Intervention Review

Medical interventions for high grade vulval intraepithelial neoplasia

  1. Litha Pepas1,*,
  2. Sonali Kaushik2,
  3. Andrew Bryant3,
  4. Andy Nordin4,
  5. Heather O Dickinson3

Editorial Group: Cochrane Gynaecological Cancer Group

Published Online: 13 APR 2011

Assessed as up-to-date: 7 MAR 2011

DOI: 10.1002/14651858.CD007924.pub2


How to Cite

Pepas L, Kaushik S, Bryant A, Nordin A, Dickinson HO. Medical interventions for high grade vulval intraepithelial neoplasia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 4. Art. No.: CD007924. DOI: 10.1002/14651858.CD007924.pub2.

Author Information

  1. 1

    Barts Health NHS Trust, Centre of Reproductive Medicine, London, UK

  2. 2

    Royal Sussex County Hospital, Division of Gynaecological Oncology, Brighton, UK

  3. 3

    Newcastle University, Institute of Health & Society, Newcastle upon Tyne, UK

  4. 4

    Queen Elizabeth The Queen Mother Hospital, East Kent Gynaecological Oncology Centre, Kent, UK

*Litha Pepas, Centre of Reproductive Medicine, Barts Health NHS Trust, West Smithfield, London, EC1A 7BE, UK. lithapepas@hotmail.com.

Publication History

  1. Publication Status: Edited (no change to conclusions)
  2. Published Online: 13 APR 2011

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Abstract

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Background

Vulval intraepithelial neoplasia (VIN) is a pre-malignant condition of the vulval skin; its incidence is increasing in women under 50 years. VIN is graded histologically as low grade or high grade. High grade VIN is associated with infection with human papilloma virus (HPV) infection and may progress to invasive disease. There is no consensus on the optimal management of high grade VIN. The high morbidity and high relapse rate associated with surgical interventions call for a formal appraisal of the evidence available for less invasive but effective interventions for high grade VIN.

Objectives

To evaluate the effectiveness and safety of medical interventions for high grade VIN.

Search methods

We searched the Cochrane Gynaecological Cancer Group Trials Register, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The Cochrane Library 2010, Issue 3), MEDLINE and EMBASE (up to September 2010). We also searched registers of clinical trials, abstracts of scientific meetings, reference lists of included studies and contacted experts in the field.

Selection criteria

Randomised controlled trials (RCTs) that assessed medical interventions, in adult women diagnosed with high grade VIN.

Data collection and analysis

Two review authors independently abstracted data and assessed risk of bias. Where possible the data were synthesised in a meta-analysis.

Main results

Four trials met our inclusion criteria: three assessed the effectiveness of topical imiquimod versus placebo in women with high grade VIN; one examined low versus high dose indole-3-carbinol in similar women. 

Meta-analysis of three trials found that the proportion of women who responded to treatment at 5 to 6 months was much higher in the group who received topical imiquimod than in the group who received placebo (relative risk (RR) = 11.95, 95% confidence interval (CI) 3.21 to 44.51). A single trial showed similar results at 12 months in (RR = 9.10, 95% CI 2.38 to 34.77). Only one  trial reported adverse events, which were more common in the imiquimod group. One trial found no significant differences in quality of life (QoL) or body image between the imiquimod and placebo groups.

Authors' conclusions

Imiquimod appears to be effective, but its safety needs further examination. Its use is associated with side effects which are tolerable, but more extensive data on adverse effects are required. Long term follow-up should be mandatory in view of the known progression of high grade VIN to invasive disease. Alternative medical interventions, such as cidofovir, should be explored.

 

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Comparison of medical procedures for women diagnosed with precancerous changes of the vulva (high grade vulval intraepithelial neoplasia (VIN))

Vulval intraepithelial neoplasia (VIN) is a skin condition affecting the vulval skin which if left untreated may become cancerous. Distressing symptoms include itching, burning, and soreness of the vulva or painful intercourse. There may be discolouration and various other visible changes to the vulval skin. There are two types of VIN: the most common type is associated with infection of the cells of the vulva with a virus called human papilloma virus (now known as usual type VIN), whereas the other type is not associated with this viral infection (now known as differentiated VIN). VIN is becoming more common in younger women. At the moment treatments are aimed at relieving distressing symptoms and ensuring that the condition does not become cancerous. At present the most common treatment option for women with this condition is surgery to remove the affected skin areas. Surgery however does not guarantee a cure and can be disfiguring, and may result in physical and psychological problems in younger women who are sexually active. The purpose of this review was to identify any alternative therapies that can be used to treat this condition safely.

