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Edaravone for acute intracerebral haemorrhage

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Authors


Abstract

Background

Intracerebral haemorrhage (ICH) causes significant morbidity and mortality. Prognosis for ICH patients is poor. Edaravone may be safe and effective in reducing the risk of early death and improving long-term functional outcomes in survivors.

Objectives

To assess the safety and efficacy of edaravone for acute ICH.

Search methods

We searched the Cochrane Stroke Group Trials Register (March 2010), the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The Cochrane Library, Issue 2 2010), the Chinese Stroke Trials Register (August 2010), MEDLINE (1950 to August 2010), EMBASE (1980 to March 2010) and 12 Chinese databases (August 2010). We also searched ongoing trials registers, reference lists, relevant conference proceedings and contacted companies manufacturing edaravone.

Selection criteria

Randomised controlled trials (RCTs) in which edaravone was compared with placebo, or edaravone plus routine treatment was compared with routine treatment alone, in patients with acute ICH.

Data collection and analysis

Two review authors independently assessed trial quality and extracted data, collected adverse events data and contacted trialists for missing information.

Main results

We included 10 RCTs involving 768 participants; quality was generally poor. For all trials, the control group was usual care/routine therapy (not placebo), treatment allocation and outcome evaluations were not blinded or not described, and the primary outcome (death or dependency at the end of long-term follow-up) was not reported. Only one trial reported deaths, indicating that edaravone treatment did not decrease the number of deaths significantly either during the scheduled treatment (RR 0.62, 95% CI 0.11 to 3.50) or at three month follow-up (RR 0.93, 95% CI 0.20 to 4.32). Four studies assessed activities of daily living (ADL) but ADL score was not improved significantly (MD 21.65, 95% CI -6.98 to 50.28) at the end of long-term follow-up. Combining data from all studies, edaravone treatment did increase the rate of improvement of neurological impairment (RR 1.48, 95% CI 1.29 to 1.69) until the end of the scheduled treatment, but it is not clear that this translates to any longer-term benefit of clinical importance. Reported adverse events with edaravone were mild and were common (9%), but there was no significant difference in adverse effect between the two groups (RR 2.09, 95% CI 0.71 to 6.19).

Authors' conclusions

All 10 studies were inconclusive in finding a beneficial or deleterious effect provided by edaravone for the treatment of ICH. Further high quality, large scale RCTs are required.

Resumen

Antecedentes

Edaravona para la hemorragia intracerebral aguda

La hemorragia intracerebral (HIC) puede causar morbilidad y mortalidad significativas. El pronóstico para los pacientes con HIC es malo. La edaravona puede ser segura y eficaz para reducir el riesgo de muerte prematura y mejorar los resultados funcionales a largo plazo en los supervivientes.

Objetivos

Evaluar la seguridad y eficacia de la edaravona para la HIC aguda.

Estrategia de búsqueda

Se hicieron búsquedas en el Registro Especializado de Ensayos Controlados del Grupo Cochrane de Accidentes Cerebrovasculares (Cochrane Stroke Group) (marzo 2010), Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL) (Cochrane Library número 2, 2010), Registrode Ensayos Controlados Chino de Accidentes Cerebrovasculares (Chinese Stroke Trials Register) (agosto 2010), MEDLINE (1950 hasta agosto 2010), EMBASE (1980 hasta marzo 2010) y en 12 bases de datos chinas (agosto 2010). También se buscó en los registros de ensayos en curso, listas de referencias, resúmenes de congresos relevantes y se estableció contacto con empresas productoras de edaravona.

Criterios de selección

Ensayos controlados con asignación aleatoria (ECAs) en que la edaravona se comparó con el placebo, o la edaravona más el tratamiento estándar se comparó con el tratamiento estándar solo, en pacientes con HIC aguda.

Obtención y análisis de los datos

Dos revisores evaluaron de forma independiente la calidad de los ensayos, extrajeron los datos, recopilaron los datos de eventos adversos y contacataron con los autores de ensayos para obtener la información que faltara.

Resultados principales

Se incluyeron 10 ECAs con 768 participantes; en general, la calidad era deficiente. En todos los ensayos, el grupo control fue el tratamiento de atención habitual (sin placebo), la asignación al tratamiento y las evaluaciones de resultado no estuvieron cegadas o no se describieron y no se informó la medida de resultado primaria (muerte o dependencia al final de seguimiento a largo plazo). Sólo un ensayo informó muertes, lo que indica que el tratamiento con edaravona no redujo significativamente el número de muertes durante el tratamiento programado (RR 0,62; IC del 95%: 0,11 a 3,50) o a los tres meses del seguimiento (RR 0,93; IC del 95%: 0,20 a 4,32). Cuatro estudios evaluaron actividades cotidianas (AC) pero la puntuación no mejoró significativamente (DM 21,65; IC del 95%: −6,98 a 50,28) al final del seguimiento a largo plazo. Al combinar los datos de todos los estudios, el tratamiento con edaravona aumentó la tasa de mejoría del deterioro neurológico (RR 1,48; IC del 95%: 1,29 a 1,69) hasta el final del tratamiento programado, pero no está claro si esto se traduce en algún beneficio a más largo plazo de importancia clínica. Los eventos adversos informados con edaravona fueron leves y frecuentes (9%), pero no hubo diferencias significativas en cuanto a los efectos adversos entre los dos grupos (RR 2,09; IC del 95%: 0,71 a 6,19).

