Intervention Review

Epidermal growth factor receptor blockers for the treatment of ovarian cancer

  1. Krishnayan Haldar2,
  2. Kezia Gaitskell3,
  3. Andrew Bryant4,
  4. Shibani Nicum5,
  5. Sean Kehoe6,
  6. Jo Morrison1,*

Editorial Group: Cochrane Gynaecological Cancer Group

Published Online: 5 OCT 2011

Assessed as up-to-date: 30 AUG 2011

DOI: 10.1002/14651858.CD007927.pub3


How to Cite

Haldar K, Gaitskell K, Bryant A, Nicum S, Kehoe S, Morrison J. Epidermal growth factor receptor blockers for the treatment of ovarian cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 10. Art. No.: CD007927. DOI: 10.1002/14651858.CD007927.pub3.

Author Information

  1. 1

    Musgrove Park Hospital, Department of Obstetrics and Gynaecology, Taunton, Somerset, UK

  2. 2

    University Hospital Llandough, Gynaecological Oncology, Cardiff, UK

  3. 3

    London School of Hygiene & Tropical Medicine, London, UK

  4. 4

    Newcastle University, Institute of Health and Society, Newcastle upon Tyne, UK

  5. 5

    Oxford Cancer and Haematology Centre, NHS Department of Oncology, Level 2, Oxford, UK

  6. 6

    Oxford Cancer and Haematology Centre, Oxford Gynaecological Oncology Centre, Level 0, Oxford, UK

*Jo Morrison, Department of Obstetrics and Gynaecology, Musgrove Park Hospital, Taunton, Somerset, TA1 5DA, UK. jo.morrison@obs-gyn.ox.ac.uk. Jo.Morrison@tst.nhs.uk.

Publication History

  1. Publication Status: New
  2. Published Online: 5 OCT 2011

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Abstract

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Background

Ovarian cancer is the seventh most common cause of cancer death in women world-wide. Treatment consists of a combination of surgical debulking and platinum-based chemotherapy, alone or in combination with paclitaxel. Between 55% and 75% of women who respond to first-line therapy relapse within two years of completing treatment. Second-line chemotherapy is palliative and aims to reduce symptoms and prolong survival. Increased understanding about the molecular basis of ovarian cancer has led to the development of novel agents, such as epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitors, and their effectiveness and toxicities in women with advanced ovarian cancer needs to be assessed.

Objectives

To compare the effectiveness and toxicities of epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitors alone or in combination with standard chemotherapy in the treatment of ovarian cancer.

Search methods

We searched the Cochrane Gynaecological Cancer Group Trials Register, The Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) Issue 4, 2010, MEDLINE and EMBASE up to October 2010. We also searched registers of clinical trials, abstracts of scientific meetings, and reference lists of included studies, and contacted experts in the field.

Selection criteria

Randomised controlled trials (RCTs) comparing anti-EGFR agents with or without conventional chemotherapy versus conventional chemotherapy alone or no treatment in women with histologically proven ovarian cancer.

Data collection and analysis

Two review authors independently abstracted data and assessed risk of bias. We reported adjusted hazard ratios (HRs) for overall and progression-free survival and risk ratios (RRs) comparing adverse events in women who received gemcitabine plus pertuzumab and gemcitabine plus placebo.

Main results

We found only one completed and three ongoing RCTs that met our inclusion criteria. The completed trial randomised 131 women with relapsed ovarian cancer to receive gemcitabine and pertuzumab or placebo and gemcitabine (control). There was no statistically significant difference in overall survival (OS), progression-free survival (PFS) and response between women who received gemcitabine and pertuzumab and those who received control, although PFS approached borderline significance (adjusted HR = 0.66, 95% CI 0.43 to 1.03; P = 0.06). The trial reported a higher rate of adverse events in the gemcitabine and pertuzumab arm for most outcomes, but most were not statistically significant (although many approached borderline significance) because the trial lacked statistical power due to its relatively small size and the low number of observed events. The trial was at moderate risk of bias.

