Oral budesonide for induction of remission in ulcerative colitis

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Authors


Abstract

Background

Corticosteroids remain one of the most popular medication choices for the induction of remission in ulcerative colitis and Crohn's disease. While corticosteroids may improve symptoms, they do not always result in mucosal healing and have significant adverse effects. Steroids which act topically, with less systemic side-effects may be more desirable. Oral budesonide, a topically acting corticosteroid with extensive first pass hepatic metabolism, is effective in Crohn's disease and in enema formulation for left-sided ulcerative colitis. Data are limited regarding the role of oral budesonide in ulcerative colitis.

Objectives

To systematically review the safety and efficacy of oral budesonide for induction of remission in ulcerative colitis.

Search methods

Electronic searching of the MEDLINE and EMBASE databases was performed. Two authors independently reviewed all identified titles and abstracts. Full text articles of all potentially relevant studies were retrieved. Reference lists of review articles were searched in an attempt to identify additional studies. Abstracts of the major gastroenterology scientific meetings, held over the past 3 years, were hand searched. The ClinicalTrials.gov website as well as the Cochrane Registry of Controlled Trials was searched to identify any ongoing trials. Direct communication with pharmaceutical manufacturers was established to identify any ongoing or unpublished studies.

Selection criteria

Randomized controlled trials of oral budesonide for the induction of remission in ulcerative colitis, with either a parallel arm or cross-over design, were considered eligible for inclusion. There were no exclusions based on patient age or the type, dose or duration of budesonide therapy. The primary outcome was the induction of clinical remission in ulcerative colitis. Secondary outcomes included clinical, histologic and endoscopic improvement, endoscopic mucosal healing, change in disease activity index scores, adverse events and study withdrawals.

Data collection and analysis

Studies were reviewed for eligibility, data were extracted and quality assessed by 2 independent investigators. It was not possible to perform a meta-analysis of the included studies due to significant heterogeneity, with each study comparing budesonide to a different control medication.

Main results

Three studies met the inclusion criteria. Oral budesonide was significantly less likely to induce clinical remission than oral mesalamine after 8 weeks of therapy (RR 0.72, 95% CI 0.57 to 0.91). There was no significant benefit of oral budesonide in comparison to placebo for inducing clinical remission after 4 weeks of treatment (RR 1.41, 95% CI 0.59 to 3.39). A small pilot study reported no statistically significant difference in endoscopic remission between budesonide and prednisolone (RR 0.75, 95% CI 0.23 to 2.42). The study was small and not powered to evaluate the impact of budesonide on clinical remission. Suppression of plasma cortisol was significantly more common in prednisolone treated patients (RR 0.02, 95% CI 0.0 to 0.33). Two multicenter studies are ongoing.

Authors' conclusions

At present, there is no evidence to recommend the clinical use of oral budesonide for the induction of remission in active ulcerative colitis. Mesalamine is superior to budesonide for the treatment of active ulcerative colitis.

Resumen

Antecedentes

Budesonida oral para la inducción de remisión en la colitis ulcerosa

Los corticosteroides siguen siendo a uno de los fármacos más elegidos para la inducción de remisión en la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn. Si bien los corticosteroides pueden mejorar los síntomas, no siempre dan lugar a la cicatrización de la mucosa y tienen efectos adversos significativos. Los esteroides de acción tópica, con menos efectos secundarios sistémicos, pueden ser más aconsejables. La budesonida oral, un corticosteroide de acción tópica con un extenso metabolismo de primer paso hepático, es eficaz en la enfermedad de Crohn y en la formulación de enemas para la colitis ulcerosa del lado izquierdo. Los datos acerca de la función de la budesonida oral en la colitis ulcerosa son limitados.

Objetivos

Revisar de manera sistemática la eficacia y seguridad de la budesonida oral para la inducción de remisión en la colitis ulcerosa.

Estrategia de búsqueda

Se realizaron búsquedas electrónicas en las bases de MEDLINE y EMBASE. Dos autores revisaron de forma independiente todos los títulos y resúmenes identificados. Se recuperaron los textos completos de todos los artículos potencialmente relevantes. Se hicieron búsquedas en las listas de referencias de los artículos de revisión en un intento de identificar estudios adicionales. Se realizaron búsquedas manuales de los resúmenes de los encuentros científicos de gastroenterología más importantes, llevados a cabo durante los últimos tres años. Se hicieron búsquedas en el sitio web de ClinicalTrials.gov, así como en el Registro Cochrane de Ensayos Controlados (Cochrane Registry of Controlled Trials, CENTRAL) para identificar ensayos en curso. Se estableció contacto directo con fabricantes farmacéuticos para identificar estudios en curso o no publicados.