Conclusiones de los autores

Los diez estudios no fueron concluyentes con respecto a un efecto beneficioso o perjudicial de la edaravona para el tratamiento de la HIC. Se requieren ECAs adicionales más grandes y de buena calidad.

Traducción

Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano

Résumé scientifique

Edaravone pour l'hémorragie intracérébrale aiguë

Contexte

L'hémorragie intracérébrale (HIC) est associée à une morbidité et une mortalité significatives. Le pronostic est mauvais pour ce type de patients. L'edaravone pourrait être une option sûre et efficace pour réduire le risque de décès précoce et améliorer les résultats fonctionnels à long terme chez les survivants.

Objectifs

Évaluer la sécurité et l'efficacité de l'edaravone pour l'HIC aiguë.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons consulté le registre des essais du groupe Cochrane sur les accidents vasculaires cérébraux (mars 2010), le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL) (Bibliothèque Cochrane, Numéro 2, 2010), le registre des essais chinois sur les accidents vasculaires cérébraux (août 2010), MEDLINE (1950 à août 2010), EMBASE (1980 à mars 2010) ainsi que 12 bases de données chinoises (août 2010). Nous avons également consulté les registres d'essais cliniques en cours, les références bibliographiques et les actes de conférence pertinents, et contacté les sociétés fabriquant l'edaravone.

Critères de sélection

Les essais contrôlés randomisés (ECR) comparant l'edaravone à un placebo ou l'edaravone associée à un traitement de routine au traitement de routine seul chez des patients victimes d'une HIC aiguë.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs de revue ont évalué la qualité des essais et extrait les données de manière indépendante, collecté les données relatives aux événements indésirables et contacté les investigateurs pour obtenir les informations manquantes.

Résultats principaux

10 ECR portant sur 768 participants ont été inclus ; la qualité était généralement faible. Dans tous les essais, le groupe témoin recevait des soins habituels/traitement de routine (pas de placebo), l'attribution des traitements et l'évaluation des mesures de résultats n'étaient pas assignées en aveugle ou n'étaient pas décrites, et le critère de jugement principal (décès ou dépendance à la fin du suivi à long terme) n'était pas rapporté. Un seul essai rapportant des décès indiquait que le traitement à l'edaravone n'entraînait pas de réduction significative du nombre de décès pendant le traitement programmé (RR de 0,62, IC à 95 %, entre 0,11 et 3,50) ou lors du suivi à trois mois (RR de 0,93, IC à 95 %, entre 0,20 et 4,32). Quatre études évaluaient les activités de la vie quotidienne (ADLVQ) mais le score ADLVQ ne présentait pas d'amélioration significative (DM de 21,65, IC à 95 %, entre -6,98 et 50,28) à la fin du suivi à long terme. En combinant les données de toutes les études, le traitement à l'edaravone augmentait le taux d'amélioration de la déficience neurologique (RR de 1,48, IC à 95 %, entre 1,29 et 1,69) jusqu'à la fin du traitement programmé, mais on ignore si cela se traduisait par des bénéfices présentant une importance clinique à plus long terme. Les événements indésirables rapportés avec l'edaravone étaient légers et fréquents (9 %) mais aucune différence significative n'était observée entre les deux groupes (RR de 2,09, IC à 95 %, entre 0,71 et 6,19).

Conclusions des auteurs

Aucune des 10 études ne présentait de résultats concluants concernant les effets bénéfiques ou délétères de l'edaravone pour le traitement de l'HIC. D'autres ECR de haute qualité et de grande échelle sont nécessaires.

