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Primary prophylactic colony-stimulating factors for the prevention of chemotherapy-induced febrile neutropenia in breast cancer patients

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Authors


Abstract

Background

High-dose or dose-intensive cytotoxic chemotherapy often causes myelosuppression and severe neutropenia among cancer patients. Severe neutropenia accompanied by fever, named febrile neutropenia (FN), is the most serious manifestation of neutropenia usually requiring hospitalization and intravenous antibiotics. FN and neutropenia can lead to chemotherapy treatment delays or dose reductions, which potentially compromises the effectiveness of cancer treatment and prospects for a cure. Granulocyte-macrophage (GM) and granulocyte colony-stimulating factors (G-CSFs) are administered during chemotherapy in order to prevent or reduce the incidence or the duration of FN and neutropenia.

Objectives

To assess the effect of prophylactic colony-stimulating factors (CSFs) in reducing the incidence and duration of FN, and all-cause and infection-related mortality during chemotherapy in patients with breast cancer.

Search methods

We searched the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), MEDLINE, EMBASE, HEALTHSTAR, International Health Technology Assessment, SOMED, AMED and BIOSIS up to 8 August 2011. We also searched three Chinese databases (VIP, CNKI, CBM), the metaRegister of Controlled Trials, ClinicalTrials.gov, the World Health Organization's International Clinical Trials Registry Platform (WHO ICTRP) and OpenGrey.eu up to August 2011.

Selection criteria

Randomized controlled trials (RCTs) comparing CSFs (any dose) with placebo or no treatment in patients with breast cancer at any stage, at risk of developing FN while undergoing any type of chemotherapy.

Data collection and analysis

We used pooled risk ratios (RR) with 95% confidence intervals (CIs) for binary outcomes. At least two review authors independently extracted data and assessed the risk of bias of the included studies. Trial authors were contacted for further details when information was unclear.

Main results

We included eight RCTs involving 2156 participants with different stages of breast cancer and chemotherapy regimens. The trials were carried out between 1995 and 2008 and judged as being at least at moderate risk of bias. The strength of the evidence was weak for the majority of outcomes, which was mostly because of the small numbers of evaluable patients, varying definitions, as well as unclear measurements of the trials' outcomes and uncertain influences of supportive treatments on them. In most trials, the chemotherapy regimens had a risk of FN that was below the threshold at which current guidelines recommend routine primary prophylaxis with CSFs. Using CSFs significantly reduced the proportion of patients with FN (RR 0.27; 95% CI 0.11 to 0.70; number needed to treat for an additional beneficial outcome (NNTB) 12) but there was substantial heterogeneity which can be explained by possible differential effects of G-CSFs and GM-CSFs and different definitions of FN. A significant reduction in early mortality was observed in CSF-treated patients compared to placebo or no treatment (RR 0.32; 95% CI 0.13 to 0.77; NNTB 79). This finding was based on 23 fatal events in 2143 patients; wherein 19 of these 23 events occurred in one study and 17 events were attributed to progression of the disease by the study authors. For infection-related mortality, there were no significant differences between CSF and control groups (RR 0.14; 95% CI 0.02 to 1.29). In CSF-treated patients, the risk for hospitalization was significantly reduced (RR 0.14; 95% CI 0.06 to 0.30; NNTB 13), as well as the use of intravenous antibiotics (RR 0.35; 95% CI 0.22 to 0.55; NNTB 18). The risks of severe neutropenia, infection or not maintaining the scheduled dose of chemotherapy did not differ between CSF-treated and control groups. CSFs frequently led to bone pain (RR 5.88; 95% CI 2.54 to 13.60; number needed to treat for an additional harmful outcome (NNTH) 3) and injection-site reactions (RR 3.59; 95% CI 2.33 to 5.53; NNTH 3).

Authors' conclusions

In patients with breast cancer receiving chemotherapy, CSFs have shown evidence of benefit in the prevention of FN. There is evidence, though less reliable, of a decrease of all-cause mortality during chemotherapy and a reduced need for hospital care. No reliable evidence was found for a reduction of infection-related mortality, a higher dose intensity of chemotherapy with CSFs or diminished rates of severe neutropenia and infections. The majority of adverse events reported from CSF use were bone pain and injection-site reactions but no conclusions could be drawn regarding late-term side effects.

