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Chlorpromazine dose for people with schizophrenia

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Authors


Abstract

Background

Chlorpromazine is one of the three antipsychotic drugs on the WHO Essential Drug List. It is used worldwide. The optimal dose has been the subject of evaluative research but summaries of this work are rare.

Objectives

To determine chlorpromazine dose response and dose adverse effect relationships for schizophrenia and schizophrenia-like psychoses.

Search methods

We searched the Cochrane Schizophrenia Group Trials Register (December 2008). References of all included studies were examined for further trials.

Selection criteria

All relevant randomised controlled trials (RCTs) comparing fixed doses of chlorpromazine for people with schizophrenia and reporting clinical outcomes.

Data collection and analysis

We extracted data independently. For dichotomous data we calculated fixed-effect relative risk (RR) and their 95% confidence intervals (CI). For continuous data, we calculated weighted mean differences (WMD) based on a fixed-effect model.

Main results

We included four relevant studies (1012 participants) in this review. They are all hospital-based trials, have a duration of less than six months and are at moderate risk of bias. When low dose (≤400mg/day) was compared with medium dose (401-800 mg/day) mental state data were very few and difficult to interpret (n=22, 1 RCT, WMD 'withdrawal retardation' -2.00 CI -3.76 to -0.24). More people left for inefficacy of treatment in the low dose group (n=48, 1 RCT, RR 4.24 CI 0.24 to 74.01). In the short term, all measured extrapyramidal adverse effects tended to be lower in the low dose group (n=70, 2 RCTs, RR dystonia 0.20 CI 0.04 to 0.97). When low dose was compared with high (>800mg/day) data were taken from only one study (2gms chlorpromazine/day). Global state outcomes tended to favour the high dose group (n=416, 1 RCT, RR 'No clinically important improvement 1.12 CI 1.01 to 1.23). One case of death was reported in the high dose group (n=416, RR 0.33 CI 0.01 to 8.14) and a significantly greater number of people in the high dose group left early due to disabling adverse effects (n=416, RR 0.10 CI 0.04 to 0.27). Significantly less dystonia and unspecified extrapyramidal adverse effects were reported in the low dose group (n=416, dystonia RR 0.11 CI 0.02 to 0.45, unspecified extrapyramidal adverse effects RR 0.43 CI 0.32 to 0.59). People in both groups experienced akathisia (n=416, RR1.00 CI 0.55 to 1.83).

Authors' conclusions

The average dose of chlorpromazine given to people with schizophrenia has declined across time, but this has come about by long - and sometimes hard - experience rather than from direction from high-grade trial-based evidence. This progression towards gentler levels of dosing has taken six decades. We hope that, for modern compounds, data from relevant high-grade evaluative studies will be much more swiftly available to guide informed practice.

摘要

背景

治療精神分裂症的Chlorpromazine劑量

Chlorpromazine是世界衛生組織基本藥物清單(WHO Essential Drug List)三大抗精神藥物之一.使用很廣泛.其最適劑量已經成為研究主題,但總結的相關報告仍闕如.

目標

找出chlorpromazine治療精神分裂症及類精神分裂症之精神病的劑量反應和副作用的關聯性

搜尋策略

我們搜尋了考科藍精神分裂症族群試驗登錄(Cochrane Schizophrenia Group Trials Register)(2008年12月).亦檢驗所有納入研究的參考文獻.

選擇標準

所有比較以固定劑量的chlorpromazine治療精神分裂症患者及報告臨床結果的 相關隨機控制試驗

資料收集與分析

我們獨立提取資料.將二元變項計算出固定效應相對危險性(fixedeffect relative risk)及95%信賴區間.以固定效應模式(fixedeffect model)將連續變項計算出加權平均差異(weighted mean differences)

