Intervention Review

High-dose therapy with autologous stem cell transplantation versus chemotherapy or immuno-chemotherapy for follicular lymphoma in adults

  1. Markus Schaaf1,*,
  2. Marcel Reiser2,
  3. Peter Borchmann2,
  4. Andreas Engert1,
  5. Nicole Skoetz1

Editorial Group: Cochrane Haematological Malignancies Group

Published Online: 18 JAN 2012

Assessed as up-to-date: 6 SEP 2011

DOI: 10.1002/14651858.CD007678.pub2


How to Cite

Schaaf M, Reiser M, Borchmann P, Engert A, Skoetz N. High-dose therapy with autologous stem cell transplantation versus chemotherapy or immuno-chemotherapy for follicular lymphoma in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 1. Art. No.: CD007678. DOI: 10.1002/14651858.CD007678.pub2.

Author Information

  1. 1

    University Hospital of Cologne, Cochrane Haematological Malignancies Group, Department I of Internal Medicine, Cologne, Germany

  2. 2

    University Hospital of Cologne, Department I of Internal Medicine, Center of Integrated Oncology Köln Bonn, Cologne, Germany

*Markus Schaaf, Cochrane Haematological Malignancies Group, Department I of Internal Medicine, University Hospital of Cologne, Kerpener Str. 62, Cologne, 50924, Germany. markus.schaaf@gmail.com.

Publication History

  1. Publication Status: New
  2. Published Online: 18 JAN 2012

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Abstract

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Background

Follicular lymphoma (FL) is the most common indolent and second most common Non-Hodgkin`s lymphoma (NHL) in the Western world. Standard treatment usually includes rituximab and chemotherapy. High-dose therapy (HDT) followed by autologous stem cell transplantation (ASCT) is an option for patients in advanced stages or for second-line therapy, leading to improved progression-free survival (PFS) rates. However, the impact of HDT and ASCT remains unclear, as there are hints of an increased risk of second cancers.

Objectives

We performed a systematic review with meta-analysis of randomised controlled trials (RCTs) comparing HDT plus ASCT with chemotherapy or immuno-chemotherapy in patients with FL with respect to overall survival (OS), PFS, treatment-related mortality (TRM), adverse events and secondary malignancies.

Search methods

We searched CENTRAL, MEDLINE, and EMBASE as well as conference proceedings from January 1985 to September 2011 for RCTs. Two review authors independently screened search results.

Selection criteria

Randomised controlled trials comparing chemotherapy or immuno-chemotherapy with HDT followed by ASCT in adults with previously untreated or relapsed FL.

Data collection and analysis

We used hazard ratios (HR) as effect measures used for OS and PFS as well as relative risks for response rates. Two review authors independently extracted data and assessed the quality of trials.

Main results

Our search strategies led to 3046 potentially relevant references. Of these, five RCTs involving 1093 patients were included; four trials in previously untreated patients and one trial in relapsed patients. Overall, the quality of the five trials is judged to be moderate. All trials were reported as randomised and judged to be open-label studies, because usually trials evaluating stem cell transplantation are not blinded. Due to the small number of studies in each analysis (four or less), the quantification of heterogeneity was not reliable and not evaluated in further detail. A potential source of bias are uncertainties in the HR calculation. For OS, the HR had to be calculated for three trials from survival curves, for PFS for two trials.

We found a statistically significant increased PFS in previously untreated FL patients in the HDT + ASCT arm (HR = 0.42 (95% confidence interval (CI) 0.33 to 0.54; P < 0.00001). However, this effect is not transferred into a statistically significant OS advantage (HR = 0.97; 95% 0.76 to 1.24; P = 0.81). The subgroup of trials adding rituximab to both intervention arms (one trial) confirms these results and the trial had to be stopped early after an interim analysis due to a statistically significant PFS advantage in the HDT + ASCT arm (PFS: HR = 0.36; 95% CI 0.23 to 0.55; OS: HR = 0.88; 95% CI 0.40 to 1.92). In the four trials in previously untreated patients there are no statistically significant differences between HDT + ASCT and the control-arm in terms of TRM (RR = 1.28; 95% CI 0.25 to 6.61; P = 0.77), secondary acute myeloid leukaemia/myelodysplastic syndromes (RR = 2.87; 95% CI 0.7 to 11.75; P = 0.14) or solid cancers (RR = 1.20; 95% CI 0.25 to 5.77; P = 0.82). Adverse events were rarely reported and were observed more frequently in patients undergoing HDT + ASCT (mostly infections and haematological toxicity).

