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Regular treatment with formoterol and an inhaled corticosteroid versus regular treatment with salmeterol and an inhaled corticosteroid for chronic asthma: serious adverse events

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Authors


Abstract

Background

An increase in serious adverse events with the use of both regular formoterol and regular salmeterol (long-acting beta2-agonists) in chronic asthma has been demonstrated in comparison with placebo in previous Cochrane reviews. This increase was significant in trials that did not randomise participants to an inhaled corticosteroid. However, systematic reviews of trials in which each drug was randomised with an inhaled corticosteroid did not demonstrate significant increases in serious adverse events. The confidence intervals were found to be too wide to be sure that the addition of an inhaled corticosteroid renders regular long-acting beta2-agonists completely safe; there were fewer participants and insufficient serious adverse events in these trials to come to a definitive decision about the safety of combination treatments.

Objectives

We set out to compare the risks of mortality and non-fatal serious adverse events in trials which have randomised patients with chronic asthma to regular formoterol versus regular salmeterol, when each are used with an inhaled corticosteroid as part of the randomised treatment.

Search methods

We identified trials using the Cochrane Airways Group Specialised Register of trials. We checked manufacturers' websites of clinical trial registers for unpublished trial data and also checked Food and Drug Administration (FDA) submissions in relation to formoterol and salmeterol. The date of the most recent search was August 2011.

Selection criteria

We included controlled clinical trials with a parallel design, recruiting patients of any age and severity of asthma, if they randomised patients to treatment with regular formoterol versus regular salmeterol (each with a randomised inhaled corticosteroid) and were of at least 12 weeks duration.

Data collection and analysis

Two review authors independently selected trials for inclusion in the review and extracted outcome data. We sought unpublished data on mortality and serious adverse events from the sponsors and authors.

Main results

Ten studies on 6769 adults and adolescents met the eligibility criteria of the review. Seven studies (involving 5935 adults and adolescents) compared formoterol and budesonide to salmeterol and fluticasone. All but one study administered the products as a combined inhaler, and most used formoterol 12 µg and budesonide 400 µg twice daily versus salmeterol 50 µg and fluticasone 250 µg twice daily. There were two deaths overall (one on each combination) and neither were thought to be related to asthma.

There was no significant difference between treatment groups (formoterol/budesonide versus salmeterol/fluticasone) for non-fatal serious adverse events, either all-cause (Peto odds ratio (OR) 1.14; 95% confidence interval (CI) 0.82 to 1.59, I2 = 26%) or asthma-related (Peto OR 0.69; 95% CI 0.37 to 1.26, I2 = 33%). Over 23 weeks the rates for all-cause serious adverse events were 2.6% on formoterol and budesonide and 2.3% on salmeterol and fluticasone, and for asthma-related serious adverse events, 0.6% and 0.8% respectively.

There was one study (228 adults) comparing formoterol and beclomethasone to salmeterol and fluticasone, but there were no deaths or hospital admissions. One study (404 adults) compared formoterol and mometasone to salmeterol and fluticasone for 52 weeks, but the small number of events leaves considerable uncertainty about the comparative safety of the two products. Similarly one study (202 adults) compared formoterol and fluticasone with salmeterol and fluticasone, but there was only one serious adverse event in each group.

No studies were found in children.

Authors' conclusions

The seven identified studies in adults did not show any significant difference in safety between formoterol and budesonide in comparison with salmeterol and fluticasone. Asthma-related serious adverse events were rare, and there were no reported asthma-related deaths. There was a single, small study comparing formoterol and beclomethasone to salmeterol and fluticasone in adults, a single study comparing formoterol and mometasone with salmeterol and fluticasone in adults, and a single study comparing formoterol and fluticasone with salmeterol and fluticasone in adults.

No studies were found in children, so no conclusion can be drawn for this age group.

