HMG CoA reductase inhibitors (statins) for people with chronic kidney disease not requiring dialysis

  • Review
  • Intervention

Authors

  • Suetonia C Palmer,

    1. University of Otago Christchurch, Department of Medicine, Christchurch, New Zealand
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  • Sankar D Navaneethan,

    1. Glickman Urological and Kidney Institute, Cleveland Clinic, Department of Nephrology and Hypertension, Cleveland, OH, USA
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  • Jonathan C Craig,

    1. The University of Sydney, Sydney School of Public Health, Sydney, NSW, Australia
    2. The Children's Hospital at Westmead, Cochrane Renal Group, Centre for Kidney Research, Westmead, NSW, Australia
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  • David W Johnson,

    1. Princess Alexandra Hospital, Department of Nephrology, Woolloongabba, Queensland, Australia
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  • Vlado Perkovic,

    1. The George Institute for Global Health, Renal and Metabolic Division, Camperdown, NSW, Australia
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  • Jorgen Hegbrant,

    1. Diaverum Renal Services Group, Medical Office, Lund, Sweden
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  • Giovanni FM Strippoli

    Corresponding author
    1. The University of Sydney, Sydney School of Public Health, Sydney, NSW, Australia
    2. The Children's Hospital at Westmead, Cochrane Renal Group, Centre for Kidney Research, Westmead, NSW, Australia
    3. University of Bari, Department of Emergency and Organ Transplantation, Bari, Italy
    4. Mario Negri Sud Consortium, Department of Clinical Pharmacology and Epidemiology, Santa Maria Imbaro, Italy
    5. Diaverum, Medical-Scientific Office, Lund, Sweden
    6. Amedeo Avogadro University of Eastern Piedmont, Division of Nephrology and Transplantation, Department of Translational Medicine, Novara, Italy
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Abstract

Background

Cardiovascular disease (CVD) is the most frequent cause of death in people with early stages of chronic kidney disease (CKD), for whom the absolute risk of cardiovascular events is similar to people who have existing coronary artery disease. This is an update of a review published in 2009, and includes evidence from 27 new studies (25,068 participants) in addition to the 26 studies (20,324 participants) assessed previously; and excludes three previously included studies (107 participants). This updated review includes 50 studies (45,285 participants); of these 38 (37,274 participants) were meta-analysed.

Objectives

To evaluate the benefits (such as reductions in all-cause and cardiovascular mortality, major cardiovascular events, MI and stroke; and slow progression of CKD to end-stage kidney disease (ESKD)) and harms (muscle and liver dysfunction, withdrawal, and cancer) of statins compared with placebo, no treatment, standard care or another statin in adults with CKD who were not on dialysis.

Search methods

We searched the Cochrane Renal Group's Specialised Register to 5 June 2012 through contact with the Trials' Search Co-ordinator using search terms relevant to this review.

Selection criteria

Randomised controlled trials (RCTs) and quasi-RCTs that compared the effects of statins with placebo, no treatment, standard care, or other statins, on mortality, cardiovascular events, kidney function, toxicity, and lipid levels in adults with CKD not on dialysis were the focus of our literature searches.

Data collection and analysis

Two or more authors independently extracted data and assessed study risk of bias. Treatment effects were expressed as mean difference (MD) for continuous outcomes (lipids, creatinine clearance and proteinuria) and risk ratio (RR) for dichotomous outcomes (major cardiovascular events, all-cause mortality, cardiovascular mortality, fatal or non-fatal myocardial infarction (MI), fatal or non-fatal stroke, ESKD, elevated liver enzymes, rhabdomyolysis, cancer and withdrawal rates) with 95% confidence intervals (CI).

Main results

We included 50 studies (45,285 participants): 47 studies (39,820 participants) compared statins with placebo or no treatment and three studies (5547 participants) compared two different statin regimens in adults with CKD who were not yet on dialysis. We were able to meta-analyse 38 studies (37,274 participants).

The risk of bias in the included studies was high. Seven studies comparing statins with placebo or no treatment had lower risk of bias overall; and were conducted according to published protocols, outcomes were adjudicated by a committee, specified outcomes were reported, and analyses were conducted using intention-to-treat methods. In placebo or no treatment controlled studies, adverse events were reported in 32 studies (68%) and systematically evaluated in 16 studies (34%).

