Intervention Review

Histamine type 2 receptor antagonists as adjuvant treatment for resected colorectal cancer

  1. Sanjeev Deva1,*,
  2. Michael Jameson2

Editorial Group: Cochrane Colorectal Cancer Group

Published Online: 15 AUG 2012

Assessed as up-to-date: 16 DEC 2011

DOI: 10.1002/14651858.CD007814.pub2


How to Cite

Deva S, Jameson M. Histamine type 2 receptor antagonists as adjuvant treatment for resected colorectal cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 8. Art. No.: CD007814. DOI: 10.1002/14651858.CD007814.pub2.

Author Information

  1. 1

    Auckland Hospital, Cancer and Blood, Auckland, New Zealand

  2. 2

    Waikato Hospital, Oncology Department, Hamilton, Waikato, New Zealand

*Sanjeev Deva, Cancer and Blood, Auckland Hospital, Park Road, Grafton, Auckland, New Zealand. sanjeev.deva@gmail.com. sanjeevd@adhb.govt.nz.

Publication History

  1. Publication Status: New
  2. Published Online: 15 AUG 2012

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Abstract

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Background

Anecdotal reports of tumour regression with histamine type 2 receptor antagonists (H2RAs) have lead to a series of trials with this class of drug as adjuvant therapy to try and improve outcomes in patients with resected colorectal cancers. There was a plausible scientific rationale suggesting merit in this strategy. This included improved immune surveillance (by way of increasing tumour infiltrating lymphocytes), inhibiting the direct proliferative effect of histamine as a growth factor for colorectal cancer and, in the case of cimetidine, inhibiting endothelial expression of E-selectin (a cell adhesion molecule thought to be critical for metastatic spread).

Objectives

To determine if H2RAs improve overall survival when used as pre- and/or postoperative therapy in colorectal cancer patients who have had surgical resection with curative intent. We also stratified the results to see if there was an improvement in overall survival in terms of the specific H2RA used.

Search methods

Randomised controlled trials were identified using a sensitive search strategy in the following databases: MEDLINE (1964 to present), the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL, The Cochrane Library 2009), EMBASE (1980 to present) and Cancerlit (1983 to present).

Selection criteria

Criteria for study selection included:
patients with colorectal cancer surgically resected with curative intent;
H2RAs used i) at any dose, ii) for any length of time, iii) with any other treatment modality and iv) in the pre-, peri- or post-operative period. The results were stratified for the H2RA used.

Data collection and analysis

The literature search retrieved 142 articles. There were six studies included in the final analysis, published from 1995 to 2007, including a total of 1229 patients. All patients were analysed by intention to treat according to their initial allocation. Log hazard ratios and standard errors of treatment effects (on overall survival) were calculated using the Cochrane statistical package RevMan Version 5. Hazard ratios and standard errors were recorded from trial publications or, if not provided, were estimated from published actuarial survival curves using a spreadsheet designed for this purpose (http://www.biomedcentral.com/content/supplementary/1745-6215-8-16-S1.xls).

Main results

Of the six identified trials, five used cimetidine as the experimental H2RA, whereas one used ranitidine. There was a trend towards improved survival when H2RAs were utilised as adjuvant therapy in patients having curative-intent surgery for colorectal cancer (HR 0.70; 95% CI 0.48-1.03, P = 0.07). Analysis of the five cimetidine trials (n = 421) revealed a statistically significant improvement in overall survival (HR 0.53; 95% CI 0.32 to 0.87).

Authors' conclusions

Of the H2RAs evaluated cimetidine appears to confer a survival benefit when given as an adjunct to curative surgical resection of colorectal cancers. The trial designs were heterogeneous and adjuvant therapy has evolved since these trials were performed. Further prospective randomised studies are warranted.