Résumé scientifique

Prophylaxie primaire au moyen de facteurs de stimulation de colonies pour la prévention de la neutropénie fébrile induite par la chimiothérapie chez les patientes atteintes d'un cancer du sein

Contexte

La chimiothérapie cytotoxique à forte dose ou intensive provoque souvent une myélosuppression et une neutropénie sévère chez les patients cancéreux. La neutropénie sévère accompagnée de fièvre, appelée neutropénie fébrile (NF), est la manifestation la plus grave de la neutropénie, exigeant habituellement l'hospitalisation et la perfusion d'antibiotiques. La NF et la neutropénie peuvent conduire à la suspension temporaire de la chimiothérapie ou à la réduction des doses, ce qui compromet potentiellement l'efficacité des traitements anti-cancéreux et les perspectives de guérison. Les facteurs de stimulation des colonies de granulocytes-macrophages (FSC-GM) et de granulocytes (FSC-G) sont administrés au cours de la chimiothérapie afin de prévenir ou de réduire l'incidence ou la durée de la NF et de la neutropénie.

Objectifs

Évaluer l'effet des facteurs de stimulation des colonies (FSC) administrés à titre prophylactique pour réduire l'incidence et la durée des NF, et la mortalité toutes causes et liée aux infections au cours de la chimiothérapie chez les patientes atteintes d'un cancer du sein.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL) , MEDLINE, EMBASE, HEALTHSTAR, International Health Technology Assessment, SOMED, AMED et BIOSIS jusqu'à 8 août 2011. Nous avons également cherché dans trois bases de données chinoises (VIP, CNKI, CBM), le metaRegister of Controlled Trials, ClinicalTrials.gov, le système d'enregistrement international des essais cliniques de l'Organisation mondiale de la santé (WHO ICTRP) et OpenGrey.eu jusqu'à août 2011.

Critères de sélection

Des essais contrôlés randomisés (ECR) comparant des FSC (quelle que soit la dose) à un placebo ou à l'absence de traitement chez les patientes atteintes d'un cancer du sein à un stade quelconque et risquant de développer une NF durant une chimiothérapie.

Recueil et analyse des données

Nous avons utilisé les risques relatifs (RR) regroupés avec intervalles de confiance (IC) à 95 % pour les résultats binaires. Au moins deux auteurs de la revue ont, de manière indépendante, extrait les données et évalué les risques de biais des études incluses. Lorsque l'information n'était pas claire, les auteurs des essais ont été contactés pour obtenir plus de détails.

Résultats principaux

Nous avons inclus huit ECR totalisant 2156 participantes atteintes de cancers du sein à différents stades et faisant l'objet de différents régimes de chimiothérapie. Les essais avaient été réalisés entre 1995 et 2008 et ont été estimés comme étant au moins à risque modéré de biais. Les données étaient de faible puissance pour la majorité des critères de résultat, ce qui tenait essentiellement aux petits nombres de patients évaluables, à la variabilité des définitions, ainsi qu'au manque de clarté des mesures et aux influences incertaines des traitements de soutien. Dans la plupart des essais, les régimes de chimiothérapie avaient un risque de NF inférieur au seuil au delà duquel les directives actuelles recommandent une prophylaxie primaire de routine aux FSC. L'utilisation de FSC avait réduit de façon significative la proportion de patientes atteintes de NF (RR 0,27 ; IC à 95% 0,11 à 0,70 ; nombre de sujets à traiter pour tirer un bénéfice (NSTB) 12) mais il y avait une hétérogénéité importante qui peut être expliquée par les possibles effets différentiels des FSC-G et des FSC-GM et les différentes définitions de la NF. Une réduction significative de la mortalité précoce avait été observée chez les patientes traitées aux FSC en comparaison avec le placebo ou l'absence de traitement (RR 0,32 ; IC à 95% 0,13 à 0,77 ; NSTB 79). Cette conclusion était fondée sur 23 événements mortels parmi 2143 patients, 19 de ces 23 événements s'étant produits dans une étude et 17 événements ayant été attribués par les auteurs de l'étude à la progression de la maladie. Pour la mortalité liée aux infections, il n'y avait pas de différences significatives entre les groupes à FSC et de contrôle (RR 0,14 ; IC à 95% 0,02 à 1,29). Chez les patients traités aux FSC, le risque d'hospitalisation avait été significativement réduit (RR 0,14 ; IC à 95% 0,06 à 0,30 ; NSTB 13), de même que l'utilisation d'antibiotiques par voie intraveineuse (RR 0,35 ; IC à 95% 0,22 à 0,55 ; NSTB 18). Les risques de neutropénie sévère, d'infection ou de non respect de la dose de chimiothérapie programmée ne différaient pas entre les groupes traités aux FSC et de contrôle. Les FSC causaient fréquemment des douleurs osseuses (RR 5,88 ; IC à 95% 2,54 à 13,60 ; nombre nécessaire pour nuire (NNN) 3) et des réactions au site d'injection (RR 3,59 ; IC à 95% 2,33 à 5,53 ; NNN 3).

