Intervention Review

Antioxidants and other pharmacological treatments for Friedreich ataxia

  1. Mary Kearney1,*,
  2. Richard W Orrell2,
  3. Michael Fahey3,
  4. Massimo Pandolfo4

Editorial Group: Cochrane Neuromuscular Group

Published Online: 18 APR 2012

Assessed as up-to-date: 11 JUL 2011

DOI: 10.1002/14651858.CD007791.pub3


How to Cite

Kearney M, Orrell RW, Fahey M, Pandolfo M. Antioxidants and other pharmacological treatments for Friedreich ataxia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 4. Art. No.: CD007791. DOI: 10.1002/14651858.CD007791.pub3.

Author Information

  1. 1

    Irish College of General Practitioners, General Practice, Dunlavin, County Wicklow, Ireland

  2. 2

    University College London Institute of Neurology, Department of Clinical Neurosciences, London, UK

  3. 3

    Monash University, Department of Paediatrics, Clayton, Victoria, Australia

  4. 4

    Hopital Erasme, Université Libre de Bruxelles, Neurology Department, Brussels, Belgium

*Mary Kearney, General Practice, Irish College of General Practitioners, Dunlavin, County Wicklow, Ireland. marykearney@gmail.com.

Publication History

  1. Publication Status: New search for studies and content updated (no change to conclusions)
  2. Published Online: 18 APR 2012

SEARCH

 

Abstract

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Background

Friedreich ataxia is a rare inherited autosomal recessive neurological disorder, characterised initially by unsteadiness in standing and walking, slowly progressing to wheelchair dependency usually in the late teens or early twenties. It is associated with slurred speech, scoliosis and pes cavus. Heart abnormalities cause premature death in 60% to 80% of people with the disorder. There is no easily defined clinical or biochemical marker and no known treatment. This is the first update of a review published in 2009.

Objectives

To examine the efficacy of antioxidants and other pharmacological treatments for Friedreich ataxia.

Search methods

We searched The Cochrane Neuromuscular Disease Group Specialized Register (11 July 2011), CENTRAL (2011, Issue 3), MEDLINE (January 1966 to July 2011), EMBASE (January 1980 to July 2011), AMED (January 1985 to July 2011), CINAHL Plus (January 1937 to July 2011), LILACS (January 1982 to July 2011), ORPHANET (1990 to July 2011), TRIP (1998 to July 2011) and PEDRO (October 1999 to July 2011).

Selection criteria

Randomised controlled trials (RCTs) or quasi-RCTs of drug treatment in people with genetically confirmed Friedreich ataxia. The primary outcome was change in ataxia rating scale as measured by the International Co-operative Ataxia Rating Scale (ICARS) after 12 months. Secondary outcomes included change in left ventricular heart mass as measured by magnetic resonance imaging or echocardiography. We excluded trials of shorter duration than 12 months.

Data collection and analysis

Three authors selected the trials and two authors extracted data. We obtained missing data from the one RCT that met our inclusion criteria. We planned to collect adverse event data from included studies.

Main results

More than 10 studies used idebenone in the treatment of Friedreich ataxia but only one small RCT, with 29 participants, using the synthetic antioxidant idebenone 5 mg/kg, fulfilled the selection criteria for this review. Other RCTs were of insufficient duration. We identified no additional RCT when the searches were updated in 2011. In the included study, the primary outcome specified for this review, change in ICARS scale, did not reveal any significant differences with idebenone treatment compared to placebo. The secondary outcome of change in left ventricular heart mass index as measured by magnetic resonance spectroscopy was not assessed. The second secondary outcome, change in left ventricular mass as measured by echocardiography, did improve significantly; there was a 10.7% worsening after 12 months of treatment in the placebo group and a 5.6% improvement in the idebenone group. The mean difference was 16.37% (95% CI 95% 2% to 31%). There were no adverse events. We considered the included study at low risk of bias in five of the seven domains assessed. A larger trial using idebenone published an interm report in May 2010 stating that the study had failed to reach its primary endpoint, which was change in the ICARS scale.

Authors' conclusions

No RCT using idebenone or any other pharmacological treatment has shown significant benefit on neurological symptoms associated with Friedreich ataxia. Idebenone has shown a positive effect on left ventricular heart mass but the clinical relevance of this change was not assessed in the included study.

