DNA-repair pathway inhibitors for the treatment of ovarian cancer

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  • Intervention

Authors


Abstract

Background

Ovarian cancer is the sixth most common cancer and seventh most common cause of cancer death in women world-wide.Three-quarters of women present when the disease has spread through-put the abdomen (stage III or IV) and treatment consists of a combination of debulking surgery and platinum-based chemotherapy, with or without taxanes. Although initial responses to chemotherapy are often good, most women will relapse and require further chemotherapy and will eventually develop resistance to chemotherapy agents. Increased understanding about the molecular basis of ovarian cancer has lead to the development of novel agents, which work in different ways to conventional chemotherapy. These include DNA-repair pathway inhibitors, the commonest of which are the PARP (poly (ADP-ribose) polymerase) inhibitors. It is therefore important to compare their effectiveness and side effects of these novel agents to assess their role in the treatment of advanced ovarian cancer, especially as treatment of advanced disease is aiming to improve length of survival and quality of life (QoL).

Objectives

To compare the effectiveness and harmful effects of interventions, which inhibit DNA-repair pathways, in the treatment of ovarian cancer.

Search methods

RCTs were identified by searching The Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL, Issue 2, 2009), The Cochrane Gynaecological Cancer Collaborative Review Group's Trial Register, MEDLINE (1990 to June 2009), EMBASE (1990 to June 2009), ongoing trials on www.controlled-trials.com/rct, www.clinicaltrials.gov, www.cancer.gov/clinicaltrials and the National Research Register (NRR), the FDA database and pharmaceutical industry biomedical literature.

Selection criteria

Adult women with histologically proven ovarian cancer who were randomised to treatment groups which either compared DNA-repair pathway inhibitors with no treatment or DNA-repair pathway inhibitors together with conventional chemotherapy compared with conventional chemotherapy alone.

Data collection and analysis

Two review authors independently assessed whether potentially relevant studies met the inclusion criteria. Searches for additional data and information were also performed by two independent review authors. No trials were found and therefore no data were analysed, so only information on excluded references was collected.

Main results

The search strategy identified 473 unique references of which 461 were excluded on the basis of title and abstract. The remaining 12 articles were retrieved in full, but none satisfied the inclusion criteria. However, two ongoing randomised phase II clinical trials were identified from the clinical trials databases that met our inclusion criteria, but no preliminary data were available.

Authors' conclusions

There are to date no published RCT data on the effectiveness and side effects of DNA-repair pathways inhibitors used alone or in association with conventional chemotherapy in the treatment of ovarian cancer. On-going trials have been identified and results are awaited and will be included in future updates of this review.

Resumen

Antecedentes

Inhibidores de la vía de reparación del ADN para el tratamiento del cáncer ovárico

El cáncer ovárico es el sexto cáncer más frecuente y la séptima causa más frecuente de muerte debido al cáncer en las mujeres de todo el mundo. En las tres cuartas partes de las mujeres se detecta cuando la enfermedad se ha diseminado a través del abdomen (estadio III o IV) y el tratamiento consiste en una combinación de cirugía citorreductora y quimioterapia con platino, con o sin taxanos. Aunque las respuestas iniciales a la quimioterapia suelen ser buenas, la mayoría de las mujeres presentarán recidiva, requerirán quimioterapia adicional y con el tiempo desarrollarán resistencia a los agentes de quimioterapia. Un mayor conocimiento acerca de las bases moleculares del cáncer ovárico ha dado lugar al desarrollo de nuevos agentes que funcionan de forma diferente a la quimioterapia convencional. Éstos incluyen los inhibidores de la vía de reparación del ADN; los más frecuentes son los inhibidores PARP (poli [ADPribosa] polimerasa). Por lo tanto, es importante comparar la eficacia y los efectos secundarios de estos nuevos agentes para evaluar su función en el tratamiento del cáncer ovárico avanzado, especialmente como tratamiento de la enfermedad avanzada dirigido a mejorar la duración de la supervivencia y la calidad de vida (CdV).

Objetivos

Comparar la eficacia y los efectos perjudiciales de las intervenciones que inhiben las vías de reparación del ADN en el tratamiento del cáncer ovárico.