主要結論

此文獻回顧共納入4個研究(共1012位參與者).皆為以醫院為基礎的試驗,治療期間少於6個月,屬中度誤差.當低劑量(&≤400mg/day)與中等劑量(401 – 800 mg/day) 相較,精神心理狀態的評估資料不多而且不容易解釋(n = 22, 一篇隨機控制試驗, WMD ‘withdrawal retardation’ −2.00,信賴區間 −3.76 to −0.24).多數病人因治療效果不佳而退出低劑量組(n = 48, 一篇隨機控制試驗, 相對風險 4.24, 信賴區間0.24∼74.01).只有一篇研究(2gms chlorpromazine/day)是低劑量與高劑量(>800mg/day) 相比較.整體結果傾向高劑量組的反應較佳(n = 416, 1 RCT, 無臨床顯著改善的相對風險:1.12,信賴區間1.01 to 1.23).在高劑量組中(n = 416, 相對風險 0.33, 信賴區間 0.01 to 8.14)有一死亡案例,明顯地,有多數人因造成失能的副作用而提早退出研究(n = 416, 相對風險 0.10, 信賴區間 0.04 to 0.27). 在低劑量組,肌張力不全及非特定的椎體外症候群明顯較少(n = 416, 肌張力不全相對風險:0.11,信賴區間0.02 to 0.45, 非特定的椎體外症候群的相對風險 0.43,信賴區間0.32 to 0.59). 兩組病人同樣都出現靜坐不能(akathesia)

作者結論

開立給精神分裂症患者的chlorpromazine 平均劑量隨著時間減低,但長期以來多是靠經驗有時也很困難而非靠高階試驗基礎的證據.細微地調整劑量的演進花了60年的時間.我們希望,為了現代化合藥物,藉由相關的高層級評估研究提供的資料可更加迅速地提供臨床實用指引.

翻譯人

本摘要由彰化基督教醫院李冠瑩翻譯。

此翻譯計畫由臺灣國家衛生研究院(National Health Research Institutes, Taiwan)統籌。

總結

精神分裂症是一嚴重,慢性且會復發的疾病.全球終生盛行率約為百分之一;約莫2400萬人罹患此症.精神分裂症的表現包括正性症狀(例如幻聽,妄想),負性症狀(例如社交退縮,情緒淡漠).這些症狀對精神分裂症患者的生活影響甚鉅.目前已有不同種類的藥物,不管是新一代或是傳統的. Chlorpromazine,在1950年代中期即開始使用,是全球普遍開立的藥物.世界衛生組織將之視為基本健康照護需求的藥物之一,且是最安全,符合成本效益的藥物之一.與大多數的藥物一樣, chlorpromazine 有許多副作用,當劑量增加,如同預期地,副作用有增加的傾向.藉由此篇文獻回顧,我們欲強調何種劑量較有效,且其副作用是可接受的.使用中劑量(401 – 800 mg/day)對精神分裂症患者最有助益.然而,由於少部分不穩定的研究顯示過度高估某些劑量的效果.仍需更大型的研究及全面報告.

Résumé scientifique

Dose de chlorpromazine pour les personnes souffrant de schizophrénie

Contexte

La chlorpromazine est l'un des trois antipsychotiques figurant dans la liste de médicaments essentiels de l'OMS. Elle est utilisée dans le monde entier. La dose optimale a fait l'objet d'une recherche évaluative mais les résumés de ce travail sont rares.

Objectifs

Déterminer le rapport réponse/dose et dose/effets indésirables de chlorpromazine pour traiter la schizophrénie et les psychoses similaires à la schizophrénie.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons consulté le registre d'essais du groupe Cochrane sur la Schizophrénie (décembre 2008). Les références de toutes les études incluses ont été examinées pour identifier d'autres essais.

Critères de sélection

Tous les essais contrôlés randomisés (ECR) comparant des doses fixes de chlorpromazine pour les personnes atteintes de schizophrénie et rapportant des résultats cliniques.

Recueil et analyse des données

Nous avons extrait les données de manière indépendante. Pour les données dichotomiques, le risque relatif (RR) à effets fixes a été calculé avec des intervalles de confiance (IC) à 95 %. Pour les données continues, nous avons calculé les différences moyennes pondérées (DMP) selon un modèle à effets fixes.