Compared with placebo, statin therapy consistently prevented major cardiovascular events (13 studies, 36,033 participants; RR 0.72, 95% CI 0.66 to 0.79), all-cause mortality (10 studies, 28,276 participants; RR 0.79, 95% CI 0.69 to 0.91), cardiovascular death (7 studies, 19,059 participants; RR 0.77, 95% CI 0.69 to 0.87) and MI (8 studies, 9018 participants; RR 0.55, 95% CI 0.42 to 0.72). Statins had uncertain effects on stroke (5 studies, 8658 participants; RR 0.62, 95% CI 0.35 to 1.12).

Potential harms from statin therapy were limited by lack of systematic reporting and were uncertain in analyses that had few events: elevated creatine kinase (7 studies, 4514 participants; RR 0.84, 95% CI 0.20 to 3.48), liver function abnormalities (7 studies, RR 0.76, 95% CI 0.39 to 1.50), withdrawal due to adverse events (13 studies, 4219 participants; RR 1.16, 95% CI 0.84 to 1.60), and cancer (2 studies, 5581 participants; RR 1.03, 95% CI 0.82 to 130).

Statins had uncertain effects on progression of CKD. Data for relative effects of intensive cholesterol lowering in people with early stages of kidney disease were sparse. Statins clearly reduced risks of death, major cardiovascular events, and MI in people with CKD who did not have CVD at baseline (primary prevention).

Authors' conclusions

Statins consistently lower death and major cardiovascular events by 20% in people with CKD not requiring dialysis. Statin-related effects on stroke and kidney function were found to be uncertain and adverse effects of treatment are incompletely understood. Statins have an important role in primary prevention of cardiovascular events and mortality in people who have CKD.

Résumé scientifique

Inhibiteurs de la réductase CoA HMG (statines) pour les individus atteints d'une maladie rénale chronique ne requérant pas de dialyse

Contexte

Les maladies cardiovasculaires (MCV) sont la première cause de décès chez les personnes aux premiers stades de l'insuffisance rénale chronique (IRC), pour lesquelles le risque absolu d'événements cardiovasculaires est semblable à celui des patients atteints de pathologies coronariennes existantes. Cette mise à jour d'une revue publiée en 2009 inclut des preuves issues de 27 nouvelles études (25 068 participants) en plus des 26 études (20 324 participants) évaluées précédemment et exclut trois études précédemment incluses (107 participants). Cette revue mise à jour comprend 50 études (45 285 participants), dont 38 (37 274 participants) ont fait l'objet d'une méta-analyse.

Objectifs

Évaluer les avantages (tels que des réductions dans la mortalité toutes causes ou cardiovasculaire, les événements cardiovasculaires majeurs, l'infarctus du myocarde et l'AVC ; et le ralentissement de la progression de l'IRC vers l'insuffisance rénale terminale (IRT)) et les inconvénients (dysfonctionnement musculaire et hépatique, arrêt du traitement et cancer) des statines par rapport au placebo, à l'absence de traitement, aux soins habituels ou à une autre statine chez les adultes atteints d'IRC qui ne sont pas sous dialyse.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans le registre spécialisé du groupe Cochrane sur la néphrologie jusqu'au 5 juin 2012 en prenant contact avec le coordinateur des recherches d'essais et en utilisant des termes de recherche pertinents pour cette revue.

Critères de sélection

Nos recherches documentaires visaient les essais contrôlés randomisés (ECR) et les quasi-ECR comparant les effets des statines à un placebo, à l'absence de traitement, aux soins standard ou à d'autres statines, en termes de mortalité, d'événements cardiovasculaires, de fonction rénale, de toxicité et de taux de lipides chez les adultes atteints d'IRC non dialysés.

Recueil et analyse des données

Deux ou plusieurs auteurs ont indépendamment extrait les données et évalué les risques de biais des études. Les effets thérapeutiques ont été exprimés en différences moyennes (DM) pour les résultats continus (lipides, clairance de la créatinine et protéinurie) et en risques relatifs (RR) pour les résultats dichotomiques (événements cardiovasculaires majeurs, mortalité toutes causes, mortalité cardiovasculaire, infarctus du myocarde (IM) fatal ou non fatal, accident vasculaire cérébral (AVC) fatal ou non fatal, IRT, élévation des enzymes hépatiques, rhabdomyolyse, cancer et taux d'abandon) avec des intervalles de confiance (IC) à 95 %.

