Stem cell therapy for chronic ischaemic heart disease and congestive heart failure

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Authors


Abstract

Background

A promising approach to the treatment of chronic ischaemic heart disease (IHD) and heart failure is the use of stem cells. The last decade has seen a plethora of randomised controlled trials (RCTs) developed worldwide which have generated conflicting results.

Objectives

The critical evaluation of clinical evidence on the safety and efficacy of autologous adult bone marrow-derived stem cells (BMSC) as a treatment for chronic ischaemic heart disease (IHD) and heart failure.

Search methods

We searched the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The Cochrane Library, 2013, Issue 3), MEDLINE (from 1950), EMBASE (from 1974), CINAHL (from 1982) and the Transfusion Evidence Library (from 1980), together with ongoing trial databases, for relevant trials up to 31st March 2013.

Selection criteria

Eligible studies included RCTs comparing autologous adult stem/progenitor cells with no autologous stem/progenitor cells in participants with chronic IHD and heart failure. Co-interventions such as primary angioplasty, surgery or administration of stem cell mobilising agents, were included where administered to treatment and control arms equally.

Data collection and analysis

Two review authors independently screened all references for eligibility, assessed trial quality and extracted data. We undertook a quantitative evaluation of data using fixed-effect meta-analyses. We evaluated heterogeneity using the I² statistic; we explored considerable heterogeneity (I² > 75%) using a random-effects model and subgroup analyses.

Main results

We include 23 RCTs involving 1255 participants in this review. Risk of bias was generally low, with the majority of studies reporting appropriate methods of randomisation and blinding, Autologous bone marrow stem cell treatment reduced the incidence of mortality (risk ratio (RR) 0.28, 95% confidence interval (CI) 0.14 to 0.53, P = 0.0001, 8 studies, 494 participants, low quality evidence) and rehospitalisation due to heart failure (RR 0.26, 95% CI 0.07 to 0.94, P = 0.04, 2 studies, 198 participants, low quality evidence) in the long term (≥12 months). The treatment had no clear effect on mortality (RR 0.68, 95% CI 0.32 to 1.41, P = 0.30, 21 studies, 1138 participants, low quality evidence) or rehospitalisation due to heart failure (RR 0.36, 95% CI 0.12 to 1.06, P = 0.06, 4 studies, 236 participants, low quality evidence) in the short term (< 12 months), which is compatible with benefit, no difference or harm. The treatment was also associated with a reduction in left ventricular end systolic volume (LVESV) (mean difference (MD) -14.64 ml, 95% CI -20.88 ml to -8.39 ml, P < 0.00001, 3 studies, 153 participants, moderate quality evidence) and stroke volume index (MD 6.52, 95% CI 1.51 to 11.54, P = 0.01, 2 studies, 62 participants, moderate quality evidence), and an improvement in left ventricular ejection fraction (LVEF) (MD 2.62%, 95% CI 0.50% to 4.73%, P = 0.02, 6 studies, 254 participants, moderate quality evidence), all at long-term follow-up. Overall, we observed a reduction in functional class (New York Heart Association (NYHA) class) in favour of BMSC treatment during short-term follow-up (MD -0.63, 95% CI -1.08 to -0.19, P = 0.005, 11 studies, 486 participants, moderate quality evidence) and long-term follow-up (MD -0.91, 95% CI -1.38 to -0.44, P = 0.0002, 4 studies, 196 participants, moderate quality evidence), as well as a difference in Canadian Cardiovascular Society score in favour of BMSC (MD -0.81, 95% CI -1.55 to -0.07, P = 0.03, 8 studies, 379 participants, moderate quality evidence). Of 19 trials in which adverse events were reported, adverse events relating to the BMSC treatment or procedure occurred in only four individuals. No long-term adverse events were reported. Subgroup analyses conducted for outcomes such as LVEF and NYHA class revealed that (i) route of administration, (ii) baseline LVEF, (iii) cell type, and (iv) clinical condition are important factors that may influence treatment effect.

Authors' conclusions

This systematic review and meta-analysis found moderate quality evidence that BMSC treatment improves LVEF. Unlike in trials where BMSC were administered following acute myocardial infarction (AMI), we found some evidence for a potential beneficial clinical effect in terms of mortality and performance status in the long term (after at least one year) in people who suffer from chronic IHD and heart failure, although the quality of evidence was low.