Résultats principaux

Quatre essais pertinents (1 012 participants) ont été inclus dans cette revue. Tous les essais étaient réalisés en hôpital, duraient moins de six mois et présentaient un risque modéré de biais. Lorsqu'une dose faible (≤400 mg/jour) était comparée à une dose moyenne (401-800 mg/jour) les données sur l'état mental étaient très limitées et difficiles à interpréter (n=22, 1 ECR, DMP retard/retrait -2,00 IC entre -3,76 et -0,24). Davantage de personnes ont quitté l'étude en raison de l'inefficacité du traitement dans le groupe de la dose faible (n=48, 1 ECR, RR 4,24 IC entre 0,24 et 74,01). À court terme, tous les effets indésirables extrapyramidaux mesurés tendaient à être moins importants dans le groupe de la dose faible (n=70, 2 ECR, RR dystonie 0,20 IC entre 0,04 et 0,97). Pour la comparaison entre une dose faible et une dose élevée (>800 mg/jour) les données étaient issues d'une seule étude (2 mg chlorpromazine/jour). Les critères de jugement de l'état général tendaient à être favorables au groupe de la dose élevée (n=416, 1 ECR, RR amélioration non cliniquement importante 1,12 IC entre 1,01 et 1,23). Un cas de décès a été rapporté dans le groupe de la dose élevée (n=416, RR 0,33 IC entre 0,01 et 8,14) et un nombre significativement plus important de personnes dans le groupe de la dose élevée ont abandonné l'étude précocement en raison d'effets indésirables incapacitants (n=416, RR 0,10 IC entre 0,04 et 0,27). Significativement moins de cas de dystonie et d'effets indésirables extrapyramidaux non spécifiés ont été rapportés dans le groupe de la dose faible (n=416, dystonie RR 0,11 IC entre 0,02 et 0,45, effets indésirables extrapyramidaux non spécifiés RR 0,43 IC entre 0,32 et 0,59). Des cas d'akathisie ont été rapportés dans les deux groupes (n=416, RR 1,00 IC entre 0,55 et 1,83).

Conclusions des auteurs

La dose moyenne de chlorpromazine administrée aux personnes souffrant de schizophrénie a diminué au fil du temps, mais cela est dû à une longue (et parfois dure) expérience et non pas d'après des preuves fondées sur des essais de haut niveau. Cette évolution vers une dose plus faible a pris soixante ans. Nous espérons que, pour les composés modernes, les données d'études évaluatives de haut niveau pertinentes seront bien plus rapidement disponibles pour orienter la pratique avisée.

Plain language summary

Chlorpromazine dose for people with schizophrenia

There are 24 million people in the world with schizophrenia according to the World Health Organisation (WHO), of which 90 per cent live in the developing world and are not using pharmaceutical treatments. Schizophrenia is a long-term mental illness that causes people to have false perceptions of the senses (hallucinations), see the world in a different way from the majority (delusions), or to withdraw socially and psychologically ('negative' symptoms). This illness can separate people from their peers in a profound way. Antipsychotic medication can reduce these symptoms in most people and improve their functioning. Chlorpromazine is the oldest of these medications and the most readily available, especially in the developing world. This review looks at trials that try to find the optimum dose of chlorpromazine for people with schizophrenia. Four trials were identified, which included a total of 1012 people. All of them were carried out before 1980, the participants were all in hospital, and no trial was longer than 26 weeks - indeed two were only 12 weeks. Three trials compared low doses of chlorpromazine to medium doses (174 people) and one trial compared low doses to very high doses (838 people). When comparing a low dose to a medium dose, the low dose was significantly better in stopping people from withdrawing socially (withdrawal/retardation). It also was less likely to cause people to adopt strange postures (dystonia) and to allow people to have a better general state of life in the medium term (up to 26 weeks). However these trials contained a relatively small number of people. When low doses were compared to what today would be a very high dose, those in the high dose group had significantly more adverse effects but showed a small but significant improvement in general functioning. 