Conclusions des auteurs

Les FSC se sont avérés bénéfiques dans la prévention de la NF chez les patientes atteintes d'un cancer du sein et faisant l'objet d'une chimiothérapie. Il existe des preuves, bien que moins fiables, d'une diminution de la mortalité toutes causes durant la chimiothérapie et d'une réduction des besoins en soins hospitaliers. Aucun élément de preuve fiable n'a été trouvé quant à une réduction de la mortalité liée aux infections, à une plus forte intensité de chimiothérapie avec les FSC ou à une diminution des taux de neutropénie sévère et d'infections. La majorité des effets indésirables liés à l'usage des FSC étaient des douleurs osseuses et des réactions au site d'injection, mais aucune conclusion n'a pu être tirée concernant les effets secondaires tardifs.

アブストラクト

乳癌患者における化学療法誘発性発熱性好中球減少症の予防に対するコロニー刺激因子による一次予防

背景

大量、すなわち用量強化細胞傷害性化学療法により癌患者でしばしば骨髄抑制および重度の好中球減少症が起こる。 発熱を伴う重度の好中球減少症は、発熱性好中球減少症(FN)といい、通常、入院および静脈内投与の抗菌薬を必要とする、好中球減少症の最も重篤な病態である。 FNおよび好中球減少症により、化学療法の投与遅延や減量が起こり癌治療の有効性および治癒の見込みが損なわれる可能性がある。 顆粒球-マクロファージ(GM)および顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)はFNおよび好中球減少症の罹病を予防、減少し期間を短縮するため、化学療法中に投与される。

目的

乳癌患者を対象にした化学療法中のFNの罹患率低下および期間短縮、ならびに総死亡率および感染関連死亡率の低下における予防的コロニー刺激因子(CSF)の効果を評価すること。

検索戦略

Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)、 MEDLINE、EMBASE、HEALTHSTAR、International Health Technology Assessment、SOMED、AMEDおよびBIOSISを2011年8月8日まで検索した。 3件の中国のデータベース(VIP、CNKI、CBM)、metaRegister of Controlled Trials、ClinicalTrials.gov、 World Health Organization's International Clinical Trials Registry Platform(WHO ICTRP)およびOpenGrey.euを2011年8月まで検索した。

選択基準

何らかの種類の化学療法を受けている際にFN発症リスクのある、病期を問わない乳癌患者を対象に、CSF(用量を問わず)をプラセボまたは無治療と比較しているランダム化比較試験(RCT)。

データ収集と分析

二値アウトカムにはプールしたリスク比(RR)とその95%信頼区間(CI)を用いた。 2名以上のレビューアが別々にデータを抽出し選択した研究のバイアスリスクを評価した。 情報が不明の場合詳細について試験の著者らに連絡を取った。

主な結果

異なる病期、化学療法レジメンの乳癌の参加者2,156名を対象とした8件のRCTを選択した。 試験は1995~2008年に実施され、バイアスリスクは中等度以上と判断された。 評価可能な患者数が少なく、定義が多様であったほか、試験アウトカムの評価結果が不明であり支持的治療の影響が不明であったことが大きな原因で、 アウトカムの大多数についてエビデンスの程度は弱かった。 現在のガイドラインではCSFによるルーチンの一次予防を推奨しているため、 大半の試験で、化学療法レジメンのFNリスクは閾値以下であった。 CSFの使用により、FN患者の割合が有意に減少した[RR 0.27、95%CI 0.11~0.70、さらなる利益アウトカムを得るための治療必要数(NNTB)12]が、 G-CSFおよびGM-CSFの異なる効果、ならびにFNの異なる定義の可能性により説明可能な顕著な異質性があった。 プラセボまたは無治療に比べてCSF投与患者では早期死亡率の有意な低下がみられた(RR 0.32、95%CI 0.13~0.77、NNTB 79)。 本所見は患者2,143名での23件の致死的なイベントに基づくもので、23件中19件は1件の試験で起こり、17件は研究著者らによると疾患進行が原因であった。 感染関連死亡率では、CSF群とコントロール群に有意差はなかった(RR 0.14、95%CI 0.02~1.29)。 CSF投与患者では、入院リスク(RR 0.14、95%CI 0.06~0.30、NNTB 13)および静脈内投与の抗菌薬使用(RR 0.35、95%CI 0.22~0.55、NNTB 18)も有意に減少した。 重度の好中球減少症、感染、および化学療法の予定投与を維持できないリスクは、CSF投与群とコントロール群で変わらなかった。 CSFにより、骨痛[RR 5.88、95%CI 2.54~13.60、さらなる有害アウトカムを得るための治療必要数(NNTH)3]および注射部位反応(RR 3.59、95%CI 2.33~5.53、NNTH 3)が起こった。