Résumé scientifique

Traitement à base de cellules souches pour la cardiopathie ischémique chronique et l'insuffisance cardiaque congestive

Contexte

Une approche prometteuse pour le traitement de la cardiopathie ischémique chronique (CIC) et de l'insuffisance cardiaque est l'utilisation de cellules souches. La dernière décennie a révélé une pléthore d'essais contrôlés randomisés (ECR) développés dans le monde qui ont généré des résultats contradictoires.

Objectifs

L'évaluation critique de preuve clinique sur l'innocuité et l'efficacité des cellules souches autologues dérivées de la moelle osseuse adulte (BMSC) comme traitement de la cardiopathie ischémique chronique (CIC) et de l'insuffisance cardiaque.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL) ( La Bibliothèque Cochrane 2013, numéro 3), MEDLINE (depuis 1950), EMBASE (depuis 1974), CINAHL (depuis 1982) et Transfusion Evidence Library (depuis 1980), ainsi que dans les bases de données d'essais en cours, pour les essais pertinents jusqu'au 31 mars 2013.

Critères de sélection

Les études éligibles incluaient des ECR comparant les cellules souches /progénitrices autologues adultes avec aucune cellule souche /progénitrice autologue chez les participants atteints de CIC et d'insuffisance cardiaque. Les co-interventions, telles que l'angioplastie primaire, la chirurgie ou l'administration d'agents mobilisant les cellules souches, ont été incluses lorsqu'elles étaient administrées au traitement et aux groupes témoins de façon égale.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs de la revue ont indépendamment examiné toutes les références pour l'éligibilité, évalué la qualité des essais et extrait les données. Nous avons entrepris une évaluation quantitative des données à l'aide des méta-analyses à effets fixes. Nous avons évalué l'hétérogénéité à l'aide des statistiques I²; nous avons exploré une hétérogénéité considérable (I² > 75 %) en utilisant un modèle à effets aléatoires et des analyses en sous-groupes.

Résultats principaux

Dans cette revue, nous avons inclus 23 ECR, impliquant 1 255 participants. Le risque de biais était généralement faible, avec la majorité des études rapportant des méthodes appropriées de randomisation et d'assignation en aveugle, le traitement à base de cellules souches autologues de la moelle osseuse réduisait l'incidence de la mortalité (risque relatif (RR) 0,28, intervalle de confiance à 95 % (IC) de 0,14 à 0,53, P = 0,0001, 8 études, 494 participants, preuves de faible qualité) et de la réadmission à l'hôpital en raison d'une insuffisance cardiaque (RR 0,26, IC à 95 % de 0,07 à 0,94, P = 0,04, 2 études, 198 participants, preuves de faible qualité) sur le long terme (?12 mois). Le traitement n'avait aucun effet évident sur la mortalité (RR 0,68, IC à 95 % de 0,32 à 1,41, P = 0,30, 21 études, 1 138 participants, preuves de faible qualité) ou sur la réadmission à l'hôpital en raison d'insuffisance cardiaque (RR 0,36, IC à 95 % de 0,12 à 1,06, P = 0,06, 4 études, 236 participants, preuves de faible qualité) sur le court terme (< 12 mois), ce qui est compatible avec un bénéfice, aucune différence ou un effet nocif. Le traitement était également associé à une diminution du volume systolique du ventricule gauche (LVESV) (différence moyenne (DM) -14,64 ml, IC à 95 % de -20,88 ml à -8,39 ml, P < 0,00001, 3 études, 153 participants, preuves de qualité modérée) et de l'indice de volume des AVC (DM 6,52, IC à 95 % de 1,51 à 11,54, P = 0,01, 2 études, 62 participants, preuves de qualité modérée), ainsi qu'une amélioration de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) (DM 2,62%, IC à 95 % de 0,50 % à 4,73%, P = 0,02, 6 études, 254 participants, preuves de qualité modérée), tous à un suivi à long terme. Dans l'ensemble, nous avons observé une réduction de la classification fonctionnelle (classification de New York Heart Association (NYHA)) en faveur du traitement des BMSC pendant le suivi à court terme (DM -0,63, IC à 95 % de -1,08 à -0,19, P = 0,005, 11 études, 486 participants, preuves de qualité modérée) et pendant le suivi à long terme (DM -0,91, IC à 95 % de -1,38 à -0,44, P = 0,0002, 4 études, 196 participants, preuves de qualité modérée), ainsi qu'une différence en termes de score de la Société Canadienne de Cardiologie en faveur des BMSC (DM -0,81, IC à 95 % -1,55 à -0,07, P = 0,03, 8 études, 379 participants, preuves de qualité modérée). Sur 19 essais dans lesquels les effets indésirables étaient rapportés, les effets indésirables liés au traitement ou à la procédure des BMSC sont survenus chez seulement quatre individus. Aucun effet indésirable à long terme n'a été rapporté. Les analyses en sous-groupe réalisées pour les critères de jugement, tels que la FEVG et la classification NYHA, révélaient que (i) la voie d'administration, (ii) le point de comparaison de la FEVG, (iii) le type cellulaire et (iv) l'état clinique sont des facteurs importants qui peuvent avoir une influence sur l'effet du traitement.