 

Plain language summary

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Histamine type 2 receptor antagonists as adjuvant treatment for resected colorectal cancer

Colorectal cancer (bowel cancer) is the third most commonly diagnosed cancer in the world. Surgery is the primary curative treatment for those with early stage disease. However, a number of patients relapse after primary surgery, presumably due to cancer cells that have spread undetected to other parts of the body. In general, once colorectal cancer has spread it is no longer curable. Hence, adjuvant treatments are given around the time of surgery to eliminate any remnant cells to improve a patient's chance of cure.

Histamine type 2 receptor antagonist drugs (H2RAs) were originally developed as a treatment for peptic ulcers. However, anecdotal reports surfaced of tumour shrinkage with the use of these drugs. This launched a number of trials to see if these medications could be used to improve a patient's chance of cure following surgery for colorectal cancer.

This Cochrane review found six studies that adopted this strategy. There was wide variability amongst the trials in respect to a) the dose used, b) the timing in relation to surgery and c) for how long the H2RA drug was used for. When the results of the trial were analysed together it appeared that there was no survival benefit with the use of these medications. When the studies using cimetidine (a particular H2RA which has a theoretical additional mechanism of action in preventing tumour spread) were analysed, there appeared to be a survival benefit for patients receiving cimetidine.

Given the variability amongst the trials the results can only be considered as speculative, as opposed to strong evidence for this approach. Furthermore, these trials were conducted in a time where the approach to staging and treatment would be considered sub optimal by today's standards. Hence, further trials in the future are warranted.

 

Résumé scientifique

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Les antagonistes des récepteurs histaminiques de type 2 comme traitement adjuvant pour le cancer colorectal réséqué

Contexte

Des rapports isolés de régression de la tumeur avec des antagonistes des récepteurs histaminiques de type 2 (anti-H2) ont conduit à une série d'essais avec cette classe de médicaments comme traitement adjuvant pour essayer d'améliorer les résultats chez les patients à cancer colorectal réséqué. Il y avait une justification scientifique plausible du possible mérite de cette stratégie. Cela incluait une amélioration de la surveillance immunitaire (par le biais d'une augmentation des lymphocytes infiltrant la tumeur), l'inhibition de l'effet direct de prolifération de l'histamine comme facteur de croissance du cancer colorectal et, dans le cas de la cimétidine, l'inhibition de l'expression endothéliale de la E-sélectine (une molécule d'adhésion cellulaire que l'on croit critique pour la dissémination métastatique).

Objectifs

Déterminer si les anti-H2 améliorent la survie globale lorsqu'ils sont utilisés comme traitement pré- et/ou postopératoire chez des patients atteints de cancer colorectal ayant subi une résection chirurgicale à visée curative. Nous avons également stratifié les résultats pour voir s'il y avait une amélioration de la survie globale selon l'anti-H2 spécifique utilisé.

Stratégie de recherche documentaire

Des essais contrôlés randomisés ont été identifiés au moyen d'une stratégie de recherche sensible dans les bases de données suivantes : MEDLINE (de 1964 à aujourd'hui), le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL, The Cochrane Library 2009), EMBASE (de 1980 à aujourd'hui) et Cancerlit (de 1983 à aujourd'hui).

Critères de sélection

Les critères de sélection d'étude étaient notamment :
des patients atteints d'un cancer colorectal réséqué chirurgicalement dans un but curatif ;
des anti-H2 utilisés i) à dose quelconque, ii) pour une durée quelconque, iii) conjointement à une quelconque autre modalité de traitement et iv) dans la période pré-, péri- ou postopératoire. Les résultats ont été stratifiés par anti-H2 utilisé.