Authors' conclusions

EGFR inhibitors, including pertuzumab, may add activity to conventional chemotherapy for treatment of platinum-resistant ovarian cancer. Certain subsets of women with particularly aggressive tumours resistant to conventional chemotherapy may benefit from EGFR inhibitor treatment. Further RCTs are necessary before EGFR inhibitors are introduced as first- or second-line treatment of ovarian cancer.

 

Plain language summary

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Are EGFR inhibitors, alone or in combination with conventional chemotherapy, likely to improve outcome in women with ovarian cancer?

Approximately a quarter of gynaecological cancers are of ovarian origin while ovarian cancers account for half of the deaths related to gynaecological cancers. The annual incidence world-wide is about 6.6 cases per 100,000 women, with an annual mortality rate of four deaths per 100,000 women. Nine out of ten ovarian cancers arise from the surface layer of the ovary and three-quarters of these are diagnosed at an advanced stage, when they have spread throughout the abdominal cavity. Treatment is usually a combination of surgery, to remove as much of the visible cancer as possible (debulking surgery), followed by platinum-based chemotherapy to shrink remaining disease. The majority of ovarian cancers (70 to 80%) respond to chemotherapy. Unfortunately, most women will relapse and ultimately die because ovarian cancer cells become resistant to multiple types of chemotherapy.

Since ovarian cancer is able to develop resistance to chemotherapy, it is important to search for agents that target different cellular mechanisms in cancer cells. The epidermal growth factor receptor (EGFR or ErbB1) is a cell surface molecule normally involved in controlling cell growth. Uncontrolled EGFR activation is found in ovarian cancer and is linked to a poor outcome. EGFR is a key promoter of cell growth and has a role in the development of cancer. Preventing EGFR activity is therefore an attractive target for novel therapeutic agents. Anti-EGFR agents have been developed to act on different steps of EGFR activation.

Several EGFR inhibitors have been tried in different trials against ovarian, fallopian tube and primary peritoneal cancers with minimal to moderate success. Some of these agents have the advantage that they can be given in tablet form, but can cause significant side effects. They have been tried in combination with chemotherapy; following initial diagnosis or relapse; or on their own following conventional chemotherapy to try to prevent or delay cancer recurrence (consolidation treatment).

This review found evidence from only one study, which looked at the effect of adding pertuzumab to conventional chemotherapy in women whose ovarian cancer had come back after initial treatment. This study found that, when all of the women were looked at together, there was no significant benefit to adding pertuzumab (an antibody blocking the EGFR pathway) to conventional chemotherapy (gemcitabine), in terms of survival time, although there was a suggestion that it might slow the growth of the cancer (increased progression-free survival), but this result was only an indication and was not statistically significant. In a small group of women who had an aggressive type of ovarian cancer that responded poorly to chemotherapy, there may have been a benefit to adding pertuzumab, but the numbers of these women were too small to be certain of any real effect and the differences seen may be due to chance rather than a real finding. The trial did show that there were worse side effects in women who received pertuzumab in addition to gemcitabine, although due to the relatively small number of side effects recorded (because the trial was done on a relatively small number of women), this result was also not statistically significant, although is fairly likely to be a real effect. Because of how the study was performed, some of these results may be due to bias (inaccuracies that produce a false pattern of differences between observed and true values) in the study. We found three other ongoing studies but the results are not yet available.