著者の結論

化学療法を受けている乳癌患者ではFN予防においてCSFによる利益のエビデンスが示された。 信頼性は低いが、化学療法中の総死亡率の低下および入院治療の必要性の低下のエビデンスがみられた。 感染関連死亡率の低下、CSFに伴う用量強度のより高い化学療法の減少、重度の好中球減少症および感染の割合の低下について、信頼性のあるエビデンスは認められなかった。 CSFの使用による報告された有害事象の大多数は、骨痛および注射部位反応であったが、後期の副作用に関して結論は出せなかった。

Plain language summary

Prophylactic colony-stimulating factors to prevent infectious complications in patients with breast cancer undergoing chemotherapy

Patients with breast cancer receiving chemotherapy have an increased risk of infection mediated through a low number of protective white blood cells (neutropenia). Neutropenia is a common toxicity of many chemotherapy agents and is caused by the suppression of the bone marrow. The first sign of infection is usually a fever, which indicates a potentially life-threatening condition if it occurs during severe neutropenia (febrile neutropenia (FN)). FN requires hospital care including the administration of intravenous antibiotics and possible delays in the continuation of chemotherapy. Colony-stimulating factors (CSFs) are drugs administered during chemotherapy in order to prevent or reduce the incidence or duration of FN and neutropenia. This review included eight trials in which 2156 patients with breast cancer had randomly received CSFs or placebo or no treatment during chemotherapy. These trials were carried out between 1995 and 2008. Prophylactic treatment with CSFs significantly reduced the risk of developing FN by 73%. The estimated number of patients needed to be treated with CSFs in order to prevent one event of FN was 12. Although a significant decrease in mortality of all causes during chemotherapy and CSF therapy was noted, there was no reduction in infection-related mortality. There was no significant effect observed that planned chemotherapy schedules could be better maintained if CSFs were administered or that the number of patients with neutropenia decreased with CSFs. Notably, CSFs significantly reduced the need for hospital care yet frequently caused short-term adverse effects like bone pain and injection-site reactions. There were several limitations in this analysis: only a few trials could be included, the number of patients was low in many of these trials, and disease stages and chemotherapy treatments varied considerably. Moreover, the trial authors defined their outcomes differently, making comparisons across studies difficult. Information on the primary and secondary outcomes could not be obtained from all trials and the overall reporting quality was low. Many studies were dated and hence the administration of CSFs did not comply with current recommendations. Overall, CSFs have shown moderate evidence of benefit in the prevention of FN in patients with breast cancer receiving chemotherapy. The evidence that the administration of CSFs could reduce early mortality of all causes was weak and substantiates the need of further studies. There was no reduction in risk of infection-related mortality with CSF treatment.

Résumé simplifié

Prophylaxie au moyen de facteurs de stimulation de colonies pour la prévention des complications infectieuses chez les patientes atteintes d'un cancer du sein qui suivent une chimiothérapie