Criterios de selección

Se consideraron elegibles para su inclusión los ensayos controlados con asignación al azar de budesonida oral para la inducción de remisión en la colitis ulcerosa, ya sea con un diseño de brazos paralelos o cruzado (crossover). No hubo exclusiones basadas en la edad del paciente o en el tipo, dosis o duración del tratamiento con budesonida. La medida de resultado primaria fue la inducción de la remisión clínica de la colitis ulcerosa. Las medidas de resultado secundarias fueron la mejoría clínica, histológica y endoscópica, la cicatrización de la mucosa endoscópica, el cambio en la puntuación de los índices de actividad de la enfermedad, los eventos adversos y los retiros del estudio.

Obtención y análisis de los datos

Dos investigadores independientes examinaron los estudios para determinar su elegibilidad, extrajeron los datos y evaluaron la calidad. No fue posible realizar un metanálisis de los estudios incluidos debido a la significativa heterogeneidad, ya que cada estudio comparó la budesonida con una medicación de control diferente.

Resultados principales

Tres estudios cumplieron los criterios de inclusión. La budesonida oral tuvo una probabilidad significativamente menor de inducir la remisión clínica que la mesalamina oral después de ocho semanas de tratamiento (RR 0,72; IC del 95%: 0,57 a 0,91). No se encontró un beneficio significativo de la budesonida oral en comparación con el placebo para la inducción de la remisión clínica después de cuatro semanas de tratamiento (RR 1,41; IC del 95%: 0,59 a 3,39). Un estudio piloto pequeño informó que no hubo diferencias estadísticamente significativas en la remisión endoscópica entre la budesonida y la prednisolona (RR 0,75; IC del 95%: 0,23 a 2,42). El estudio era pequeño y no tenía el poder estadístico suficiente como para evaluar la repercusión de la budesonida en la remisión clínica. La supresión del cortisol plasmático fue significativamente más frecuente en el grupo de pacientes tratados con prednisolona (RR 0,02; IC del 95%: 0,0 a 0,33). Dos estudios multicéntricos están en curso.

Conclusiones de los autores

Actualmente, no existen pruebas para recomendar el uso clínico de la budesonida oral para la inducción de remisión en la colitis ulcerosa activa. La mesalamina es superior a la budesonida para el tratamiento de la colitis ulcerosa activa.

Traducción

Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano

Résumé scientifique

Budésonide oral pour l'induction d'une rémission dans la colite ulcéreuse.

Contexte

Les corticostéroïdes demeurent l'une des options thérapeutiques les plus populaires pour l'induction d'une rémission dans la colite ulcéreuse et la maladie de Crohn. Bien que les corticostéroïdes puissent améliorer les symptômes, ils n'entraînent pas toujours une guérison de la muqueuse et sont associés à des effets indésirables significatifs. Les stéroïdes à action topique pourraient être préférables car ils présentent moins d'effets secondaires systémiques. Le budésonide oral, un corticostéroïde à action topique associé à un important métabolisme de premier passage hépatique, est efficace dans la maladie de Crohn et en lavement dans la colite ulcéreuse affectant le côté gauche. Les données sont limitées concernant le rôle du budésonide oral dans la colite ulcéreuse.

Objectifs

Effectuer une revue systématique de l'innocuité et de l'efficacité du budésonide oral pour l'induction d'une rémission dans la colite ulcéreuse.

Stratégie de recherche documentaire

Des recherches électroniques ont été effectuées dans les bases de données MEDLINE et EMBASE. Deux auteurs ont examiné tous les titres et résumés identifiés de manière indépendante. Toutes les études potentiellement pertinentes ont été obtenues dans leur intégralité. Les références bibliographiques des articles de revue ont été examinées afin d'identifier des études supplémentaires. Les actes des principales conférences scientifiques de gastro-entérologie des trois dernières années ont fait l'objet d'une recherche manuelle. Le site Web ClinicalTrials.gov ainsi que le registre Cochrane des essais contrôlés ont été consultés afin d'identifier tout essai en cours. Des contacts directs ont été établis avec des sociétés pharmaceutiques afin d'identifier toute étude en cours ou non publiée.

Critères de sélection

Les essais contrôlés randomisés en parallèle ou croisés examinant du budésonide oral pour l'induction d'une rémission dans la colite ulcéreuse étaient éligibles dans la revue. Aucune restriction n'a été appliquée sur la base de l'âge des patients ou du type, de la dose ou de la durée du traitement au budésonide. Le critère de jugement principal était l'induction d'une rémission clinique dans la colite ulcéreuse. Les critères de jugement secondaires comprenaient l'amélioration clinique, histologique et endoscopique, la guérison endoscopique de la muqueuse, le changement des scores de l'indice d'activité de la maladie, les événements indésirables et les arrêts prématurés.