 

Résumé scientifique

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Epidermal growth factor receptor blockers for the treatment of ovarian cancer

Contexte

Le cancer de l'ovaire est la septième cause la plus fréquente de décès par cancer chez les femmes dans le monde entier. Le traitement consiste en une combinaison de chirurgie de réduction tumorale et de chimiothérapie à base de platine, seul ou en association avec le paclitaxel. Entre 55% et 75% des femmes qui répondent au traitement de première ligne font une rechute dans les deux ans suivant la fin du traitement. La chimiothérapie de deuxième ligne est palliative et vise à réduire les symptômes et à prolonger la survie. Une meilleure compréhension de la base moléculaire du cancer de l'ovaire a conduit au développement de nouveaux agents, tels que les inhibiteurs de la tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance épidermique (R-EGF), dont l'efficacité et la toxicité chez les femmes atteintes d'un cancer avancé de l'ovaire doivent être évaluées.

Objectifs

Comparer l'efficacité et la toxicité des inhibiteurs du récepteur du facteur de croissance épidermique (R-EGF), seuls ou en combinaison avec une chimiothérapie standard, dans le traitement du cancer de l'ovaire.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué une recherche dans le registre des essais du groupe Cochrane sur les cancers gynécologiques, dans le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL) numéro 4, 2010, et dans MEDLINE et EMBASE jusqu'à octobre 2010. Nous avons également recherché dans les registres des essais cliniques, les résumés de réunions scientifiques et les listes bibliographiques des études incluses, et nous avons contacté des experts dans le domaine.

Critères de sélection

Essais contrôlés randomisés (ECRs) comparant les anti-R-EGF avec ou sans chimiothérapie conventionnelle versus chimiothérapie conventionnelle seule ou absence de traitement, chez les femmes atteintes d'un cancer de l'ovaire histologiquement prouvé.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs de la revue ont indépendamment extrait les données et évalué les risques de biais. Nous avons reporté les hazard ratios (HRs) pour la survie globale et la survie sans progression ainsi que les risques relatifs (RRs) comparant les événements indésirables chez les femmes ayant reçu de la gemcitabine plus pertuzumab, par rapport à celles ayant reçu de la gemcitabine plus placebo.

Résultats principaux

Nous n'avons trouvé qu'un seul ECR achevé et trois ECRs en cours qui répondaient à nos critères d'inclusion. L'essai achevé avait randomisé 131 femmes atteintes d'un cancer de l'ovaire récidivant pour leur administrer soit de la gemcitabine et pertuzumab, soit placebo et gemcitabine (groupe témoin). Il n'y avait aucune différence statistiquement significative pour la survie globale (SG), la survie sans progression (SSP) et la réponse entre les femmes ayant reçu gemcitabine et pertuzumab et celles du groupe témoin, bien que la SSP était proche de la limite de significativité (HR ajusté = 0,66, IC 95% 0,43 à 1,03, P = 0,06). L'essai reportait un taux d'événements indésirables plus élevé dans le groupe gemcitabine et pertuzumab pour la plupart des catégories, mais dans la plupart des cas cette différence n'était pas statistiquement significative (même si la limite de significativité était souvent proche) parce que l'essai manquait de puissance statistique en raison de sa relative petite taille et du faible nombre d'événements observés. Le risque de biais de l'essai était modéré.

Conclusions des auteurs

Les inhibiteurs de R-EGF, y compris le pertuzumab, peuvent augmenter l'activité de la chimiothérapie conventionnelle dans le traitement du cancer de l'ovaire résistant au platine. Certaines femmes atteintes de tumeurs particulièrement agressives résistant à la chimiothérapie conventionnelle pourraient bénéficier d'un traitement inhibiteur de R-EGF. D’autres ECRs sont nécessaires avant de pouvoir introduire les inhibiteurs de R-EGF comme traitement de première ou de deuxième ligne du cancer de l'ovaire.

 

Résumé simplifié

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Les inhibiteurs de R-EGF, seuls ou en combinaison avec la chimiothérapie conventionnelle, sont-ils susceptibles d'améliorer le devenir des femmes atteintes du cancer de l'ovaire?