Conclusions des auteurs

Cette revue systématique et cette méta-analyse ont trouvé des preuves de qualité modérée indiquant que le traitement des BMSC améliore la FEVG. Contrairement aux essais dans lesquels les BMSC étaient administrés suite à un infarctus aigu du myocarde (IAM), nous avons trouvé certaines preuves d'un effet clinique potentiellement bénéfique en termes de mortalité et de performance sur le long terme (après au moins un an) chez les patients souffrant de CIC et d'insuffisance cardiaque, bien que la qualité des preuves soit faible.

摘要

慢性缺血性心臟病和充血性心臟衰竭的幹細胞療法

背景

對慢性缺血性心臟病 (ischaemic heart disease, IHD) 和心臟衰竭而言,使用幹細胞是前途看好的治療方法。近10年來全球已展開多血症 (plethora) 的隨機對照試驗 (randomized controlled trial, RCT),但卻得到相互矛盾的結果。

目的

針對成人使用自體骨髓幹細胞 (bone marrow-derived stem cell, BMSC) 移植,以治療慢性缺血性心臟病 (ischaemic heart disease, IHD) 和心臟衰竭 (heart failure) 的安全性和療效相關臨床證據,進行重要評估。

搜尋策略

我們搜尋考科藍對照試驗中央註冊 (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL) (考科藍圖書館,2013年第3次發行)、MEDLINE (自1950年起)、EMBASE (自1974年起)、CINAHL (自1982年起) 和Transfusion Evidence Library (自1980年起),以及進行中試驗的資料庫,找尋截至2013年3月31日為止的相關試驗。

選擇標準

符合本次文獻回顧納入條件的試驗為:比較自體移植成人幹細胞/前驅細胞 (progenitor cell) 和無自體移植幹細胞/前驅細胞之慢性IHD和心臟衰竭患者的RCT。亦納入治療組和對照組同樣使用的併用介入,例如初期血管成形術 (primary angioplasty)、外科手術或投予幹細胞驅動藥物 (mobilising agent)。

資料收集與分析

由2位文獻回顧作者獨立篩選所有參考文獻,找尋符合納入條件的試驗,並評估試驗品質及萃取資料。我們採用固定效果後設分析 (meta-analysis),進行資料的量化評估。²並使用I²統計量評估異質性;本次文獻回顧採用隨機效果模式 (random-effect model) 和子群體分析,探究重要的異質性 (I ²   > 75%)。