Recueil et analyse des données

La recherche documentaire a permis de rassembler 142 articles. Il y avait six études incluses dans l'analyse finale, publiées entre 1995 et 2007, portant sur un total de 1 229 patients. Tous les patients ont été analysés en intention de traiter en fonction de leur allocation initiale. Nous avons calculé les hazard ratios logarithmiques et les écarts types des effets du traitement (sur ​​la survie globale) à l'aide du logiciel Cochrane de statistique RevMan Version 5. Les hazard ratios et les erreurs standard ont été pris dans les publications des essais ou bien, s'ils n'étaient pas fournis, ils ont été estimés à partir des courbes de survie actuarielles publiées à l'aide d'un tableur conçu à cet effet (http://www.biomedcentral.com/content/supplementary/1745-6215-8-16-S1.xls).

Résultats principaux

Sur les six essais identifiés, cinq avaient utilisé la cimétidine comme anti-H2 expérimental, et une avait utilisé la ranitidine. Il y avait une tendance à l'amélioration de la survie lorsque des anti-H2 avaient été utilisés comme traitement adjuvant chez les patients ayant bénéficié d'une intervention chirurgicale à visée curative pour un cancer colorectal (HR 0,70 ; IC à 95 % 0,48 à 1,03 ; P = 0,07). L'analyse des cinq essais de la cimétidine (n = 421) a mis en évidence une amélioration statistiquement significative de la survie globale (HR 0,53 ; IC à 95 % 0,32 à 0,87).

Conclusions des auteurs

Parmi les anti-H2 évalués, la cimétidine semble conférer un avantage de survie lorsqu'elle est administrée en adjonction de la résection chirurgicale curative des cancers colorectaux. Les conceptions des essais étaient hétérogènes et la thérapie adjonctive a évolué depuis que ces essais ont été réalisés. De nouvelles études randomisées prospectives sont nécessaires.

 

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Les antagonistes des récepteurs histaminiques de type 2 comme traitement adjuvant pour le cancer colorectal réséqué

Le cancer colorectal, ou cancer de l'intestin, est le troisième cancer le plus fréquemment diagnostiqué dans le monde. La chirurgie est le traitement curatif principal pour les personnes atteintes de la maladie au stade précoce. Toutefois, un certain nombre de patients rechutent après la chirurgie primaire, probablement en raison de cellules cancéreuses qui se sont propagées sans être détectées dans d'autres parties du corps. Une fois qu'il s'est propagé, le cancer colorectal n'est en général plus guérissable. Des traitements adjuvants sont donc administrés au moment de l'intervention chirurgicale afin d'éliminer toute cellule restante et améliorer ainsi les chances de guérison du patient.

Les antagonistes des récepteurs histaminiques de type 2 (anti-H2) ont été initialement développés pour traiter les ulcères peptiques. Cependant, des rapports isolés ont mis en évidence un rétrécissement de la tumeur lors de l'utilisation de ces médicaments. Cela a été le coup d'envoi pour un certain nombre d'essais destinés à vérifier si ces médicaments pouvaient être utilisés pour améliorer les chances de guérison du patient après traitement chirurgical du cancer colorectal.

La présente revue Cochrane a trouvé six études ayant adopté cette stratégie. Il y avait une grande variabilité parmi les essais concernant a) la dose utilisée, b) le moment par rapport à l'opération et c) la durée d'utilisation du médicament anti-H2. Lorsque les résultats des essais ont été analysés ensemble, il est apparu que ces médicaments ne conféraient aucun avantage de survie. Lorsque les études sur la cimétidine (un anti-H2 particulier qui a théoriquement un mécanisme d'action supplémentaire de prévention de la propagation des tumeurs) ont été analysées, il est apparu que les patients recevant la cimétidine bénéficiaient d'un avantage de survie.