For patients with relapsed FL, there is some evidence (one trial, N = 70) that HDT + ASCT is advantageous in terms of PFS and OS (PFS: HR = 0.30; 95% CI 0.15 to 0.61; OS: HR = 0.40; 95% CI 0.18 to 0.89). For this trial, no results were reported for TRM, adverse events or secondary cancers.

Authors' conclusions

In summary, the currently available evidence suggests a strong PFS benefit for HDT + ASCT compared with chemotherapy or immuno-chemotherapy in previously untreated patients with FL. No statistically significant differences in terms of OS, TRM and secondary cancers were detected. These effects are confirmed in a subgroup analysis (one trial) adding rituximab to both treatment arms. Further trials evaluating this approach are needed to determine this effect more precisely in the era of rituximab. Moreover, longer follow-up data are necessary to find out whether the PFS advantage will translate into an OS advantage in previously untreated patients with FL.

There is evidence that HDT + ASCT is advantageous in patients with relapsed FL.

 

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Treatment of follicular lymphoma

Follicular lymphoma is a malignancy of the lymphatic system and a common type of non-Hodgkin lymphoma. Follicular lymphoma arises from B-cells, mainly affects older adults and because of its slow growth it is called an indolent lymphoma. Follicular lymphoma grows unnoticed for a long time and is recognised by lymph node enlargement, fever, weight loss, sweating or fatigue. It is called follicular lymphoma because affected lymph nodes show rounded structures called "follicles". Using computer tomography scans, bone marrow biopsy and blood tests, follicular lymphoma is classified into the early Ann Arbor stages I and II or the advanced Ann Arbor stages III or IV, which are diagnosed in the majority of patients. Prognosis and therapy are related to the extent of the disease at initial diagnosis. The small number of patients in stages I or II may be cured by radiotherapy. In advanced stages III or IV, patients are regarded as incurable. Chemotherapy plus the monoclonal antibody rituximab is considered as current treatment strategy for symptomatic patients in advanced stages. Positive effects of high-dose therapy with transplantation of patients' own stem cells (autologous) are known for patients in advanced stages, especially for the endpoint progression-free survival. However, this treatment option could have comparatively more treatment-related late side effects than chemotherapy, including secondary malignancies.

With this assumption, we assessed the role of high-dose therapy followed by autologous stem cell transplantation in the treatment of follicular lymphoma in adults. We included five trials with 1093 patients in the main analyses. As a result, the meta-analyses for previously untreated patients (four trials) show no statistical significant differences in terms of survival, treatment-related mortality or secondary malignancies between the patients treated with high-dose therapy followed by autologous stem cell transplantation and those treated with chemotherapy only. However, progression-free survival (tumour control), was significantly improved by the high-dose chemotherapy and stem cell transplantation. Adverse events are more common in patients treated with high-dose therapy followed by autologous stem cell transplantation.

There is an advantage of the high-dose chemotherapy and stem cell transplantation for patients with a relapse of the disease, both in survival and in tumour control (one trial). No data on adverse events are reported in this trial.

 

Résumé

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Traitement à haute dose avec autogreffe de cellules souches versus chimiothérapie ou immuno-chimiothérapie pour le lymphome folliculaire chez l'adulte

Contexte

Le lymphome folliculaire (LF) est le lymphome indolent le plus commun et le deuxième lymphome non hodgkinien (LNH) le plus courant dans le monde occidental. Le traitement standard comprend habituellement le rituximab et la chimiothérapie. Le traitement à haute dose (THD) suivi d'une autogreffe de cellules souches (AGCS) est une option pour les patients à un stade avancé ou comme traitement de seconde ligne ; il permet d'améliorer les taux de survie sans progression (SSP). Toutefois, l'impact du THD avec AGCS reste incertain, étant donnés les indices d'un risque accru de cancers secondaires.