Estrategia de búsqueda

Los ECA se identificaron mediante la búsqueda en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL, Número 2, 2009), el Registro de ensayos del Grupo de Revisión Cochrane de Cáncer Ginecológico (Cochrane Gynaecological Cancer Collaborative Review Group), MEDLINE (1990 hasta junio de 2009), EMBASE (1990 hasta junio de 2009), ensayos en curso en www.controlledtrials.com/rct, www.clinicaltrials.gov, www.cancer.gov/clinicaltrials y el National Research Register (NRR), la base de datos de la FDA y la bibliografía biomédica de la industria farmacéutica.

Criterios de selección

Mujeres adultas con cáncer ovárico histológicamente comprobado que se asignaron al azar a grupos de tratamiento que compararon inhibidores de la vía de reparación del ADN con ningún tratamiento o inhibidores de la vía de reparación del ADN junto con quimioterapia convencional en comparación con quimioterapia convencional sola.

Obtención y análisis de los datos

Dos autores de la revisión evaluaron de forma independiente si los estudios relevantes cumplían los criterios de inclusión. Dos revisores independientes también realizaron las búsquedas de datos e información adicionales. No se encontraron ensayos, por lo que no se analizaron datos y sólo se obtuvo información sobre las referencias excluidas.

Resultados principales

La estrategia de búsqueda identificó 473 referencias únicas, de las cuales 461 se excluyeron en base al título y al resumen. Los restantes 12 artículos se recuperaron con texto completo, pero ninguno cumplió los criterios de inclusión. Sin embargo, a partir de las bases de datos de ensayos clínicos se identificaron dos ensayos clínicos aleatorios de fase II en curso que cumplieron los criterios de inclusión, pero no estaban disponibles los datos preliminares.

Conclusiones de los autores

Hasta la fecha no se han publicado datos de ECA sobre la eficacia y los efectos secundarios de los inhibidores de las vías de reparación del ADN utilizados solos o en asociación con quimioterapia convencional en el tratamiento del cáncer ovárico. Se han identificado ensayos en curso y se aguarda por los resultados, que se incluirán en las actualizaciones futuras de esta revisión.

Traducción

Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano

摘要

以DNA修復途徑抑制劑治療卵巢癌

研究背景

卵巢癌是第六常見的癌症,而且佔了全球婦女癌症死亡原因的第七位。四分之三的婦女在疾病蔓延至整個腹部(第3或第4期)才開始就醫,而治療方式包括切除手術及含鉑藥物化療的併用,不一定配合紫衫類藥物。雖然初期對於化療的反應通常是好的,大部分的婦女都會復發,而需要進一步的化療,最後對化療藥物產生抗藥性。由於目前對卵巢癌的構造有越來越多的了解,因而有新型藥物產生,和傳統的化療藥物機制不同。像是DNA修復途徑抑制劑,其中最常見的是PARP(聚(ADP核糖)聚合?)抑制劑。因此比較這些新型藥物的療效及副作用,以評估其在治療末期卵巢癌中所扮演的角色,是很重要的,尤其是在治療末期疾病時,目的是要延長存活時間及改善生活品質(QoL)。

研究目的

比較以各種抑制DNA修復途徑的介入措施,治療卵巢癌的療效及不良反應。

检索策略

我們從The Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL, Issue 2, 2009)、The Cochrane Gynaecological Cancer Collaborative Review Group's Trial Register、MEDLINE (1990 年到2009年6月)、EMBASE (1990 年到2009年6月)、ongoing trials on www.controlledtrials.comrct、www.clinicaltrials.gov、www.cancer.govclinicaltrials and the National Research Register (NRR)、FDA資料庫及製藥業生物醫學文獻中,尋找隨機對照試驗。