Environ un quart des cancers gynécologiques sont d'origine ovarienne, alors que les cancers de l'ovaire représentent la moitié des décès liés aux cancers gynécologiques. L'incidence mondiale annuelle est d'environ 6,6 cas pour 100 000 femmes, avec un taux annuel de mortalité de quatre décès pour 100.000 femmes. Neuf cancers de l'ovaire sur dix proviennent de la couche superficielle de l'ovaire et les trois quarts d'entre eux sont diagnostiqués à un stade avancé, quand ils se sont répandus dans toute la cavité abdominale. Le traitement est habituellement une combinaison de chirurgie, pour enlever autant que possible le cancer visible (chirurgie de réduction tumorale), suivie par une chimiothérapie à base de platine pour réduire le reste de la maladie. La majorité des cancers de l'ovaire (70 à 80%) répondent à la chimiothérapie. Malheureusement, la plupart des femmes auront des rechutes et finalement mourront parce que les cellules du cancer de l'ovaire deviennent résistantes à de multiples types de chimiothérapie.

Puisque le cancer ovarien est en mesure de développer une résistance à la chimiothérapie, il est important de rechercher des agents ciblant différents mécanismes cellulaires dans les cellules cancéreuses. Le récepteur du facteur de croissance épidermique (R-EGF) est une molécule de surface cellulaire normalement impliquée dans le contrôle de la croissance cellulaire. Dans le cancer de l'ovaire on constate une activation incontrôlée du R-EGF liée à de mauvais résultats. Le R-EGF joue un rôle clé dans la croissance cellulaire et est impliqué dans le développement du cancer. Prévenir l'activité du R-EGF est donc une direction intéressante pour de nouveaux agents thérapeutiques. Des agents anti-R-EGF ont été développés pour agir sur les différentes étapes de l'activation du R-EGF.

Plusieurs inhibiteurs du R-EGF ont été testés dans différents essais contre les cancers de l'ovaire, des trompes de Fallope et contre les cancers péritonéaux primaires, avec un succès minime à modéré. Certains de ces agents ont l'avantage de pouvoir être donnés sous forme de comprimés, mais peuvent provoquer des effets secondaires importants. Ils ont été testés en combinaison avec la chimiothérapie, après diagnostic initial ou rechute, ou tous seuls suite à une chimiothérapie conventionnelle pour tenter de prévenir ou de retarder la récidive du cancer (traitement de consolidation).

Cette revue n'a trouvé d'éléments probants que dans une seule étude qui a examiné l'effet de l'ajout de pertuzumab à la chimiothérapie conventionnelle chez les femmes dont le cancer de l'ovaire était réapparu après un traitement initial. Cette étude a montré que, lorsque l'on considérait toutes les femmes dans leur ensemble, il n'y avait aucun avantage significatif à ajouter du pertuzumab (un anticorps bloquant le R-EGF) à la chimiothérapie conventionnelle (gemcitabine), en termes de durée de survie, bien qu'il ait été suggéré que cela pouvait ralentir la croissance du cancer (augmentation de la survie sans progression), mais ce résultat n'était qu'indicatif et n'était pas statistiquement significatif. Dans un petit groupe de femmes qui avaient un cancer de l'ovaire de type agressif et qui répondait mal à la chimiothérapie, il y avait peut-être un avantage à ajouter le pertuzumab, mais il s'agissait de trop peu de femmes pour pouvoir être certain d'un effet réel et les différences observées pouvaient être dues aussi bien au hasard qu'à un phénomène réel. L'essai a montré qu'il y avait des effets secondaires aggravés chez les femmes ayant reçu le pertuzumab en plus de la gemcitabine, mais en raison du nombre relativement faible d'effets secondaires enregistrés (parce que l'essai avait été effectué sur un nombre relativement faible de femmes), ce résultat également n'était pas statistiquement significatif, bien qu'il soit assez possible qu'il s'agisse d'un effet réel. En raison de la manière dont l'étude a été réalisée, certains de ces résultats peuvent être dus à des biais (inexactitudes qui produisent une fausse impression de différences entre valeurs observées et valeurs vraies) dans l'étude. Nous avons trouvé trois autres études en cours mais dont les résultats ne sont pas encore disponibles.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 1st November, 2011
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français