Compte tenu de la variabilité au sein des essais, les résultats ne reposent pas sur des preuves solides et ne peuvent être considérés que comme spéculatifs. En outre, ces essais ont été réalisés à une époque où l'approche pour la stadification et le traitement serait considérée comme sous-optimale selon les standards d'aujourd'hui. Des essais supplémentaires seront donc nécessaires dans le futur.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 13th September, 2012
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français

 

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切除大腸癌のアジュバント治療としてのヒスタミンH2受容体拮抗薬

背景

ヒスタミンH2受容体拮抗薬(H2RA)による腫瘍退縮の症例報告により、切除大腸癌患者を対象にこの薬剤をアジュバント治療として投与しアウトカムを改善させる一連の試験が実施されるようになった。この治療の長所を示唆する妥当な科学的論拠が認められている。それは、免疫監視機構の改善(腫瘍浸潤リンパ球の増加による)、大腸癌の成長因子としてのヒスタミンの直接的増殖効果の阻害、シメチジンではE-セレクチン(転移拡大に重要と想定される細胞接着分子)の内皮発現の阻害などがある。

目的

治癒目的で外科的切除を受けた大腸癌患者における術前または術後、もしくは術前後療法としてH2RAを用いた場合、全生存が改善するか検討すること。使用した特定のH2RAで全生存の改善があるかを検討するため結果を層別化した。

検索戦略

以下のデータベースにおいて高感度の検索法を用いてランダム化比較試験(RCT)を同定した:MEDLINE(1964年~)、Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL、コクラン・ライブラリ2009年)、EMBASE(1980年~)、Cancerlit(1983年~)。

選択基準

研究の選択基準:治癒目的で外科的に切除された大腸癌の患者のうち1)用量、2)投与期間、3)他の治療との併用、4)術前、周術期、術後、を問わずH2RAが使用された患者を選択した。使用したH2RAの種類により結果を層別化した。

データ収集と分析

文献検索により142件の論文を回収した。最終解析には、1995~2007年発表の患者総数1,229名の6件の研究を組み入れた。全患者を最初の割付けに従ってITT解析を実施した。Cochrane statistical package RevMan Version 5を用いて、ログハザード比と投与効果の標準誤差(全生存について)を算出した。ハザード比と標準誤差は試験発表から記録したが、提示がない場合は、発表された保険数理分析の生存曲線からこのためにデザインしたスプレッドシートを用いて推定した(http://www.biomedcentral.com/content/supplementary/1745-6215-8-16-S1.xls)。

主な結果

同定した6試験のうち、5件は実験的H2RAとしてシメチジンを使用し、1件はラニチジンを使用していた。大腸癌の治癒を目的とした外科手術を受けた患者のアジュバント治療としてH2RAを利用した場合、生存改善傾向がみられた(HR 0.70、95%CI 0.48~1.03、P = 0.07)。シメチジンの5試験(421名)の解析では、全生存の統計学的に有意な改善が示された(HR 0.53、95%CI 0.32~0.87)。

著者の結論

検討したH2RAのうち、シメチジンは大腸癌の治癒的外科切除に対するアジュバント治療として投与した場合に生存利益を示したようであった。試験デザインには異質性があり、アジュバント治療はこれらの試験実施以降進化している。さらなる前向きのランダム化研究が必要である。

 

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切除大腸癌のアジュバント治療としてのヒスタミンH2受容体拮抗薬

大腸癌(腸管の癌)は、世界で3番目に多く診断される癌である。病期が初期の患者では手術が第一の治癒的処置である。しかし、最初の手術後多数の患者に再発がみられ、おそらくこれは体の他の部位に広がった癌細胞を検出できなかったためである。一般に、一度拡がった大腸癌はもはや根治可能ではない。よって、患者の治癒する確率を改善するため、残った細胞を除去するアジュバント治療を手術前後に実施する。ヒスタミンH2受容体拮抗薬(H2RA)は消化性潰瘍の治療として本来開発された。しかし、症例報告によるとこれらの薬剤の使用により腫瘍退縮がみられた。このため、大腸癌手術後患者の治癒する確率を改善するためこれらの薬剤を使用できるか検討する多数の試験が開始された。このコクラン・レビューでは、この方法を採用している6件の研究を認めた。H2RAについてa)用いた投与量、b)手術との時間的関係、c)投与期間に大きいばらつきがあった。試験結果を統合して解析した場合、これらの薬剤の使用による生存利益は認められないようであった。シメチジン(理論上、腫瘍拡大防止作用の追加的機序を有する特定のH2RA)を使用した研究を解析した場合、シメチジン投与患者に対し生存利益があるようであった。試験間のばらつきを考慮すると、このアプローチでの強固なエビデンスに反し、結果は推論にすぎないと考えられる。さらに、これらの試験が実施されたのは、病期と治療に対するアプローチが今日の標準からみて至適以下と思われる時期であった。このため、今後さらなる試験が必要である。