标准/纳入排除标准

以有卵巢癌病史的成人婦女為樣本,被隨機分配至各個治療組別,可能以DNA修復途徑抑制劑和無治療比較,或併用DNA修復途徑抑制劑和傳統治療跟單一傳統治療比較。

数据收集与分析

2位回顧作者分別評估淺在相關的研究是否符合收錄標準。同時也由其它2位回顧作者搜尋其它的數據及資訊。沒有找到任何試驗,因此沒有分析數據,只有收集排除文獻中的資訊。

主要结果

我們搜尋到了473個參考資料,其中461個由於標題及摘要被排除。剩下的12篇文章有取得全文,但沒有任何一個符合收錄標準。然而,有從臨床試驗資料庫找到2篇進行中的隨機第二階段臨床試驗,符合我們的收錄標準,但無法取得任何初步數據。

作者结论

目前為止,沒有任何以發表的隨機對照試驗數據,探討單獨使用DNA修復途徑抑制劑或併用傳統化療去治療卵巢癌的療效及副作用。有找到進行中的試驗,而結果仍在等待中,並且會在未來的回顧更新中收錄。

Résumé scientifique

Inhibiteurs des voies de réparation de l'ADN pour le traitement du cancer ovarien

Contexte

Le cancer de l'ovaire est la sixième forme la plus fréquente du cancer et la septième cause la plus fréquente des décès causés par le cancer chez les femmes à échelle mondiale.Trois quarts des femmes consultent lorsque la maladie s'étend à travers l'abdomen (stade III ou IV) et le traitement comprend une combinaison de chirurgie réductrice et de chimiothérapie à base de platine, avec ou sans taxane. Bien que les réponses initiales à la chimiothérapie sont souvent satisfaisantes, la plupart des femmes expérimenteront une rechute, elles devront se soumettre à davantage de sessions de chimiothérapie et développeront finalement une résistance aux agents de la chimiothérapie. Une compréhension accrue de la base moléculaire du cancer ovarien a conduit au développement d'agents nouveaux qui fonctionnent de manières différentes à la chimiothérapie conventionnelle. Ils comprennent les inhibiteurs de la voie de réparation de l'ADN ; dont les plus courants sont les inhibiteurs des PARP (poly (ADP-ribose) polymérases). Il est donc important de comparer l'efficacité et les effets indésirables de ces nouveaux agents pour évaluer leur rôle dans le traitement du cancer ovarien avancé, en particulier dans la mesure où les traitements de maladies avancées prennent pour but de prolonger la survie et d'améliorer la qualité de vie (QdV).

Objectifs

Comparer l'efficacité et les effets nocifs des interventions qui inhibent les voies de réparation de l'ADN pour le traitement du cancer ovarien.

Stratégie de recherche documentaire

On a identifié des ECR après avoir consulté le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL, numéro 2, 2009), le registre d'essais du groupe de la Revue collaborative sur le cancer gynécologique de Cochrane, MEDLINE (1990 jusqu'à juin 2009), EMBASE (1990 jusqu'à juin 2009), les essais en cours sur www.controlled-trials.com/rct, www.clinicaltrials.gov, www.cancer.gov/clinicaltrials, le Registre national des recherches (NRR), la base de données FDA et la littérature biomédicale de l'industrie pharmaceutique.

Critères de sélection

Femmes adultes atteintes de cancer de l'ovaire histologiquement prouvé qui ont été randomisées dans des groupes de traitement qui comparaient les inhibiteurs de la voie de réparation de l'ADN à aucun traitement ou les inhibiteurs de la voie de réparation de l'ADN associés à la chimiothérapie conventionnelle par comparaison à la chimiothérapie conventionnelle uniquement.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs de revue ont indépendamment évalué si des études potentiellement pertinentes remplissaient les critères d'inclusion. Des recherches de données et d'informations additionnelles ont également été réalisées par deux auteurs de revue indépendants. Aucun essai n’a été trouvé et par conséquent, aucune donnée n'a été analysée. Les informations n’ont donc été recueillies que sur des références exclues.

Résultats principaux

La stratégie de la recherche a identifié 473 références uniques, desquelles 461 ont été exclues sur la base du titre et du résumé. Les 12 articles restants ont été récupérés dans leur intégralité mais aucun d'eux ne remplissait les critères d'inclusion. Cependant, deux essais cliniques randomisés de phase II actuellement en cours qui remplissaient les critères d'inclusion ont été identifiés dans les bases de données des essais cliniques mais il n'existait pas de données préliminaires disponibles.