Overall there is insufficient evidence to decide whether regular formoterol in combination with budesonide, beclometasone, fluticasone or mometasone have equivalent or different safety profiles from salmeterol in combination with fluticasone.

Résumé scientifique

Regular treatment with formoterol and an inhaled corticosteroid versus regular treatment with salmeterol and an inhaled corticosteroid for chronic asthma: serious adverse events

Contexte

De précédentes revues Cochrane ont montré une augmentation des effets indésirables graves dans l'asthme chronique liée à l'utilisation régulière tant du formotérol que du salmétérol (beta2-agonistes à action prolongée) comparé au placebo. Cette augmentation était significative dans les essais qui n'avaient pas randomisés les participants pour recevoir un corticostéroïde inhalé. Cependant, les revues systématiques des essais dans lesquels chaque médicament avait été randomisé en combinaison avec un corticostéroïde inhalé n'ont pas montré d'augmentation significative des effets indésirables graves. Les intervalles de confiance se sont avérés trop large pour nous permettre d'être certains que l'ajout d'un corticostéroïde inhalé rend la prise régulière de bêta2-agonistes à action prolongée complètement sûre ; il y avait trop peu de participants et insuffisamment d'effets indésirables graves dans ces essais pour parvenir à une décision définitive quant à l'innocuité des traitements combinés.

Objectifs

Nous avons cherché à comparer les risques de mortalité et d'effets indésirables graves non-mortels dans les essais ayant randomisé les patients souffrant d'asthme chronique entre les traitements de fond au formotérol et au salmétérol, quand tous deux étaient utilisés avec un corticostéroïde inhalé dans le cadre du traitement randomisé.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons identifié des essais au moyen du registre spécialisé des essais du groupe Cochrane sur les voies respiratoires. Nous avons consulté les sites internet de registres d'essais cliniques des fabricants à la recherche de données d'essais non publiées et nous avons également examiné les demandes auprès de la Food and Drug Administration (FDA) américaine en rapport avec le formotérol et le salmétérol. La recherche la plus récente a été effectuée en août 2011.

Critères de sélection

Nous avons inclus des essais cliniques contrôlés en groupes parallèle, ayant recruté des patients de tout âge et de toute gravité d'asthme, dans la mesure où les patients étaient randomisés entre des traitements de fond au formotérol et au salmétérol (tous deux utilisés avec un corticostéroïde inhalé randomisé) d'au moins 12 semaines.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs ont sélectionné les essais à inclure dans la revue et extrait les données de façon indépendante. Nous avons recherché des données non publiées sur la mortalité et les effets indésirables graves chez les sponsors et les auteurs.

Résultats principaux

Dix études, incluant au total 6 769 adultes et adolescents, ont rempli les critères d'éligibilité de la revue. Sept études (impliquant 5 935 adultes et adolescents) comparaient les combinaisons formotérol/budésonide et salmétérol/fluticasone. Toutes les études, sauf une, avaient administré les produits sous la forme d'une combinaison inhalée et la plupart utilisaient les posologies suivantes : 12 µg de formotérol et 400 µg de budésonide deux fois par jour, versus 50 µg de salmétérol et 250 µg de fluticasone deux fois par jour. Il y eut en tout deux cas de décès (un pour chaque combinaison) et aucun des deux ne fut considéré comme lié à l'asthme.

Il n'y avait pas de différence significative entre les groupes de traitement (formotérol/budésonide versus salmétérol/fluticasone) pour ce qui concerne les effets indésirables graves non-mortels, que l'on considère toutes les causes (odds ratio (OR) de Peto 1,14 ; intervalle de confiance (IC) 95 % 0,82 à 1,59 ; I2 = 26%) ou seulement celles liées à l'asthme (OR de Peto 0,69 ; IC 95 % 0,37 à 1,26 ;I2 = 33%). Sur 23 semaines, le taux des effets indésirables graves, toutes causes confondues, était de 2,6 % pour le formotérol avec budésonide, de 2,3 % pour le salmétérol avec fluticasone, et de 0,6 % et 0,8 % respectivement pour les effets indésirables graves liés à l'asthme..