訳注

監  訳: 柴田 実,2012.12.27

実施組織: 厚生労働省委託事業によりMindsが実施した。

ご注意 : この日本語訳は、臨床医、疫学研究者などによる翻訳のチェックを受けて公開していますが、訳語の間違いなどお気づきの点がございましたら、Minds事務局までご連絡ください。Mindsでは最新版の日本語訳を掲載するよう努めておりますが、編集作業に伴うタイム・ラグが生じている場合もあります。ご利用に際しては、最新版(英語版)の内容をご確認ください。

 

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Antagonisti histaminskih receptora tipa 2 kao adjuvantno liječenje za rak debelog crijeva i rektuma nakon resekcije

Kolorektalni rak (rak debelog crijeva i rektuma) je treći najčešće dijagnosticirani rak u svijetu. Kirurški zahvat je prvenstveni oblik liječenje za bolesnike u ranom stadiju bolesti. Međutim, brojnim bolesnicima bolest se ponovno javlja (relaps) nakon prve operacije, vjerojatno zbog neotkrivenog širenja stanica raka u druge dijelove tijela. Općenito, jednom kada se kolorektalni karcinom proširio nije više izlječiv. Stoga se u vrijeme oko operacije daje dodatna (adjuvantna) terapija kako bi se uklonile sve preostale tumorske stanice i poboljšala vjerojatnost bolesnika za izlječenje.

Lijekovi antagonisti histaminskog receptora tipa 2 (H2RA) su izvorno razvijeni za liječenje peptičkih ulkusa. Međutim, pojedini su znanstveni radovi opisali smanjivanje tumora uz primjenu tih lijekova. To je pokrenulo niz istraživanja kako bi se vidjelo mogu li se ti lijekovi koristiti za poboljšanje vjerojatnosti bolesnika za izlječenje nakon operacije raka debelog crijeva i rektuma.

Ovaj Cochrane pregled pronašao je šest studija koja su primijenila tu strategiju liječenja. Utvrđene su velike razlike među istraživanjima u odnosu na a) primjenjivanu dozu, b) vrijeme primjene u odnosu na operaciju i c) koliko dugo je lijek H2RA korišten. Kada su rezultati istraživanja analizirani zajedno, nije utvrđena korist za preživljenje uz primjenu tih lijekova. Kada su analizirane studije u kojima se primjenjivao cimetidin (određeni H2RA koji teoretski ima dodatni mehanizam djelovanja u prevenciji širenja tumora), utvrđeno je da postoji korist na preživljenje kod bolesnika koji su primali cimetidin.

S obzirom na razlike među istraživanjima, rezultati se mogu smatrati samo spekulativnima, a ne kao jaki dokazi u prilog tom pristupu liječenju. Nadalje, ta su istraživanja provedena u vrijeme kada je pristup u određivanju stadija bolesti i liječenju bio lošiji u odnosu na današnje standarde. Dakle, potrebna su daljnja istraživanja.

Bilješke prijevoda

Hrvatski Cochrane
Prevela: Katarina Vučić
Ovaj sažetak preveden je u okviru volonterskog projekta prevođenja Cochrane sažetaka. Uključite se u projekt i pomozite nam u prevođenju brojnih preostalih Cochrane sažetaka koji su još uvijek dostupni samo na engleskom jeziku. Kontakt: cochrane_croatia@mefst.hr