Objectifs

Nous avons effectué une revue systématique avec méta-analyse des essais contrôlés randomisés (ECR) comparant le THD + AGCS avec la chimiothérapie ou l'immuno-chimiothérapie chez des patients atteints de LF, pour ce qui concerne la survie globale (SG), la SSP, la mortalité liée au traitement (TRM), les événements indésirables et les tumeurs malignes secondaires.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons recherché des ECR dans CENTRAL, MEDLINE et EMBASE, ainsi que dans des actes de conférences, de janvier 1985 à septembre 2011. Deux auteurs ont examiné les résultats des recherches de façon indépendante.

Critères de sélection

Des essais contrôlés randomisés comparant la chimiothérapie ou l'immuno-chimiothérapie avec le THD suivi d'AGCS chez l'adulte atteint d'un LF non préalablement traité ou récidivant.

Recueil et analyse des données

Nous avons utilisé le hazard ratio (HR) comme mesure d'effet pour la SG et la SSP ainsi que le risque relatif pour les taux de réponse. Deux auteurs ont extrait les données et évalué la qualité des essais de façon indépendante.

Résultats Principaux

Nos stratégies de recherche ont conduit à 3 046 références potentiellement pertinentes. Parmi celles-ci, cinq ECR impliquant 1 093 patients ont été inclus ; quatre essais portaient sur des patients non préalablement traités et un essai sur des patients récidivants. Globalement, la qualité des cinq essais est jugée modérée. Tous les essais étaient décrits comme randomisés et jugés être des études ouvertes car, généralement, les essais évaluant des greffes de cellules souches ne sont pas en aveugle. Vu le petit nombre d'études dans chaque analyse (quatre ou moins), la quantification de l'hétérogénéité n'était pas fiable et n'a pas été évaluée en détail. Les incertitudes dans le calcul des HR constituent une source potentielle de biais. Pour la SG, le HR a dû être calculé pour trois essais à partir des courbes de survie, et pour deux essais pour ce qui concerne la SSP.

Dans le groupe THD + AGCS, nous avons trouvé un accroissement statistiquement significatif de la SSP chez les patients souffrant de LF non préalablement traités (HR = 0,42 ; intervalle de confiance (IC) à 95 % 0,33 à 0,54 ; P < 0,00001). Cependant, cet effet ne se traduit pas par un avantage statistiquement significatif au niveau de la SG (HR = 0,97 ; IC à 95 % 0,76 à 1,24 ; P = 0,81). Le sous-groupe des essais ayant ajouté du rituximab aux deux groupes d'intervention (un essai) confirme ces résultats et l'essai a dû être interrompu prématurément après une analyse intermédiaire en raison d'un avantage statistiquement significatif au niveau de la SSP dans le groupe THD + AGCS (SSP : HR = 0,36 ; IC à 95 % 0,23 à 0,55 ; SG : HR = 0,88 ; IC à 95 % 0,40 à 1,92). Dans les quatre essais sur des patients non traités précédemment il n'y a pas de différences statistiquement significatives entre le THD + AGCS et le groupe de contrôle en termes de TRM (RR = 1,28 ; IC à 95 % 0,25 à 6,61 ; p = 0,77), de syndromes de leucémie myéloïde aiguë secondaire / syndromes myélodysplasiques (RR = 2,87 ; IC à 95 % 0,7 à 11,75 ; P = 0,14) ou de cancers solides (RR = 1,20 ; IC à 95 % 0,25 à 5,77 ; P = 0,82). Des événements indésirables ont rarement été signalés et ils étaient plus fréquemment observés chez les patients sous THD + AGCS (infections et toxicité hématologique principalement).

Pour les patients atteints de LF récidivant, il y a certaines preuves (un essai, N = 70) que le THD + AGCS est avantageux en termes de SSP et de SG (SSP : HR = 0,30 ; IC à 95 % 0,15 à 0,61 ; SG : HR = 0,40 ; IC à 95 % 0,18 à 0,89). Pour cet essai, aucun résultat n'a été rapporté concernant la TRM, les événements indésirables ou les cancers secondaires.