主要結果

本次文獻回顧納入23篇RCT,包含1255名受試者。偏差風險普遍偏低,大部分試驗皆通報適當的隨機分配和盲性處理方式。自體移植骨髓幹細胞治療,可降低長期 (≥ 12 個月) 因心臟衰竭導致的死亡率 (風險比 [RR] 為0.28,95%信賴區間 [CI] 為0.14至0.53,P = 0.0001,8篇試驗,494名受試者,證據品質低) 和再住院率 (RR為0.26,95% CI為0.07至0.94,P = 0.04,2篇試驗,198名受試者,證據品質低)。短期治療 (< 12 個月) 對因心臟衰竭導致的死亡率 (RR為0.68,95% CI為0.32至1.41,P = 0.30,21篇試驗,1138名受試者,證據品質低) 或再住院率 (RR為0.36,95% CI為0.12至1.06,P = 0.06,4篇試驗,236名受試者,證據品質低),並無明確影響,療效相當,傷害亦無差異。長期追蹤發現,此種治療亦可降低左心室收縮末期容積 (left ventricular end systolic volume, LVESV) (平均差 [MD] 為 -14.64ml,95% CI為 -20.88 ml至 -8.39 ml,P < 0.00001,3篇試驗,153名受試者,證據品質中等) 和心動搏出量指數 (stroke volume index) (MD為6.52,95% CI為1.51至11.54,P = 0.01,2篇試驗,62名受試者,證據品質中等),並改善左心室射出分率 (left ventricular ejection fraction, LVEF) (MD為2.62%,95% CI為0.50%至4.73%,P = 0.02,6篇試驗,254名受試者,證據品質中等)。整體而言,我們觀察到短期追蹤 (MD為 -0.63,95% CI為 -1.08至 -0.19,P = 0.005,11篇試驗,486名受試者,證據品質中等) 和長期追蹤 (MD為 -0.91,95% CI為 -1.38至 -0.44,P = 0.0002,4篇試驗,196名受試者,證據品質中等) 的結果均顯示,BMSC治療降低患者功能類別 (紐約心臟學會 [New York Heart Association, NYHA] 類別) 的療效較佳,此外加拿大心血管學會 (Canadian Cardiovascular Society) 分數差的結果,亦以BMSC治療為佳 (MD為 -0.81,95% CI為 -1.55至 -0.07,P = 0.03,8篇試驗,379名受試者,證據品質中等)。在19篇報告不良事件的試驗中,只有4名受試者發生BMSC治療或程序相關不良事件。並無長期不良事件報告。針對諸如LVEF和NYHA類別等結果所進行的子群體分析顯示,(i) 給藥途徑、(ii) 基準點LVEF、(iii) 細胞類型和 (iv) 臨床狀況,為影響治療效果的重要因素。

作者結論

本次系統性文獻回顧和後設分析發現,BMSC治療可改善LVEF (證據品質中等)。不同於在急性心肌梗塞 (acute myocardial infarction, AMI) 後才進行BMSC的試驗,我們發現雖然證據品質偏低,但有些證據顯示,對慢性IHD和心臟衰竭患者的長期 (至少1年後) 死亡率和體能狀態,可能具有有益的臨床療效。

譯註


翻譯者:臺北醫學大學實證醫學研究中心
本翻譯計畫由衛生福利部補助經費,臺北醫學大學實證醫學研究中心、台灣實證醫學學會及東亞考科藍聯盟(EACA)統籌執行。

Plain language summary

Stem cell treatment for chronic ischaemic heart disease and congestive heart failure

Those suffering from heart disease and heart failure are currently treated with drugs and, when possible, the blood supply is restored in the heart (revascularisation) either by opening the arteries with a tiny balloon in a procedure called primary angioplasty (or percutaneous coronary intervention (PCI)) or by heart surgery (or coronary artery bypass graft (CABG)). Revascularisation has reduced the death rate associated with these conditions. In some people heart disease and heart failure symptoms persist even after revascularisation. Those people may not have other treatments available to them. Recently, bone marrow stem/progenitor cells have been investigated as a new treatment for people with heart disease and heart failure, whether they are also treated for revascularisation or not. Results from 23 randomised controlled trials, covering more than 1200 participants, to 2013 indicates that this new treatment leads to a reduction in deaths and readmission to hospital and improvements over standard treatment as measured by tests of heart function. At present, these results provide some evidence that stem cell treatment may be of benefit in people both with chronic ischaemic heart disease and with heart failure. Adverse events are rare, with no long-term adverse events reported. However, the quality of the evidence is relatively low because there were few deaths and hospital readmissions in the studies, and individual study results varied. Further research involving a large number of participants is required to confirm these results.