 

アブストラクト

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卵巣癌治療に対する上皮細胞成長因子受容体阻害薬

背景

卵巣癌は、女性における癌死亡原因として世界で7番目に多い。治療は、外科的腫瘍減量術とプラチナ製剤ベースの化学療法との併用、化学療法単独、もしくはパクリタキセル併用化学療法からなる。第一選択療法が奏効した患者の55%~75%が、治療終了後2年以内に再発する。第二選択の化学療法は緩和的なもので、症状を減らし生存を延長することを目的としている。卵巣癌の分子的基礎について解明が進むにつれ、上皮細胞成長因子受容体(EGFR)チロシンキナーゼ阻害薬などの新規薬剤が開発され、進行卵巣癌患者におけるその有効性および毒性を評価する必要が生じている。

目的

卵巣癌治療における、上皮細胞成長因子(EGFR)受容体阻害薬単独または標準的化学療法との併用の有効性および毒性を比較すること。

検索戦略

Cochrane Gynaecological Cancer Group Trials Register、The Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL)2010年第4号、2010年10月までのMEDLINEとEMBASEを検索した。臨床試験登録、学術会議の抄録、選択した研究の参考文献リストも検索し、本分野の専門家に連絡を取った。

選択基準

組織学的に卵巣癌と診断されている女性を対象に、抗EGFR剤単独または既存の化学療法との併用を、既存の化学療法単独または無治療と比較しているランダム化比較試験(RCT)

データ収集と分析

2名のレビューアが別々にデータを抽出しバイアスリスクを評価した。ジェムシタビン+ペルツズマブ投与、およびジェムシタビン+プラセボ投与を受けた女性を対象に、総生存および無増悪生存の調整ハザード比(HR)と有害事象を比較するリスク比(RR)を報告した。

主な結果

選択基準を満たす、1件の終了RCTと3件の進行中RCTを認めた。終了試験では、再発性卵巣癌患者131例をジェムシタビン+ペルツズマブ、またはプラセボ+ジェムシタビン(コントロール群)のいずれかに無作為に割り付けていた。ジェムシタビン+ペルツズマブ群とコントロール群との間に、総生存(OS)、無増悪生存(PFS)および奏効について統計学的有意差はなかったが、PFSは有意性境界値に近かった(調整HR = 0.66、95%CI 0.43~1.03、P = 0.06)。試験の報告では、ほとんどのアウトカムについてジェムシタビン+ペルツズマブ群の方が有害事象が高率であったが、(多くは有意性境界値に近かったにもかかわらず、)ほとんどは統計学的に有意ではなかった。その理由は試験が比較的小規模で観察されたイベントが少数であったことから、統計学的検出力がなかったためである。試験のバイアスリスクは中等度であった。

著者の結論

ペルツズマブなどのEGFR阻害薬により、プラチナ製剤抵抗性の卵巣癌の治療に対し、既存の化学療法の有効性が増す可能性がある。既存の化学療法が無効の、特に病勢の強い腫瘍患者という特定のサブセットでは、EGFR阻害薬投与により効果がある可能性がある。EGFR阻害薬が卵巣癌の第一選択または第二選択療法として導入される前にさらなるRCTが必要である。

訳注

監  訳: 吉田 雅博,2012.2.7

実施組織: 厚生労働省委託事業によりMindsが実施した。

ご注意 : この日本語訳は、臨床医、疫学研究者などによる翻訳のチェックを受けて公開していますが、訳語の間違いなどお気づきの点がございましたら、Minds事務局までご連絡ください。Mindsでは最新版の日本語訳を掲載するよう努めておりますが、編集作業に伴うタイム・ラグが生じている場合もあります。ご利用に際しては、最新版(英語版)の内容をご確認ください。