 

Plain language summary

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Antioxidants and other pharmacological treatment for Friedreich ataxia

Friedreich ataxia is a rare progressive condition that causes damage to the nervous system. It is inherited in an autosomal recessive pattern, meaning that an affected gene must be inherited from each parent for the disease to develop in their child. It is the most common recessively inherited ataxia worldwide. It usually presents between the ages of 5 and 15 years with clumsiness of movement, progressing to unsteadiness in standing and walking. Speech usually becomes slurred. Most people with the condition become wheelchair-dependent in their late teens or early twenties. Heart abnormalities cause premature death in 60% to 80% of people with the disorder. Other significant problems which may develop include scoliosis (curvature of the spine), and pes cavus (high arched foot deformity). The progression of the disease cannot be easily assessed by clinical examination or a laboratory test. Evaluation of disease progress using standard neurological scales is made more difficult when the person is wheelchair-dependent.

Recent studies have suggested that a synthetic antioxidant idebenone may help the most frequent heart abnormality, enlargement of the left ventricle. Antioxidants occur naturally in foods but do not reach a level that would be considered necessary to alter the progress of Friedreich ataxia.

A review of the medical literature revealed one small randomised controlled trial with 29 participants that used idebenone for a sufficient period, 12 months, and the review authors identified no new studies when the searches were updated in 2011. Randomised controlled trials are studies in which people are allocated at random to receive one of several clinical interventions. One of these interventions is a control. The control may be a standard practice, a placebo (for example a sugar coated pill) or no intervention at all. Randomised controlled trials are generally accepted as the most valid method of determining the efficacy of a treatment, because the biases associated with other experimental designs can be avoided.

The included randomised controlled trial showed that idebenone did not help the neurological symptoms associated with Friedreich ataxia. We considered it at low risk of bias on five of the seven criteria assessed. Idebenone showed a positive effect on heart muscle but the clinical relevance of this change was not assessed in the study. There were no adverse events.

 

Résumé scientifique

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Antioxydants et autres traitements pharmacologiques pour l'ataxie de Friedreich

Contexte

L'ataxie de Friedreich est une pathologie neurologique héréditaire autosomique récessive, caractérisée d'abord par un manque de stabilité en station debout et dans la marche, puis progressant lentement vers l'immobilisation dans un fauteuil roulant, habituellement autour de l'âge de vingt ans. Elle est associée à des troubles de l'élocution, à la scoliose et au pied creux. Des anomalies cardiaques provoquent le décès prématuré chez 60 % à 80 % des personnes atteintes. Il n'existe pas de marqueur clinique ou biochimique facile à définir ni de traitement connu. Ceci est la première mise à jour d'une revue publiée en 2009.

Objectifs

Examiner l'efficacité des antioxydants et d'autres traitements pharmacologiques pour l'ataxie de Friedreich.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans le registre spécialisé du groupe Cochrane sur les affections neuromusculaires (11 juillet 2011), CENTRAL (2011, numéro 3), MEDLINE (de janvier 1966 à juillet 2011), EMBASE (de janvier 1980 à juillet 2011), AMED (de janvier 1985 à juillet 2011), CINAHL Plus (de janvier 1937 à juillet 2011), LILACS (de janvier 1982 à juillet 2011), ORPHANET (de 1990 à juillet 2011), TRIP (de 1998 à juillet 2011) et PEDRO (d'octobre 1999 à juillet 2011).

Critères de sélection

Des essais contrôlés randomisés (ECR) ou quasi-randomisés de traitements pharmaceutiques chez des personnes atteintes d'une ataxie de Friedreich confirmée génétiquement. Le principal critère de jugement était le changement sur l'échelle de notation de l'ataxie telle que mesurée par l'International Co-operative Ataxia Rating Scale (ICARS) après 12 mois. Les critères secondaires incluaient l'évolution de la masse cardiaque ventriculaire gauche, telle que mesurée par IRM ou échocardiographie. Nous avons exclu les essais d'une durée inférieure à 12 mois.

Recueil et analyse des données

Trois auteurs ont sélectionné les essais et deux auteurs ont extrait les données. Nous avons obtenu les données manquantes pour le seul ECR qui remplissait nos critères d'inclusion. Nous avions prévu de recueillir les données sur les événements indésirables dans les études incluses.