Laički sažetak

Terapija matičnim stanicama za kroničnu ishemijsku bolest srca i kongestivno zatajenje srca

Osobe koje pate od srčanih bolesti i zatajenja srca trenutno se liječe lijekovima a, kad je to
moguće, dotok krvi u srce popravlja se (revaskularizacija) invazivnim zahvatima u kojima se
arterije otvaraju malim balonom u zahvatu koji se naziva angioplastika (ili perkutana
koronarna intervencija – PCI) ili kirurgijom srca (bajpas srčanih arterija). Revaskularizacija je
smanjila smrtnost povezanu s tim bolestima. U nekih osoba simptomi srčane bolesti i
zatajenja srca i dalje postoje nakon što se obavi revaskularizacija. Za te ljude možda nema
drugih mogućnosti liječenja. Nedavno su se počele istraživati matične stanice iz koštane
srži/progenitorske stanice kao novi oblik liječenja za osobe sa srčanom bolesti i zatajenjem
srca, bez obzira na to jesu li već liječeni postupcima za revaskularizaciju ili ne. Cochrane
sustavni pregled pronašao je 23 randomizirana klinička pokusa, s ukupno više od 1200
ispitanika, objavljenih do 2013. godine, koji pokazuju da ta nova terapija smanjuje smrtnost i
broj primitaka u bolnicu te da omogućuje poboljšanja u odnosu na standardnu terapiju, što je
izmjereno testovima funkcije srca. Trenutno ti rezultati pokazuju da postoje dokazi za korist
od terapije matičnim stanicama u osoba s kroničnim ishemijskim bolestima i zatajenjem srca.
Nuspojave su rijetke i nisu opisani dugoročni štetni učinci. Međutim, kvaliteta dokaza bila je
relativno niska; opisan je mali broj smrtnih slučajeva i ponovnih primitaka u bolnicu. Osim
toga rezultati pojedinih studija pokazali su odstupanja. Potrebna su daljnja istraživanja na
većem broju ispitanika da bi se potvrdili ti rezultati.

Bilješke prijevoda

Prevoditelj:: Croatian Branch of the Italian Cochrane Centre

Résumé simplifié

Traitement à base de cellules souches pour la cardiopathie ischémique chronique et l'insuffisance cardiaque congestive

Les patients souffrant de cardiopathie et d'insuffisance cardiaque sont actuellement traités avec des médicaments et, lorsque cela est possible, l'approvisionnement en sang est restauré dans le cœur (la revascularisation) soit en ouvrant les artères avec un ballonnet lors d'une procédure appelée angioplastie primaire (ou une intervention coronarienne percutanée (ICP)), soit par une chirurgie cardiaque (ou une intervention de pontage aorto-coronarien (PAC)). La revascularisation a réduit le taux de mortalité associé à ces conditions. Chez certains patients, les symptômes de la cardiopathie et de l'insuffisance cardiaque persistent même après une revascularisation. Les patients peuvent ne pas avoir d'autres traitements qui leur soient disponibles. Les cellules souches /progénitrices de la moelle osseuse ont récemment été étudiées dans un nouveau traitement chez les patients souffrant d'une cardiopathie et d'insuffisance cardiaque, qu'ils soient également traités pour la revascularisation ou non. Les résultats de 23 essais contrôlés randomisés, portant sur plus de 1 200 participants jusqu'en 2013, indiquent que ce nouveau traitement conduit à une réduction des décès et des réadmissions à l'hôpital, ainsi qu'à des améliorations par rapport au traitement standard, comme mesurées par des tests de la fonction cardiaque. À l'heure actuelle, ces résultats apportent certaines preuves indiquant que le traitement à base de cellules souches peut être bénéfique chez les patients atteints d'une cardiopathie ischémique chronique et d'une insuffisance cardiaque. Les effets indésirables sont rares et aucun effet indésirable n'a été rapporté à long terme. Cependant, la qualité des preuves est relativement faible puisque les études comportaient peu de décès et peu de réadmissions à l'hôpital, et les résultats des études individuelles variaient. D'autres recherches portant sur un grand nombre de participants sont nécessaires pour confirmer ces résultats.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 6th August, 2014
Traduction financée par: Financeurs pour le Canada : Instituts de Recherche en Santé du Canada, Ministère de la Santé et des Services Sociaux du Québec, Fonds de recherche du Québec-Santé et Institut National d'Excellence en Santé et en Services Sociaux; pour la France : Ministère en charge de la Santé