Une étude (228 adultes) comparait le formotérol avec béclométhasone au salmétérol avec fluticasone, mais il n'y avait ni décès ni hospitalisations. Une étude (404 adultes) avait comparé le formotérol avec mométasone au salmétérol avec fluticasone pendant 52 semaines, mais le petit nombre d'évènements laisse planer une incertitude considérable sur l'innocuité comparative des deux produits. De même, une étude (202 adultes) avait comparé les combinaisons formotérol-fluticasone et salmétérol-fluticasone, mais il n'y avait qu'un seul effet indésirable grave dans chaque groupe.

Aucune étude portant sur des enfants n'a été trouvée.

Conclusions des auteurs

Les sept études identifiées portant sur des adultes n'ont montré aucune différence significative en matière d'innocuité entre le formotérol avec budésonide et le salmétérol avec fluticasone. Les effets indésirables graves liés à l'asthme étaient rares, et aucun cas de décès lié à l'asthme n'a été rapporté. Il y avait une seule petite étude comparant les combinaisons formotérol/béclométhasone et salmétérol/fluticasone chez l'adulte, une seule étude comparant formotérol/mométasone avec salmétérol/fluticasone chez l'adulte, et une seule étude comparant formotérol/fluticasone avec salmétérol/fluticasone chez l'adulte.

Aucune étude portant sur des enfants n'ayant été trouvée, aucune conclusion ne peut être tirée concernant ce groupe d'âge.

Globalement, on manque de preuve pour décider si les traitements de fond de formotérol combiné avec du budésonide, de la béclométhasone, de la fluticasone ou de la mométasone ont des profils d'innocuité équivalents ou différents du salmétérol associé à de la fluticasone.

アブストラクト

慢性喘息に対する、ホルモテロールと吸入コルチコステロイドの定期投与およびサルメテロールと吸入コルチコステロイドの定期投与との比較:重篤な有害事象について

背景

慢性喘息において、定期ホルモテロールおよび定期サルメテロール(長時間作用型ベータ2作動薬)のどちらの使用によっても、プラセボに比較して重篤な有害事象が増加することが、以前のコクラン・レビューで確認されている。この増加は、参加者を吸入コルチコステロイドにランダム化しなかった試験で有意であった。しかし、吸入コルチコステロイドを併用して各薬剤をランダム化した試験のシステマティック・レビューでは、重篤な有害事象の有意な増加は示されなかった。信頼区間が非常に広いため、吸入コルチコステロイドの追加により、長時間作用型ベータ2作動薬の定期投与の安全性が完全に安全となるのか確かではなく、これらの試験での参加者数は少なく重篤な有害事象は不十分であったため、併用投与の安全性について明確な決定は得られていない。

目的

慢性喘息患者を対象に、ランダム化治療の一環として吸入ステロイドをそれぞれ併用したホルモテロール定期投与またはサルメテロール定期投与にランダム化した試験において、死亡リスクおよび非致死的な重篤な有害事象リスクを比較することとした。

検索戦略

Cochrane Airways Group Specialised Register of trialsを用いて試験を同定した。未発表試験について臨床試験登録の製造業者ウェブサイトをチェックし、ホルモテロールおよびサルメテロールに関連した、米国食品医薬品局(FDA)への提出書類をチェックした。最新検索日は2011年8月であった。

選択基準

患者の年齢および喘息重症度を問わず、ホルモテロール定期投与とサルメテロール定期投与(それぞれのランダム化に吸入コルチコステロイド併用)にランダム化し、12週以上の試験期間の並行デザイン比較臨床試験を選択した。

データ収集と分析

2名のレビューアが別々に本レビューの選択について試験を選択しアウトカムデータを抽出した。治験依頼者および著者に、」死亡率および重篤な有害事象の未発表データについて問い合わせた。