Résultats principaux

Plus de 10 études avaient utilisé l'idébénone dans le traitement de l'ataxie de Friedreich mais seul un petit ECR, avec 29 participants, portant sur l'utilisation de l'antioxydant synthétique idébénone à 5 mg / kg, remplissait les critères de sélection pour cette revue. Les autres ECR étaient d'une durée insuffisante. Nous n'avons pas identifié d'ECR supplémentaire lors de l'actualisation des recherches en 2011. Dans l'étude incluse, le principal critère de jugement spécifié pour cette revue, le changement sur l'échelle ICARS, n'a pas révélé de différences significatives entre le traitement à l'idébénone et le placebo. Le critère secondaire d'évolution de l'indice de masse cardiaque ventriculaire gauche, tel que mesuré par spectroscopie de résonance magnétique, n'avait pas été évalué. Le deuxième critère secondaire, l'évolution de la masse ventriculaire gauche mesurée par échocardiographie, s'est amélioré de manière significative : il y avait une dégradation de 10,7 % après 12 mois de traitement dans le groupe placebo et une amélioration de 5,6 % dans le groupe idébénone. La différence moyenne était de 16,37 % (IC à 95 % : de 2 % à 31 %). Il n'y avait pas d'événements indésirables. Nous avons considéré l'étude incluse comme étant à faible risque de biais pour cinq des sept domaines évalués. Un plus grand essai clinique portant sur l'idébénone a publié un rapport intérimaire en mai 2010 indiquant que l'étude n'avait pas réussi à atteindre son objectif principal qui était un changement sur l'échelle ICARS.

Conclusions des auteurs

Aucun ECR portant sur l'idébénone ou sur tout autre traitement pharmacologique n'a constaté de bénéfice significatif pour les symptômes neurologiques associés à l'ataxie de Friedreich. L'idébénone s'est avéré avoir un effet positif sur la masse cardiaque ventriculaire gauche, mais l'intérêt clinique de ce changement n'avait pas été évalué dans l'étude incluse.

 

Résumé simplifié

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Antioxydants et autre traitement pharmacologique pour l'ataxie de Friedreich

L'ataxie de Friedreich est une pathologie évolutive rare qui endommage le système nerveux. Elle se transmet sur le mode autosomique récessif, ce qui signifie qu'un gène affecté doit être hérité de chaque parent pour que la maladie se développe chez leur enfant. Il s'agit de l'ataxie héréditaire récessive la plus répandue à travers le monde. Elle se manifeste habituellement entre les âges de 5 et 15 ans par une maladresse dans les mouvements qui évolue en manque de stabilité en station debout et dans la marche. L'élocution devient généralement pâteuse. La plupart des personnes atteintes de cette pathologie se retrouvent dans un fauteuil roulant autour de l'âge de vingt ans. Des anomalies cardiaques provoquent le décès prématuré dans 60 % à 80 % des cas. D'autres problèmes importants peuvent se développer, comme la scoliose (déformation sinueuse de la colonne vertébrale) et le pied creux (accentuation exagérée de la voûte plantaire). La progression de la maladie ne peut pas être facilement évaluée par un examen clinique ou un test de laboratoire. L'évaluation de la progression de la maladie à l'aide d'échelles neurologiques standard est rendue plus difficile lorsque la personne est immobilisée dans un fauteuil roulant.

Des études récentes laissent penser que l'idébénone, un antioxydant synthétique, peut aider pour l'anomalie cardiaque la plus fréquente : l'élargissement du ventricule gauche. Des antioxydants sont présents naturellement dans les aliments mais n'atteignent pas un niveau suffisant pour altérer l'avancement de l'ataxie de Friedreich.

Une revue de la littérature médicale avait révélé un petit essai contrôlé randomisé avec 29 participants qui portait sur l'utilisation d'idébénone pendant une période suffisante de 12 mois, et les auteurs de la revue n'ont pas identifié de nouvelles études lorsque les recherches ont été actualisées en 2011. Un essai contrôlé randomisé est une étude où les gens sont assignés au hasard à une intervention clinique parmi plusieurs. Une de ces interventions est un contrôle. Le contrôle peut consister en une pratique standard, un placebo (par exemple une pilule enrobée de sucre) ou en une absence totale d'intervention. Les essais contrôlés randomisés sont généralement considérés comme la méthode la plus valable pour déterminer l'efficacité d'un traitement, puisque les biais associés à d'autres modèles expérimentaux peuvent être évités.

L'essai contrôlé randomisé inclus a montré que l'idébénone n'était d'aucune aide pour les symptômes neurologiques associés à l'ataxie de Friedreich. Nous l'avons considéré à faible risque de biais pour cinq des sept critères évalués. L'idébénone s'est avéré avoir un effet positif sur le muscle cardiaque, mais l'intérêt clinique de ce changement n'avait pas été évalué dans l'étude. Il n'y avait pas d'événements indésirables.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 1st June, 2012
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français