Conclusions des auteurs

En résumé, les données actuellement disponibles suggèrent un fort avantage au niveau de la SSP pour le THD + AGCS par rapport à la chimiothérapie ou à l'immuno-chimiothérapie, chez les patients atteints de LF non préalablement traités. Aucune différence statistiquement significative n'a été constatée en termes de SG, de TRM ou de cancers secondaires. Ces effets sont confirmés dans l'analyse du sous-groupe (un essai) ajoutant du rituximab aux deux groupes de traitement. D'autres essais évaluant cette approche sont nécessaires pour déterminer plus précisément cet effet à l'ère du rituximab. Par ailleurs, des données de plus long suivi sont nécessaires pour déterminer si l'avantage en SSP se traduira par un avantage en SG chez les patients atteints de LF non préalablement traités.

Il existe des preuves indiquant que le THD + AGCS est avantageux chez les patients atteints de LF récidivant.

 

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Traitement à haute dose avec autogreffe de cellules souches versus chimiothérapie ou immuno-chimiothérapie pour le lymphome folliculaire chez l'adulte

Traitement du lymphome folliculaire

Le lymphome folliculaire est une affection maligne du système lymphatique et un type courant de lymphome non hodgkinien. Le lymphome folliculaire provient des cellules B, et affecte principalement les personnes âgées et, en raison de sa croissance lente, est considéré comme un lymphome indolent. Le lymphome folliculaire se développe inaperçu sur une longue période. Les symptômes qui permettent de le détecter sont une dilatation des ganglions lymphatiques, fièvre, perte de poids, transpiration ou fatigue. Il est appelé lymphome folliculaire parce que les ganglions lymphatiques atteints présentent des structures arrondies appelées « follicules ». La classification du stade du lymphome folliculaire est effectuée par imagerie scanner, biopsie de la moelle osseuse et tests sanguins : stades précoces Ann Arbor I et II, ou stades avancés Ann Arbor III et IV qui sont diagnostiqués chez la majorité des patients. Le pronostic et le traitement dépendent de l'étendue de la maladie lors du diagnostic initial. Le petit nombre de patients aux stades I ou II peuvent être guéris par radiothérapie. Aux stades avancés III ou IV, les patients sont considérés comme incurables. La chimiothérapie combinée à l'anticorps monoclonal rituximab constitue la stratégie thérapeutique actuelle pour les patients symptomatiques à un stade avancé. Le traitement à haute dose avec autogreffe de cellules souches (c.-à-d. provenant du patient lui-même) est connu pour ses effets positifs chez les patients à des stades avancés, en particulier pour le critère de survie sans progression. Toutefois, cette option de traitement pourrait avoir plus d'effets secondaires tardifs liés au traitement que la chimiothérapie, y compris des tumeurs malignes secondaires.

Partant de cette hypothèse, nous avons évalué le rôle du traitement à haute dose suivi d'une autogreffe de cellules souches dans le traitement du lymphome folliculaire chez l'adulte. Nous avons inclus dans les principales analyses cinq essais totalisant 1 093 patients. Le résultat des méta-analyses pour les patients non préalablement traités (quatre essais) fut qu'aucune différence statistiquement significative en termes de survie, de mortalité liée au traitement ou de tumeurs malignes secondaires n'est apparue entre les patients ayant reçu un traitement à haute dose suivi d'une autogreffe de cellules souches et ceux traités par la chimiothérapie seule. Toutefois, la survie sans progression (contrôle de la tumeur) était significativement meilleure avec la chimiothérapie à haute dose suivie d'une greffe de cellules souches. Les événements indésirables sont plus fréquents chez les patients recevant une thérapie à haute dose suivie d'une autogreffe de cellules souches.

La chimiothérapie à haute dose avec greffe de cellules souches présente un avantage pour les patients victimes d'une rechute, tant en termes de survie que de contrôle de la tumeur (un essai). Cet essai ne présente aucune donnée sur les effets indésirables.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 10th April, 2012
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français