主な結果

6,769例の成人および青年期患者についての10件の研究が本レビューの適格基準を満たした。7件の研究(5,935例の成人および青年期患者)は、ホルモテロール/ブデソニドをサルメテロール/フルチカゾンと比較していた。1件の研究以外はすべて、単一吸入器により配合製剤を投与し、大半は、ホルモテロール12 μg/ブデソニド400 μg 1日2回投与を、サルメテロール50 μg/フルチカゾン250 μg 1日2回投与と比較していた。全体として2例の死亡(各配合製剤につき1例)があり、いずれも喘息と関連ありとは考えられなかった。 非致死的重篤有害事象であらゆる原因によるもの[Petoオッズ比(OR)1.14、95%信頼区間(CI)0.82~1.59、I2 = 26%]および喘息関連のもの(Peto OR 0.69、95%CI 0.37~1.26、I2 = 33%)のいずれにも投与群間(ホルモテロール/ブデソニド対サルメテロール/フルチカゾン)で有意差はなかった。23週間で、あらゆる原因の重篤有害事象発現率はホルモテロール/ブデソニド群で2.6%、サルメテロール/フルチカゾン群で2.3%であり、喘息関連の重篤な有害事象発現率はホルモテロール/ブデソニド群で0.6%、サルメテロール/フルチカゾン群で0.8%であった。 ホルモテロール/ベクロメタゾンをサルメテロール/フルチカゾンと比較している1件の研究(成人228例)があったが、死亡も入院もみられなかった。1件の研究(成人404例)は、ホルモテロール/モメタゾンをサルメテロール/フルチカゾンと52週間比較していたが、イベント数が少なく、2つの製剤の安全性比較についてかなりの不確実性が残されている。同様に1件の研究(成人202例)は、ホルモテロール/フルチカゾンをサルメテロール/フルチカゾンと比較していたが、各群において重篤な有害事象は1件しかなかった。 小児を対象とした研究はなかった。

著者の結論

成人を対象とした7件の同定した試験では、ホルモテロール/ブデソニドとサルメテロール/フルチカゾンとの比較において、安全性に有意差を認めなかった。喘息関連の重篤な有害事象はまれであり、喘息関連死の報告はなかった。成人を対象にホルモテロール/ベクロメタゾンをサルメテロール/フルチカゾンと比較している1件の小規模研究、成人を対象にホルモテロール/モメタゾンをサルメテロール/フルチカゾンと比較している1件の研究、および成人を対象にホルモテロール/フルチカゾンをサルメテロール/フルチカゾンと比較している1件の研究があった。

訳注

監  訳: 林 啓一,2012.4.10

実施組織: 厚生労働省委託事業によりMindsが実施した。

ご注意 : この日本語訳は、臨床医、疫学研究者などによる翻訳のチェックを受けて公開していますが、訳語の間違いなどお気づきの点がございましたら、Minds事務局までご連絡ください。Mindsでは最新版の日本語訳を掲載するよう努めておりますが、編集作業に伴うタイム・ラグが生じている場合もあります。ご利用に際しては、最新版(英語版)の内容をご確認ください。

Plain language summary

Do people with asthma have fewer serious adverse events when taking formoterol and inhaled corticosteroids or salmeterol and inhaled corticosteroids?

Asthma is a condition that affects the airways – the small tubes that carry air in and out of the lungs. When a person with asthma comes into contact with an asthma trigger, their airways become irritated and the muscles around the walls of the airways tighten so that the airways become narrower (bronchoconstriction) and the lining of the airways becomes inflamed and starts to swell. Sometimes, sticky mucus or phlegm builds up, which can further narrow the airways. These reactions cause the airways to become narrower and irritated - making it difficult to breathe and leading to coughing, wheezing, shortness of breath and tightness in the chest. People with asthma are generally advised to take inhaled steroids to combat the underlying inflammation, but if asthma is still not controlled, current clinical guidelines for people with asthma recommend the introduction of an additional medication to help. A common strategy in these situations is to use a long-acting beta-agonists: formoterol or salmeterol. A long-acting beta-agonist is an inhaled drug which opens the airways (bronchodilator) making it easier to breath.