Résultats principaux

Nous avons inclus 50 études (45 285 participants) : 47 d'entre elles (39 820 participants) comparaient des statines à un placebo ou à l'absence de traitement et trois études (5 547 participants) comparaient deux schémas thérapeutiques différents pour l'administration de statines chez les adultes atteints d'IRC qui n'étaient pas encore sous dialyse. Nous avons pu effectuer une méta-analyse de 38 études (37 274 participants).

Le risque de biais dans les études incluses était élevé. Sept études comparant les statines à un placebo ou à l'absence de traitement avaient dans l'ensemble un risque de biais plus faible ; ces études étaient réalisées selon des protocoles publiés, leurs résultats étaient examinés par un comité, les résultats spécifiés y étaient rapportés et les analyses étaient effectuées en utilisant des méthodes en intention de traiter. Parmi les études contrôlées contre placebo ou l'absence de traitement, les événements indésirables ont été rapportés dans 32 études (68 %) et systématiquement évalués dans 16 études (34 %).

Comparativement au placebo, le traitement par statines a montré un effet cohérent dans la prévention des événements cardiovasculaires majeurs (13 études, 36 033 participants ; RR 0,72, IC à 95 % de 0,66 à 0,79), de la mortalité toutes causes confondues (10 études, 28 276 participants ; RR 0,79, IC à 95 % de 0,69 à 0,91), des décès d'origine cardiovasculaire (7 études, 19 059 participants ; RR 0,77, IC à 95 % de 0,69 à 0,87) et de l'IM (8 études, 9 018 participants; RR 0,55, IC 95% 0,42 à 0,72). Les statines avaient des effets incertains sur l'AVC (5 études, 8 658 participants ; RR 0,62, IC à 95 % de 0,35 à 1,12).

Les éventuels inconvénients du traitement par statines ont été limités par le manque de compte-rendus systématiques et étaient incertains dans les analyses avec de rares événements : élevation de la créatine kinase (7 études, 4 514 participants ; RR 0,84, IC à 95 % de 0,20 à 3,48), anomalies de la fonction hépatique (7 études, RR 0,76, IC à 95 % de 0,39 à 1,50), abandon en raison d'événements indésirables (13 études, 4 219 participants ; RR 1,16, IC à 95 % de 0,84 à 1,60) et cancer (2 études, 5 581 participants ; RR 1,03, IC à 95 % de 0,82 à 130).

Les statines avaient des effets incertains sur la progression de l'IRC. Les données concernant les effets relatifs de diminution importante du cholestérol chez les personnes aux premiers stades de l'insuffisance rénale étaient rares. Les statines réduisaient clairement les risques de décès, d'événements cardiovasculaires majeurs et d'IM chez les personnes atteintes d'IRC sans MCV à l'inclusion (prévention primaire).

Conclusions des auteurs

Les statines réduisaient de façon cohérente les décès et les événements cardiovasculaires majeurs de 20 % chez les personnes atteintes d'IRC non dialysées. Sur l'AVC et la fonction hépatique, les effets liés aux statines étaient imprécis et les effets indésirables du traitement sont encore mal compris. Les statines ont un rôle important dans la prévention primaire des événements cardiovasculaires et de la mortalité chez les personnes atteintes d'IRC.

Notes de traduction

Traduction réalisée par le Centre Cochrane Français

Resumo

Estatinas (inibidores da HMG-CoA redutase) para pessoas com doença renal crônica, sem necessidade de diálise

Introdução

A doença cardiovascular é a principal causa de morte das pessoas com doença renal crônica (DRC) em estágio inicial. Essas pessoas têm um risco absoluto de eventos cardiovasculares que é semelhante ao daquelas que têm doença coronariana preexistente. Esta é a atualização de uma revisão publicada originalmente em 2009 e inclui os resultados de 27 novos estudos (25.068 participantes), além dos 26 estudos já incluídos anteriormente (20.324 participantes); e exclui três estudos anteriormente incluídos (107 participantes). Esta atualização inclui, portanto, um total de 50 estudos (45.285 participantes), sendo que 38 estudos (37.274 participantes) foram incluídos em metanálises.

Objetivos

Avaliar os benefícios e efeitos adversos das estatinas comparadas com placebo, com ausência de tratamento, com o tratamento padrão ou com outras estatinas em adultos com doença renal crônica que não estejam em diálise. Os benefícios avaliados foram, por exemplo, redução de mortalidade cardiovascular por todas as causas, eventos cardiovasculares maiores, infarto do miocárdio e derrame e progressão lenta para doença renal crônica. Os efeitos adversos ou danosos foram disfunção muscular e hepática, retirada e câncer.