Les patientes atteintes d'un cancer du sein qui font l'objet d'une chimiothérapie ont un risque accru d'infection en raison d'un taux bas de globules blancs protecteurs (neutropénie). La neutropénie est une toxicité commune à de nombreux agents de chimiothérapie, causée par la suppression de la moelle osseuse. Le premier signe d'infection est généralement la fièvre, indicatrice d'un état potentiellement mortel si elle survient quand la neutropénie est sévère (neutropénie fébrile (NF)). La NF nécessite des soins hospitaliers, notamment l'administration d'antibiotiques par voie intraveineuse et une éventuelle suspension provisoire de la chimiothérapie. Les facteurs de stimulation de colonies (FSC) sont des médicaments administrés au cours de la chimiothérapie afin de prévenir ou de réduire l'incidence ou la durée de la NF et de la neutropénie. Cette revue a inclus huit essais dans lesquels 2156 patientes atteintes d'un cancer du sein avaient été randomisées pour recevoir des FSC ou bien un placebo ou aucun traitement parallèlement à la chimiothérapie. Ces essais avaient été réalisés entre 1995 et 2008. Le traitement prophylactique aux FSC avait significativement réduit de 73 % le risque de développer une NF. Le nombre estimé de sujets à traiter aux FSC pour prévenir un cas de NF était de 12. Bien qu'une diminution significative de la mortalité toutes causes ait été notée quand la chimiothérapie était accompagnée d'un traitement aux FSC, il n'y avait pas de réduction de la mortalité liée aux infections. Il n'y avait pas été observé d'effet significatif de meilleur respect du calendrier prévu de chimiothérapie lorsque des FSC étaient administrés, ni de diminution du nombre de patientes atteintes de neutropénie. Les FSC avaient notamment réduit de façon significative le besoin de soins hospitaliers mais avaient souvent causé des effets indésirables à court terme tels que des douleurs osseuses et des réactions au site d'injection. Cette analyse comprenait plusieurs limitations : seuls quelques essais ont pu être inclus, le nombre de patients était faible dans beaucoup de ces essais, et les stades de la maladie et les traitements chimiothérapiques variaient considérablement. De plus, les auteurs des essais avaient défini différemment leurs critères de résultat, rendant difficiles les comparaisons entre les études. Nous n'avons pas pu obtenir pour tous les essais des informations sur les critères de résultat primaires et secondaires, et la qualité d'ensemble des rapports était faible. De nombreuses études étaient anciennes et l'administration des FSC n'y avait pas été faite en conformité avec les recommandations actuelles. Dans l'ensemble, il y avait des preuves de niveau modéré du bénéfice des FSC dans la prévention de la NF chez les patientes atteintes d'un cancer du sein faisant l'objet d'une chimiothérapie. La preuve que l'administration de FSC pourrait réduire la mortalité précoce toutes causes était faible et méthode en évidence le besoin d'études supplémentaires. Le traitement aux FSC n'avait pas entrainé la réduction du risque de mortalité liée aux infections.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 2nd November, 2012
Traduction financée par: Minist�re des Affaires sociales et de la Sant�

平易な要約

化学療法を受けている乳癌患者における感染合併症を予防するためのコロニー刺激因子予防投与

化学療法を受けている乳癌患者では、感染予防に働く白血球の数が少ない(好中球減少症)ため感染症にかかる危険性が高くなります。 好中球減少症は、多くの化学療法薬の高頻度の副作用で、骨髄が抑制されることによって起こります。 発熱は通常、感染の最初の症状で、好中球減少症が非常に重症の際に起こると致命的な状態である可能性を示します[発熱性好中球減少症(FN)]。 FNによって、静脈内投与の抗菌薬の使用などの入院治療が必要になり、化学療法の継続が遅れる可能性があります。 コロニー刺激因子(CSF)は、FNと好中球減少症の罹病を予防、減少しその期間を短縮するために化学療法中に投与される薬です。 このレビューでは、化学療法中のCSF投与、プラセボ投与または無治療のいずれかにランダム化された乳癌患者2,156名を対象にした8件の試験を選択しました。 これらの試験の実施は1995~2008年でした。 CSFによる予防投与はFN発症の危険性を有意に73&低下させました。 FNを1イベント予防するためCSF治療を受ける必要のある患者の数は推定で12名でした。 化学療法およびCSF療法中のあらゆる原因による死亡率の有意な低下が認められましたが、感染関連死亡率の低下はありませんでした。 CSFが投与された場合、予定された化学療法スケジュールが適切に維持される、あるいは好中球減少症患者数がCSFにより減少する有意な効果はみられませんでした。 注目すべきはCSFにより入院治療の必要性が有意に減少したことですが、骨痛や注射部位反応のような短期の有害作用が頻回に起こりました。 この解析にはいくつかの限界があり、少数の試験しか選択されず、これらの試験の多くで患者は少数で、病期と化学療法は様々でした。 そのうえ、試験の著者らによるアウトカムの定義は異なっていたため研究の比較を行うことは困難でした。 主要アウトカムと副次アウトカムの情報をすべての試験からは入手できず、全体として報告の質は低いものでした。 多くの研究は古く、CSFの投与は現在の勧告に従ったものではありませんでした。 全体として、化学療法を受けている乳癌患者ではFN予防におけるCSFによる利益について中等度のエビデンスが示されました。 CSFの投与によりあらゆる原因による早期の死亡率が低下するというエビデンスは弱く、さらなる研究が必要です。 CSF治療による感染関連死亡リスクの低下はありませんでした。

訳注

監  訳: 曽根 正好,2013.2.19

実施組織: 厚生労働省委託事業によりMindsが実施した。

ご注意 : この日本語訳は、臨床医、疫学研究者などによる翻訳のチェックを受けて公開していますが、訳語の間違いなどお気づきの点がございましたら、Minds事務局までご連絡ください。Mindsでは最新版の日本語訳を掲載するよう努めておりますが、編集作業に伴うタイム・ラグが生じている場合もあります。ご利用に際しては、最新版(英語版)の内容をご確認ください。

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