We know from previous Cochrane reviews that there is a small increase in serious adverse events (such as very severe asthma attacks as well as other life-threatening events) when either of regular formoterol and regular salmeterol are compared with placebo treatment in patients who are not also taking inhaled steroids. This review sought information from trials that compared the two treatments (i.e. when people taking salmeterol with an inhaled corticosteroid were compared directly with people taking formoterol and an inhaled corticosteroid) to see if we could determine which drug was the safest.

We found 10 trials on 6769 adults and adolescents, but we did not find any trials on children. We found no significant difference between the treatments, but serious adverse events were too rare to be confident that the risks are the same for both treatments. There are no trials in children; we therefore could not draw any conclusions for children and so more trials are needed.

Résumé simplifié

Les personnes asthmatiques souffrent-elles de moins d'effets indésirables graves lorsqu'elles prennent du formotérol et des corticostéroïdes inhalés que lorsqu'elles prennent du salmétérol et des corticostéroïdes inhalés ?

L'asthme est une pathologie qui affecte les voies respiratoires - les petits canaux par lesquels passe l'air entrant et sortant des poumons. Quand une personne souffrant d'asthme entre en contact avec un déclencheur d'asthme, ses voies respiratoires s'irritent et les muscles autour des parois des voies respiratoires se resserrent, de telle sorte que les voies respiratoires se rétrécissent (broncho-constriction) et qu'une inflammation se forme sur leur paroi interne qui commence à enfler. Parfois, du mucus collant ou phlegme s'accumule, ce qui rétrécit davantage les voies respiratoires. Ces réactions font que les voies respiratoires deviennent plus étroites et irritées - ce qui rend la respiration difficile et conduit à une toux, à une respiration sifflante, à l'essoufflement et à une sensation d'oppression dans la poitrine. Il est généralement conseillé aux personnes asthmatiques de prendre des corticoïdes par inhalation pour lutter contre l'inflammation sous-jacente, mais si l'asthme n'est toujours pas maîtrisé, les directives cliniques actuelles pour les asthmatiques recommandent l'introduction d'un médicament supplémentaire pour soulager. Une stratégie courante dans de tels cas est d'utiliser des bêta-agonistes à action prolongée : formotérol ou salmétérol. Un bêta-agoniste à action prolongée est un médicament inhalé qui ouvre les voies respiratoires (bronchodilatateur) et facilite la respiration.

Nous savons de revues Cochrane précédentes qu'il y a une petite augmentation des effets indésirables graves (telles que les graves crises d'asthme ou autres effets mettant la vie en danger) lorsque les traitements de fond au formotérol ou au salmétérol sont comparés à un placebo chez les patients qui ne prennent pas par ailleurs de corticoïdes inhalés. Cette revue a recherché des informations dans des essais ayant comparé les deux traitements (c'est à dire lorsque des personnes prenant du salmétérol et un corticostéroïde inhalé ont été comparées directement avec des personnes prenant du formotérol et un corticostéroïde inhalé) afin de voir si nous pouvions déterminer quel médicament était le plus sûr.

Nous avons trouvé 10 essais impliquant au total 6 769 adultes et adolescents, mais nous n'avons pas trouvé d'essais portant sur des enfants. Nous n'avons trouvé aucune différence significative entre les traitements, mais les effets indésirables graves étaient trop rares pour pouvoir être sûrs que les risques sont identiques pour les deux traitements. Il n'y a pas d'essais chez les enfants et c'est pourquoi nous n'avons pas pu tirer de conclusions pour les enfants ; des essais supplémentaires sont donc nécessaires.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 3rd May, 2013
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français

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