Métodos de busca

Fizemos buscas no Cochrane Renal Group’s Register até 5 de junho de 2012, usando termos relevantes para esta revisão.

Critério de seleção

Ensaios clínicos randomizados (ECR) e quasi-randomizados compararam os efeitos das estatinas versus placebo, nenhum tratamento, tratamento padrão ou outras estatinas, na mortalidade, nos eventos cardiovasculares, na função renal, na toxicidade e nos níveis dos lipídios em adultos com IRC sem diálise.

Coleta dos dados e análises

Dois ou mais revisores extraíram independentemente os dados e avaliaram o risco de viés dos estudos. Para os desfechos contínuos (lipídios, creatinina e proteinúria), apresentamos os resultados como diferença média (MD). Apresentamos como risco relativo (RR) com intervalos de confiança (IC) de 95% os resultados dos desfechos dicotômicos: eventos cardiovasculares, mortalidade geral, mortalidade cardiovascular, infarto do miocárdio (IM) fatal ou não fatal, acidente vascular cerebral fatal ou não fatal, IRC terminal aumento das enzimas hepáticas, rabdomiólise, câncer e taxa de abandono da medicação.

Principais resultados

Foram incluídos 50 estudos (45.285 participantes): 47 estudos (39.820 participantes) comparando as estatinas com placebo ou nenhum tratamento e três estudos (5.547 participantes) comparando dois regimes diferentes de estatinas em adultos com DRC sem diálise. Foi possível fazer metanálises com 38 estudos (37.274 participantes).

O risco de viés dos estudos incluídos foi alto. Sete estudos comparando as estatinas com placebo ou nenhum tratamento tiveram menor risco de viés global. Esses estudos foram conduzidos de acordo com os protocolos publicados, os desfechos foram julgados por um comitê, os desfechos especificados foram relatados e as análises foram realizadas conforme “intenção de tratar”. Nos estudos em que o grupo controle recebeu placebo ou nenhum tratamento, os efeitos adversos foram relatados em 32 estudos (68%) e sistematicamente avaliados em 16 estudos (34%).

Em comparação com placebo, o uso das estatinas preveniu a ocorrência de eventos cardiovasculares (13 estudos, 36.033 participantes; RR 0,72, IC 95% 0,66 a 0,79), a mortalidade global (10 estudos, 28.276 participantes; RR 0,79, IC 95% 0,69 a 0,91), mortalidade de causa cardiovascular (7 estudos, 19.059 participantes; RR 0,77, IC 95% 0,69 a 0,87) e infarto (8 estudos, 9.018 participantes; RR 0,55, IC 95% 0,42 a 0,72). O efeito das estatinas sobre a taxa de acidente vascular cerebral não foi significativo (5 estudos, 8.658 participantes; RR 0,62, IC 95% 0,35 a 1,12).

A falta de descrição sistemática dos eventos adversos relacionados ao uso das estatinas limitou nossa avaliação desse desfecho. Nos estudos que relataram esse desfecho, os eventos adversos foram raros e isso prejudicou sua avaliação: aumento da creatinino-quinase (CPK) (7 estudos, 4.514 participantes; RR 0,84, IC 95% 0,20 a 3,48), alteração da função hepática (7 estudos, RR 0,76, IC 95% 0,39 a 1,50), abandono do tratamento devido a eventos adversos (13 estudos, 4.219 participantes; RR 1,16, IC 95% 0,84 a 1,60) e câncer (2 estudos, 5.581 participantes; RR 1,03, IC 95% 0,82 a 130).

O efeito das estatinas sobre a progressão da DRC foi inconsistente. Houve poucos dados sobre os efeitos relativos da redução intensiva de colesterol em pessoas em estágios iniciais da doença renal. O uso das estatinas produziu uma redução consistente do risco de mortalidade, eventos cardiovasculares maiores e infarto em pessoas com DRC sem doença cardiovascular preexistente (prevenção primária).

Conclusão dos autores

Em pessoas com DRC que não precisam de diálise, o uso de estatinas reduz em 20% os riscos de morte e de eventos cardiovasculares maiores. Os efeitos das estatinas sobre o acidente vascular cerebral e a função renal foram inconsistentes. Os efeitos adversos do tratamento com estatinas para esse tipo de paciente ainda não estão claros. As estatinas têm um papel importante na prevenção primária de eventos cardiovasculares e na taxa de mortalidade em pessoas com DRC.