Recueil et analyse des données

L'éligibilité des études a été examinée, les données ont été extraites et la qualité a été évaluée par deux investigateurs indépendants. Il n'a pas été possible de réaliser de méta-analyse des études incluses en raison d'une hétérogénéité significative, car chaque étude comparait du budésonide à un médicament de contrôle différent.

Résultats principaux

Trois études remplissaient les critères d'inclusion. Le budésonide oral était significativement moins susceptible d'induire une rémission clinique que la mésalamine orale au bout de 8 semaines de traitement (RR de 0,72, IC à 95 %, entre 0,57 et 0,91). Le budésonide oral ne conférait aucun bénéfice significatif par rapport au placebo en termes d'induction d'une rémission clinique au bout de 4 semaines de traitement (RR de 1,41, IC à 95 %, entre 0,59 et 3,39). Une petite étude pilote ne rapportait aucune différence statistiquement significative entre le budésonide et la prednisolone en termes de rémission endoscopique (RR de 0,75, IC à 95 %, entre 0,23 et 2,42). Cette étude était de petite taille et présentait une puissance statistique insuffisante pour évaluer l'impact du budésonide sur la rémission clinique. La suppression du cortisol plasmatique était significativement plus courante chez les patients recevant de la prednisolone (RR de 0,02, IC à 95 %, entre 0,0 et 0,33). Deux études multicentriques sont en cours.

Conclusions des auteurs

À l'heure actuelle, aucune preuve ne permet de recommander l'utilisation clinique de budésonide oral pour l'induction d'une rémission dans la colite ulcéreuse active. La mésalamine est supérieure au budésonide dans le traitement de la colite ulcéreuse active.

アブストラクト

潰瘍性大腸炎における寛解導入のためのブデソニド経口投与

背景

コルチコステロイドはなお潰瘍性大腸炎やクローン病における寛解導入に対して最も一般的な選択のひとつである。コルチコステロイドは症状を改善する可能性がある一方、必ずしも粘膜治癒をもたらさず、有意な有害作用を有する。局所的に作用し、全身性副作用が少ないステロイドがより好ましいと思われる。ブデソニド経口投与は、広くファーストパス肝代謝を受ける局所的に作用するコルチコステロイドであり、クローン病に有効であり、左側潰瘍性大腸炎に注腸製剤で有効である。潰瘍性大腸炎におけるブデソニド経口投与の役割に関してデータは限定的である。

目的

潰瘍性大腸炎における寛解導入に対するブデソニド経口投与の安全性と有効性をシステマティックにレビューする。

検索戦略

MEDLINEおよびEBASEデータベースの電子検索を行った。2人のレビューアが独自に同定された全ての標題と抄録をレビューした。関連する可能性がある全ての研究の全文を抽出した。更なる研究を同定する試みで、レビュー論文の参考文献リストを検索した。過去3年間に開催された主要な胃腸病学学術集会の抄録をハンドサーチした。進行中の試験を同定するため、ClinicalTrials.gov ウェブサイトおよびCochrane Registry of Controlled Trialsを検索した。進行中や未発表の研究を同定するため、製薬業者との直接情報交換した。

選択基準

並行群デザインまたはクロスオーバーデザインのいずれかの潰瘍性大腸炎寛解導入のためのブデソニド経口投与のランダム化比較試験(RCT)が適格と考えられ、選択された。患者年齢、あるいはブデソニド治療のタイプ、用量、期間に基づいた除外はなかった。主要アウトカムは潰瘍性大腸炎における臨床的寛解の導入であった。副次的アウトカムは、臨床的、組織学的および内視鏡的改善、内視鏡的粘膜治癒、疾患活性指数スコアの変化、有害事象、および研究の中止であった。

データ収集と分析

2人の独立したレビューアが、研究が適格であるかどうかレビューし、データを抽出し、質を評価した。研究毎にブデソニドと異なるコントロール薬を比較しており、有意な異質性があったため、選択した研究のメタアナリシスを行うことは不可能であった。