The medical treatments identified included topical treatments such as imiquimod, cidofovir, alpha-interferon (α-IFN), 5-fluorouracil, bleomycine and trinitrochlorobenzene or oral tablets such as indole-3-carbinol (a food additive). Only trials that examined imiquimod and indole-3-carbinol met the inclusion criteria for the review. There is evidence that VIN persists and may progress to cancer when the body's defence system (immune system) does not clear the affected cells. Most of these treatments (imiquimod, indole-3-carbinol, cidofovir and α-IFN) work by enhancing the body's immune system, but some treatments (5-fluorouracil, bleomycine and trinitrochlorobenzene) work by destroying the affected cells. Treatments such as α-IFN and 5-fluorouracil cause distressing local side effects, including painful ulceration of the vulva without proving to be effective to patients, so they are no longer used.

We found four relevant trials (three trials of imiquimod and one of indole-3-carbinol). Although the trials assessing imiquimod included only 104 patients they showed that imiquimod appeared to be effective and reasonably safe in treating high grade VIN. It can cause side effects such as more soreness and itching of the skin over the vulva, but not enough to stop treatment completely. The trials only followed patients for 20 weeks, six months or 12 months so we cannot comment on the longer term outcomes and whether the disease progressed to cancer after 12 months despite treatment. The trial of indole-3-carbinol compared two different doses of the medication which appeared to be safe but we cannot tell if it is as effective as imiquimod or surgery.

More research is needed with larger numbers of patients in order to find an alternative medical treatment for high grade VIN that is safe. Currently imiquimod appears to be reasonably safe and effective but patients need to be monitored closely long term.

 

Résumé scientifique

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Interventions médicales pour la néoplasie intra-épithéliale vulvaire de haut grade

Contexte

La néoplasie intra-épithéliale vulvaire (NIV) est une formation pathologique précancéreuse se développant aux dépens de la peau vulvaire. Elle est de plus en plus fréquente chez les femmes de moins de 50 ans. Sur le plan histologique, la NIV peut être de bas ou de haut grade. La NIV de haut grade est associée à une infection par le virus du papillome humain (VPH) et peut progresser vers une maladie invasive. Il n'y a pas de consensus sur la façon optimale de prendre en charge la NIV de haut grade. La morbidité et le taux de rechute élevés associés aux interventions chirurgicales exigent une évaluation formelle des preuves disponibles afin d'identifier des interventions moins invasives, mais efficaces, pour la NIV de haut grade.

Objectifs

Évaluer l'efficacité et l'innocuité des interventions médicales pour la NIV de haut grade.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans le registre des essais du groupe Cochrane sur les cancers gynécologiques et le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL) (The Cochrane Library 2010, numéro 3), ainsi que dans MEDLINE et EMBASE (jusqu'à septembre 2010). Nous avons également recherché dans les registres des essais cliniques, les résumés de réunions scientifiques et les listes bibliographiques des études incluses, et contacté des experts dans le domaine.

Critères de sélection

Les essais contrôlés randomisés (ECR) évaluant les interventions médicales pour des femmes adultes chez qui une NIV de haut grade a été diagnostiquée.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs de la revue ont, de façon indépendante, extrait les données et évalué les risques de biais. Lorsque cela était possible, les données ont été synthétisées à l'aide d'une méta-analyse.

Résultats principaux

Quatre essais répondaient à nos critères d'inclusion : trois évaluaient l'efficacité de l'imiquimod topique par rapport à un placebo chez des femmes présentant une NIV de haut grade ; un étudiait une forte dose d'indole-3-carbinol par rapport à une faible dose chez des femmes similaires.

La méta-analyse révélait que la proportion de femmes ayant répondu au traitement, 5 à 6 mois après, était beaucoup plus élevée dans le groupe placé sous imiquimod topique comparativement au groupe recevant le placebo (risque relatif (RR) = 11,95, intervalle de confiance (IC) à 95 % entre 3,21 et 44,51). Un essai indépendant observait des résultats similaires à 12 mois (RR = 9,10, IC à 95 % entre 2,38 et 34,77). Un seul essai rapportait les événements indésirables, lesquels étaient plus fréquents dans le groupe placé sous imiquimod. Un essai ne constatait aucune différence significative concernant la qualité de vie ou l'image corporelle entre le groupe sous imiquimod et celui sous placebo.

Conclusions des auteurs

L'imiquimod semble être efficace, mais son innocuité doit encore être étudiée. Son utilisation est associée à des effets secondaires supportables, mais de plus amples informations sur les effets indésirables sont nécessaires. Le suivi à long terme devrait être obligatoire étant donnée l'évolution connue de la NIV de haut grade vers une maladie invasive. Les interventions médicales alternatives, comme le cidofovir, devraient être étudiées.