Chlorpromazine has been available since the 1950s and is one of the three antipsychotic drugs on the WHO essential drug list. It is still extensively used to treat many people with schizophrenia, especially in the developing world. Therefore it is surprising to find that so few studies have been done to determine the optimal dose. Over time the maximum recommended dose has been reduced considerably, presumably in response to observation from clinicians and the personal experience of those taking it. Therefore, a good randomised controlled trial of low and medium doses of chlorpromazine for people in the community (concentrating on adverse effects and long-term acceptability) would benefit those with schizophrenia who take this medication.

(Plain language summary prepared for this review by Janey Antoniou of RETHINK, UK www.rethink.org).

Résumé simplifié

Dose de chlorpromazine pour les personnes souffrant de schizophrénie

Selon l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS), 24 millions de personnes sont atteintes de schizophrénie dans le monde ; 90 % d'entre elles vivent dans les pays en voie de développement et ne reçoivent pas de traitement pharmaceutique. La schizophrénie est une maladie mentale de long terme dans laquelle les personnes qui en souffrent ont des fausses perceptions des sens (hallucinations), une vision du monde différente de la majorité des gens (délires) ou sont en retrait social et psychologique (symptômes dits négatifs). Cette maladie peut créer une séparation profonde entre les personnes qui en souffrent et leurs pairs. Des médicaments antipsychotiques peuvent réduire ces symptômes chez la plupart des malades et améliorer leur état fonctionnel. La chlorpromazine est le plus ancien de ces médicaments et le plus facilement disponible, en particulier dans les pays en développement. Cette revue étudie des essais cherchant à déterminer la dose optimale de chlorpromazine pour les personnes souffrant de schizophrénie. Quatre essais ont été identifiés ; ils incluaient un total de 1 012 personnes. Ils ont tous été réalisés avant 1980 ; les participants étaient tous hospitalisés ; et aucun essai ne durait plus de 26 semaines (deux d'entre eux duraient même seulement 12 semaines). Trois essais comparaient de faibles doses de chlorpromazine à des doses moyennes (174 personnes) et un essai comparait de faibles doses à des doses très élevées (838 personnes). Dans la comparaison de la faible dose à une dose moyenne, la faible dose permettait significativement plus efficacement de stopper le retrait social (retrait/retard intellectuel). Avec cette dose, les personnes étaient également moins susceptibles d'adopter des postures étranges (dystonie) et plus à même d'avoir de meilleures conditions générales de vie à moyen terme (jusqu'à 26 semaines). Cependant, ces essais portaient sur un nombre relativement limité de personnes. Lorsque de faibles doses étaient comparées à ce qui serait aujourd'hui une dose très élevée, les participants du groupe de la dose élevée présentaient significativement plus d'effets indésirables, mais également une amélioration limitée mais significative de l'état fonctionnel général.

La chlorpromazine est commercialisée depuis les années 1950. C'est un des trois antipsychotiques figurant dans la liste de médicaments essentiels de l'OMS. Elle est encore largement utilisée pour traiter de nombreuses personnes atteintes de schizophrénie, en particulier dans les pays en développement. C'est pour cela qu'il est surprenant de constater qu'aussi peu d'études ont été réalisées pour déterminer la dose optimale. Au fil du temps, la dose maximale recommandée a été considérablement réduite, vraisemblablement en réponse à l'observation des médecins et à l'expérience personnelle des personnes prenant ce médicament. Un bon essai contrôlé randomisé sur des doses faibles et intermédiaires de chlorpromazine pour la population concernée en milieu ordinaire (axé sur les effets indésirables et l'acceptabilité à long terme) serait donc bénéfique pour les personnes souffrant de schizophrénie et qui prennent ce médicament.

(Le résumé simplifié a été préparé pour cette revue par Janey Antoniou de RETHINK, Royaume-Uni www.rethink.org).

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 1st November, 2012
Traduction financée par: Instituts de Recherche en Sant� du Canada, Minist�re de la Sant� et des Services Sociaux du Qu�bec, Fonds de recherche du Qu�bec Sant� et Institut National d'Excellence en Sant� et en Services Sociaux

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