Nužan je neovisni sustavni pregled sigurnosnog profila NTZ-a. NTZ bi trebali propisivati samo neurolozi koji su specijalizirani za MS, u kliničkim centrima i pacijente treba detaljno nadzirati.

Sve studije uključene u ovaj sustavni pregled financirala je farmaceutska industrija. U skladu s pravilima Cochranea, to se može smatrati potencijalnim izvorom pristranosti.

Bilješke prijevoda

Hrvatski Cochrane
Prevela: Livia Puljak
Ovaj sažetak preveden je u okviru volonterskog projekta prevođenja Cochrane sažetaka. Uključite se u projekt i pomozite nam u prevođenju brojnih preostalih Cochrane sažetaka koji su još uvijek dostupni samo na engleskom jeziku. Kontakt: cochrane_croatia@mefst.hr