 

Résumé simplifié

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Comparaison de procédures médicales pour les femmes ayant reçu un diagnostic de changements précancéreux de la vulve (néoplasie intra-épithéliale vulvaire de haut grade (NIV))

La néoplasie intra-épithéliale vulvaire (NIV) est une maladie cutanée touchant la peau de la vulve qui, si elle n'est pas traitée, peut devenir cancéreuse. Les symptômes pénibles comprennent des démangeaisons, des brûlures et un endolorissement de la vulve, ou des relations sexuelles douloureuses. Une décoloration et d'autres changements visibles de la peau de la vulve peuvent se produire. Il existe deux types de NIV. Le type le plus courant est associé à une infection des cellules de la vulve par un virus appelé virus du papillome humain (aujourd'hui connu sous le nom de NIV de type usuel ou classique), alors que l'autre type n'est pas associé à cette infection virale (aujourd'hui connu sous le nom de NIV différenciée). La NIV est de plus en plus fréquente chez les jeunes femmes. À l'heure actuelle, les traitements visent à soulager les symptômes pénibles et à veiller à ce que cette formation pathologique ne devienne pas cancéreuse. Pour le moment, le traitement le plus courant pour les femmes présentant une NIV est la chirurgie afin d'éliminer les zones de peau affectée. La chirurgie ne garantit toutefois pas la guérison. Elle peut également être préjudiciable, sur le plan esthétique, et conduire à des problèmes d'ordre physique et psychologique chez les jeunes femmes sexuellement actives. L'objectif de cette revue était d'identifier toute thérapie alternative pouvant être utilisée en vue de traiter cette pathologie en toute sécurité.

Les traitements médicaux identifiés comprenaient des traitements topiques comme l'imiquimod, le cidofovir, l'interféron alpha (IFNα), le 5-fluoro-uracile, la bléomycine et le trinitrochlorobenzène, ou des comprimés par voie buccale tels que l'indole-3-carbinol (un additif alimentaire). Seuls les essais étudiant l'imiquimod et l'indole-3-carbinol répondaient aux critères d'inclusion de cette revue. Des preuves indiquent que la NIV persiste et peut évoluer vers un cancer lorsque le système de défense de l'organisme (le système immunitaire) n'élimine pas les cellules affectées. La majorité de ces traitements (imiquimod, indole-3-carbinol, cidofovir et IFNα) agissent en stimulant l'activité immunitaire de l'organisme, et d'autres traitements (5-fluoro-uracile, bléomycine et trinitrochlorobenzène) agissent en détruisant les cellules affectées. Les traitements tels que l'IFNα et le 5-fluoro-uracile provoquent des effets secondaires locaux pénibles, notamment une ulcération douloureuse de la vulve, sans s'avérer être efficaces pour les patientes. Ceux-ci ne sont donc plus utilisés.

Quatre essais pertinents ont été recensés (trois essais portant sur l'imiquimod et un sur l'indole-3-carbinol). Bien que les essais évaluant l'imiquimod ne comprennent que 104 patientes, ils révélaient que l'imiquimod semblait être efficace et raisonnablement sûr dans le traitement de la NIV de haut grade. Il peut provoquer des effets secondaires tels qu'un accroissement de la douleur et des démangeaisons au niveau de la vulve, mais pas assez pour arrêter complètement le traitement. Les essais ne suivaient les patientes que pendant 20 semaines, six mois ou douze mois. Il n'est donc pas possible d'émettre des commentaires à l'égard des résultats sur une plus longue durée et de savoir si malgré le traitement la maladie évoluait vers un cancer après douze mois. L'essai portant sur l'indole-3-carbinol comparaît deux différentes doses qui semblaient être sans danger, mais il n'est pas possible de déterminer si ce médicament est aussi efficace que l'imiquimod ou que la chirurgie.

Davantage de recherches sont nécessaires, avec un plus grand nombre de patientes, afin d'identifier un traitement médical alternatif sûr pour la NIV de haut grade. Actuellement, l'imiquimod semble être raisonnablement sûr et efficace, mais les patientes doivent faire l'objet d'une surveillance étroite à long terme.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 27th March, 2014
Traduction financée par: Financeurs pour le Canada : Instituts de Recherche en Sant� du Canada, Minist�re de la Sant� et des Services Sociaux du Qu�bec, Fonds de recherche du Qu�bec-Sant� et Institut National d'Excellence en Sant� et en Services Sociaux