淺顯易懂的口語結論

慢性缺血性心臟病和充血性心臟衰竭的幹細胞療法

目前的心臟疾病和心臟衰竭治療包括藥物和進行初期血管成形術 [或稱為經皮冠狀動脈介入 (percutaneous coronary intervention, PCI)] ( 這種手術利用1個小氣球使動脈恢復暢通),或心臟手術 [又稱為冠狀動脈繞道手術 (coronary artery bypass graft, CABG)]),若任一手術可行,將恢復心臟血液供應 [又稱血管再造 (revascularisation)]。血管再造可降低這些疾病的死亡率,不過有些患者即使接受血管再造,心臟病和心臟衰竭的症狀仍然持續存在,這些患者可能並無其他療法可用。近年來已針對無論是否也接受血管再造治療的患者,研究以骨髓幹細胞/前驅細胞作為心臟病和心臟衰竭的新療法。依據截至2013年為止的23篇隨機對照試驗結果 (涵蓋超過1200名受試者) 顯示,這項新療法可降低患者的死亡率和再住院率,且心臟功能檢驗測得的改善效果,也優於標準治療。目前這些結果提供的部分證據顯示,幹細胞治療可能對慢性缺血性心臟病和心臟衰竭患者有益。不良事件很罕見,也未通報發生長期不良事件。無論如何證據品質相當低,因為試驗只有少數死亡和再住院病例,而且個別試驗的結果也有相當大的歧異。未來必須進行收錄大量受試者的試驗,以確認上述結果。

譯註


翻譯者:臺北醫學大學實證醫學研究中心
本翻譯計畫由衛生福利部補助經費,臺北醫學大學實證醫學研究中心、台灣實證醫學學會及東亞考科藍聯盟(EACA)統籌執行。

Laienverständliche Zusammenfassung

Stammzellbehandlung bei chronisch ischämischer Herzkrankheit und kongestiver Herzinsuffizienz

Menschen, die an einer Herzerkrankung oder einer Herzinsuffizienz leiden werden derzeit mit Medikamenten behandelt und, wenn möglich wird der Blutfluss ins Herz wiederhergestellt (Revaskularisation). Dies geschieht entweder durch eine Öffnung der Arterien mit einem kleinen Ballon, auch primäre Angioplastie (oder perkutane Koronarintervention (PCI)) genannt oder durch eine Herzoperation (oder Bypass der Koronararterie (CABG)). Revaskularisation hat die Todesrate dieser Erkrankungen gesenkt. Bei manchen Menschen bleiben die Symptome der Herzkrankheit und der Herzinsuffizienz selbst nach der Revaskularisation bestehen. Diesen Menschen stehen möglicherweise keine anderen Behandlungen zur Verfügung. Kürzlich wurden Knochenmark-Stammzellen/ Progenitorzellen als neue Behandlungsmöglichkeit für Menschen mit Herzkrankheit und Herzinsuffizienz mit oder ohne Revaskularisations-Behandlung erforscht. Ergebnisse aus 23 randomisierten kontrollierten Studien, die mehr als 1200 Teilnehmer einschlossen, zeigten, dass diese neue Behandlung zu einer Reduktion der Sterberaten und Wiederaufnahmen ins Krankenhaus sowie zu einer Verbesserung gegenüber der Standardbehandlung, gemessen durch Herzfunktionstests, führt. Derzeit liefern diese Ergebnisse einige Evidenz dafür, dass Stammzelltherapie sowohl bei Menschen mit chronisch ischämischer Herzerkrankung als auch Herzinsuffizienz von Nutzen sein könnte. Unerwünschte Ereignisse sind selten und keine langfristigen unerwünschten Ereignisse wurden berichtet. Jedoch ist die Qualität der Evidenz aufgrund der geringen Anzahl der Todesfälle und Wiederaufnahmen ins Krankenhaus und der Unterschiede der Ergebnisse zwischen den einzelnen Studien relativ niedrig. Weitere Forschung, die eine große Anzahl an Teilnehmern einschließt wird benötigt, um die Ergebnisse zu bestätigen.

Anmerkungen zur Übersetzung

I. Töws und K. Kunzweiler, Koordination durch Cochrane Schweiz.

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