Notas de tradução

Tradução do Centro Cochrane do Brasil (Arnaldo Alves da Silva). Contato: tradutores@centrocochranedobrasil.org.br

Plain language summary

Statins can help reduce risk of death in people with chronic kidney disease who do not need dialysis

Adults with chronic kidney disease (CKD) have high risks of developing complications from heart disease. It is thought that statin treatment lowers cholesterol and reduces risk of death and complications from heart disease.

We looked at 50 studies published before June 2012 concerning statin treatment in over 45,000 people with CKD who did not need dialysis treatment. We found that statins reduced the risk of death and major heart-related events by 20%. Statin treatment was also found to be effective in reducing cardiac disease and death in people who have CKD but not heart disease. In these people, statin treatment reduced risks of heart attack by half.

Statins have some potential harmful effects on liver and muscle function, and some cancers. We found that these issues were not analysed well in the studies we evaluated, and these effects are not well understood.

Although use of statins did not clearly reduce risks of kidney disease progression, they can be recommended to reduce risks of death and heart-related events in people with early stages of kidney disease. However, the potential side-effects are uncertain, and need further study.

Résumé simplifié

Les statines peuvent aider à réduire le risque de décès chez les personnes atteintes d'insuffisance rénale chronique qui ne nécessitent pas de dialyse

Les adultes atteints d'insuffisance rénale chronique (IRC) ont un risque élevé de développer des complications de maladie cardiaque.On pense que le traitement par statines diminue le cholestérol et réduit les risques de décès et de complications de maladie cardiaque.

Nous avons examiné 50 études publiées avant juin 2012 concernant le traitement par statines chez plus de 45 000 personnes atteintes d'IRC qui n'avaient pas besoin d'un traitement de dialyse. Nous avons constaté que les statines réduisaient les risques de décès et d'événements cardiaques majeurs de 20 %. Le traitement par statines s'est également avéré efficace dans la réduction des maladies et des décès cardiaques chez les personnes atteintes d'IRC sans maladie cardiaque. Chez ces personnes, le traitement par statines réduit les risques de crise cardiaque de moitié.

Les statines ont de potentiels effets nocifs sur la fonction hépatique et musculaire ainsi que sur certains cancers. Nous avons constaté que ces questions n'étaient pas bien analysées dans les études que nous avons évaluées, et ces effets ne sont pas bien compris.

Bien que l'utilisation des statines n'ait pas réduit clairement les risques de progression de l'insuffisance rénale, elles peuvent être recommandées pour réduire les risques de décès et d'événements cardiaques chez les personnes qui sont aux premiers stades de l'insuffisance rénale. Cependant, les effets secondaires potentiels sont incertains et doivent être davantage étudiés.

Notes de traduction

Traduction réalisée par le Centre Cochrane Français

Resumo para leigos

Estatinas podem ajudar a reduzir o risco de morte em pessoas com doença renal crônica que não precisam de diálise

Adultos com doença renal crônica (DRC) têm alto risco de desenvolver complicações decorrentes de doenças do coração (doenças cardíacas). Acredita-se que o tratamento dessas pessoas com estatinas reduz o seu colesterol e o risco de elas morrerem e de terem complicações cardíacas.

Avaliamos 50 estudos publicados antes de junho de 2012 a respeito do uso de estatinas em mais de 45.000 pessoas com DRC que não precisavam de diálise. Concluímos que as estatinas reduziram em 20% o risco de morte e de problemas cardíacos graves nessas pessoas. O tratamento com estatina também mostrou ser eficaz na redução de doença cardíaca e na diminuição da mortalidade de pessoas com DRC que não têm doença cardíaca. Nessas pessoas, o tratamento com estatina reduziu os riscos de ataque cardíaco pela metade.

As estatinas podem causar alguns efeitos adversos os músculos, no funcionamento do fígado e propiciar o surgimento de alguns tipos de câncer. Descobrimos que essas questões não foram bem analisadas nos estudos incluídos nesta revisão e, portanto, esses efeitos ainda não estão claros.

Embora as estatinas não reduzam a progressão da doença renal, elas são recomendadas para reduzir os riscos de morte e eventos cardíacos nas pessoas com doença renal em estágio inicial. No entanto, os possíveis efeitos colaterais desse remédio ainda são incertos e precisam ser melhor estudados.

Notas de tradução

Tradução do Centro Cochrane do Brasil (Arnaldo Alves da Silva). Contato: tradutores@centrocochranedobrasil.org.br

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