アブストラクト

急性脳内出血に対するエダラボン

背景

脳内出血(ICH)は高い罹病率および死亡率の原因となる。ICH患者の予後は不良である。エダラボンは、安全であり、早期死亡のリスクの減少と生存者における長期の機能的アウトカムの改善に有効であると思われる。

目的

急性ICHに対するエダラボンの安全性と有効性を評価すること。

検索戦略

Cochrane Stroke Group Trials Register(2010年3月)、Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)(コクラン・ライブラリ、2010年、Issue 2)、Chinese Stroke Trials Register(2010年8月)、MEDLINE(1950年~2010年8月)、EMBASE(1980年~2010年3月)、12件の中国のデータベース(2010年8月)を検索した。進行中の試験登録、参照文献リスト、関連性のある会議録も検索し、エダラボンを製造している企業にも連絡を取った。

選択基準

急性ICH患者を対象に、エダラボンをプラセボと比較またはエダラボンとルーチン治療の併用をルーチン治療単独と比較しているランダム化比較試験(RCT)。

データ収集と分析

2名のレビューアが独立して、試験の質の評価、データの抽出、有害事象データの収集を行い、欠落している情報について試験実施者に連絡を取った。

主な結果

768例の参加者を対象とする10件のRCTを選択した。質は全般的に不良であった。すべての試験において、対照群は通常の治療/ルーチン(非プラセボ)であり、治療割り付けとアウトカム評価は盲検化されていない、あるいは記述がなく、主要アウトカム(長期追跡の終了時点での死亡または自立機能障害)は報告されていなかった。死亡を報告していた試験は1件のみで、エダラボン投与による死亡数の有意な減少は、予定投与期間中(RR 0.62、95%CI 0.11~3.50)および3カ月の追跡時点(RR 0.93、95%CI 0.20~4.32)のいずれにおいても認められなかった。4件の研究では、日常生活動作(ADL)を評価していたが、長期追跡の終了時点でADLスコアには有意な改善は認められなかった(MD 21.65、95%CI -6.98~50.28)。全研究のデータを統合したところ、エダラボン投与によって、投与予定期間の終了時までに神経学的障害の改善率は増加したが(RR 1.48、95%CI 1.29~1.69)、これが臨床的に重要な長期的利益と解釈できるかどうかは不明である。エダラボンについて報告された有害事象は軽度でよく見られた(9%)であったが、2群間で有害作用の有意差は認められなかった(RR 2.09、95%CI 0.71~6.19)。

著者の結論

10件のすべての研究から、ICH治療に対するエダラボンの有益な効果または有害な作用についての結論は出なかった。さらに質の高い大規模なRCTが必要である。

訳注

監  訳: 江川 賢一,2011.10.4

実施組織: 厚生労働省委託事業によりMindsが実施した。

ご注意 : この日本語訳は、臨床医、疫学研究者などによる翻訳のチェックを受けて公開していますが、訳語の間違いなどお気づきの点がございましたら、Minds事務局までご連絡ください。Mindsでは最新版の日本語訳を掲載するよう努めておりますが、編集作業に伴うタイム・ラグが生じている場合もあります。ご利用に際しては、最新版(英語版)の内容をご確認ください。

Plain language summary

Edaravone for acute intracerebral haemorrhage

Intracerebral haemorrhage (ICH) is a devastating form of stroke. Half of those who suffer ICH die within one month of the event, and those who survive typically have profound loss of brain function and motor skills. Often, they are unable to resume normal activities of daily living (O'Collins 2006).

ICH occurs when there is bleeding into the brain, typically as a result of a hypertensive episode. It causes cell death by direct tissue destruction, neurotoxicity, inflammation, oedema, impairments in blood flow and apoptosis. Animal models demonstrate that oxidative damage plays a role in ICH pathogenesis and might be a target for treatment and also suggest that edaravone might protect cells from oxidative damage. In this review we evaluated 10 randomised controlled trials involving 768 participants to determine whether edaravone decreased the risk of death or dependency from ICH-mediated brain damage. The evidence from all included studies does not support a recommendation for routine use of edaravone for patients with acute ICH.

Résumé simplifié

Edaravone pour l'hémorragie intracérébrale aiguë

L'hémorragie intracérébrale (HIC) est un type d'accident vasculaire cérébral (AVC) aux conséquences dévastatrices. La moitié des personnes victimes d'une HIC décèdent dans le mois qui suit l'événement et les survivants présentent généralement une perte importante de la fonction cérébrale et des capacités motrices. Ils sont souvent incapables de reprendre leurs activités quotidiennes normales (O'Collins 2006).

L'HIC survient suite à un saignement dans le cerveau, qui est généralement dû à un épisode d'hypertension. Cela entraîne la mort des cellules par destruction directe des tissus, neurotoxicité, inflammation, œdème, altération du débit sanguin et apoptose. Les modèles animaux montrent que le stress oxydatif joue un rôle dans la pathogénie de l'HIC et pourrait constituer une cible de traitement, et suggèrent également que l'edaravone pourrait protéger les cellules du stress oxydatif. Dans le cadre de cette revue, nous avons évalué 10 essais contrôlés randomisés portant sur 768 participants pour déterminer si l'edaravone entraînait une réduction du risque de décès ou de dépendance suite à une lésion cérébrale découlant d'une HIC. Les preuves issues de toutes les études incluses ne permettent pas de recommander l'utilisation régulière d'edaravone pour les patients victimes d'une HIC aiguë.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 1st September, 2012
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français