主な結果

3件の研究が選択基準を満たした。ブデソニド経口投与でメサラミン経口投与よりも8週間の治療後に臨床的寛解を導入する可能性が有意に低かった(RR 0.72、95%CI 0.57~0.91)。4週間の治療後に臨床的寛解を導入するのにプラセボと比較した場合、ブデソニド経口投与に有意な有用性はなかった(RR 1.41、95%CI 0.59~3.39)。1件の小規模なパイロット研究の報告では、ブデソニドとプレドニゾロンの間で内視鏡的寛解の統計学的有意差がなかった(RR 0.75、95%CI 0.23~2.42)。この研究は小規模であり、臨床的寛解に対するブデソニドの影響を評価するには統計学的検出力が不足していた。血漿コルチゾールの抑制はプレドニゾロン治療群で有意に高かった(RR 0.02、95%CI 0.0~0.33)。2件の多施設共同研究が進行中である。

著者の結論

現在、活動期潰瘍性大腸炎の寛解導入にブデソニド経口投与の臨床的使用を推奨するエビデンスはない。メサラミンはブデソニドよりも活動期潰瘍性大腸炎の治療に優れている。

訳注

監  訳: 吉田 雅博,2011.7.12

実施組織: 厚生労働省委託事業によりMindsが実施した。

ご注意 : この日本語訳は、臨床医、疫学研究者などによる翻訳のチェックを受けて公開していますが、訳語の間違いなどお気づきの点がございましたら、Minds事務局までご連絡ください。Mindsでは最新版の日本語訳を掲載するよう努めておりますが、編集作業に伴うタイム・ラグが生じている場合もあります。ご利用に際しては、最新版(英語版)の内容をご確認ください。

Plain language summary

Oral budesonide for the treatment of ulcerative colitis

Inflammatory bowel disease consists of 2 main subtypes; ulcerative colitis (UC) and Crohn's disease (CD). Ulcerative colitis is a chronic, relapsing and remitting, inflammatory condition affecting the large bowel. Traditional corticosteroids are often used in the treatment of moderate to severe, active UC. However, traditional corticosteroids are associated with a wide range of side-effects. Budesonide is a steroid, but it is rapidly metabolized by the body and therefore has less side-effects than traditional corticosteroids. We know that oral budesonide has a role in the treatment of some patients with CD and it has also shown beneficial effects when used as an enema for UC, when only the distal colon is involved. The purpose of this review was to examine the effectiveness of oral budesonide for the treatment of UC. We found three studies that were eligible for inclusion in this review. Although the side-effect profile of budesonide is better than that of prednisolone, there is no evidence to recommend the use of oral budesonide for active UC. There are 2 large ongoing trials which will provide further information regarding the potential effectiveness of oral budesonide for the treatment of active UC. One of the included studies compared budesonide with mesalamine (a 5-ASA drug). This study provides high quality evidence that mesalamine is superior to budesonide for the treatment of active ulcerative colitis.

Résumé simplifié

Budésonide oral pour le traitement de la colite ulcéreuse

La maladie inflammatoire de l'intestin se divise en deux grandes sous-catégories : la colite ulcéreuse (CU) et la maladie de Crohn (MC). La colite ulcéreuse est une maladie inflammatoire chronique récurrente-rémittente qui affecte le gros intestin. Des corticostéroïdes traditionnels sont souvent utilisés dans le traitement de la CU active modérée à sévère. Néanmoins, ces corticostéroïdes traditionnels sont associés à de nombreux effets secondaires. Le budésonide est un stéroïde, mais il est rapidement métabolisé par l'organisme et présente donc moins d'effets secondaires que les corticostéroïdes traditionnels. On sait que le budésonide oral a un rôle à jouer dans le traitement de certains patients atteints de MC, et ses effets bénéfiques ont également été démontrés lorsqu'il est administré en lavement dans la CU affectant uniquement le côlon distal. L'objectif de cette revue était d'examiner l'efficacité du budésonide oral dans le traitement de la CU. Nous avons identifié trois études éligibles dans cette revue. Bien que le budésonide présente un meilleur profil d'effets secondaires que la prednisolone, aucune preuve ne permet de recommander l'utilisation de budésonide oral dans la CU active. Deux grands essais en cours devraient apporter des informations supplémentaires concernant l'efficacité potentielle du budésonide oral dans le traitement de la CU active. L'une des études incluses comparait du budésonide à de la mésalamine (un 5-ASA). Cette étude apporte des preuves de haute qualité indiquant que la mésalamine est supérieure au budésonide dans le traitement de la colite ulcéreuse active.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 1st June, 2013
Traduction financée par: Pour la France : Minist�re de la Sant�. Pour le Canada : Instituts de recherche en sant� du Canada, minist�re de la Sant� du Qu�bec, Fonds de recherche de Qu�bec-Sant� et Institut national d'excellence en sant� et en services sociaux.

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