Conclusions des auteurs

À ce jour, il n'y a pas de données publiées d'un ECR portant sur l'efficacité et les effets indésirables des inhibiteurs de la voie de réparation de l'ADN utilisés seuls ou en association avec la chimiothérapie conventionnelle pour le traitement du cancer ovarien. Des essais en cours ont été identifiés dont on attend les résultats ; ils seront inclus dans les mises à jours futures de cette revue.

Plain language summary

Are DNA repair inhibitors as effective and harmless compared to conventional chemotherapy in the treatment of ovarian cancer?

Ovarian cancer is the sixth commonest cancer in women world-wide and remains a leading cause of death, with an annual incidence of 6.6 cases per 100,000 women and an annual mortality rate of 4.0 deaths per 100,000 women. Most ovarian cancers (90%) are epithelial ovarian cancer and arise from the surface of the ovary. Epithelial ovarian cancer typically occurs in post-menopausal women, with a peak incidence around the age of 60, although it does occur in younger women, often associated with genetic predispositions. The onset of this disease is insidious and 75% of women present with advanced stage disease (stage III or IV) when the 5 year survival is around 30%. Treatment consists of debulking surgery and platinum-based chemotherapy, with or without taxanes. Although initial response to chemotherapy is good, most women will relapse, requiring further chemotherapy treatment and develop cancer that is resistant to chemotherapy.

Conventinal chemotherapy acts on all rapidly dividing cells by damaging DNA. Cancer cells divide very rapidly, which is why chemotherapy works better on cancer cells than normal cells. However, there is no inherent selectivity for normal calls and so rapidly dividing cells, such as gut lining, hair follicles and bone marrow, are also affected, leading to diarrhoea, mouth ulcers, hair loss, anaemia and susceptibility to infections.

All cells are equipped with a number of systems or pathways that repair DNA damage. If cells are unable to repair their DNA, the cell undergoes programmed cell death (apoptosis) in order to prevent an abnormal cell from dividing. Because being able to repair DNA is vital to cell survival, normal cells have more than one DNA-repair pathway, so that if one is lost cells can still repair themselves. Cancer cells often develop defects in these pathways, due to mutations, which may promote development of cancer (e.g. BRCA mutations). However, these same mutations mean that these cancer cells are more susceptible to DNA damage, such as that caused by chemotherapy, than normal cells. Novel therapeutical agents have been developed to inhibit DNA-repair pathways, which makes cells that already have faults in another DNA repair pathway due to a mutation, exquisitely sensitive to DNA damaging chemotherapy agents. The most common target for this type of novel anti-cancer agent are the DNA-repair enzymes called poly (ADP-ribose) polymerases (PARPs). PARPs are a family of related enzymes, which are involved in regulating various cellular processes, including DNA repair, cell death, and inflammation. PARP inhibitors therefore have a potentially wide range of applications.

Our objective was to compare effectiveness and side effects of PARP inhibitors compared to conventional chemotherapy in women with ovarian cancer. The identification of a safe dose of AZD2281 (a PARP inhibitor) has been found by small non randomised trials, with encouraging results. For ovarian cancer, there are currently two ongoing RCTs, but outcome data are not yet available. Results of these trials are awaited to determine if DNA repair inhibitors have a role in addition to conventional chemotherapy in the treatment of ovarian cancer.

概要

在卵巢癌的治療上,DNA修復抑制劑和傳統化療一樣有效且無害嗎 卵巢癌是全球婦女第6常見的癌症,且仍然是死亡的主要原因,每年每100,000位婦女中就有6.6個案例,且每年的死亡率是每100,000位婦女中就有4.0位因此死亡。大部分的卵巢癌(90%)為卵巢上皮癌,是在卵巢的表面形成。卵巢上皮癌通常在停經後婦女身上發生,大約在60歲為發生率最高的年齡,雖然也會發生在年輕婦女身上,但通常都和基因及體質有關。這種疾病一開始是是潛伏的,75%的婦女在末期才開始就醫(第3或第4期),5年存活率大約為30%。治療方式包括手術切除及以含鉑藥物為主的化療,不一定配合紫衫類藥物。雖然初期對於化療的反應通常是好的,大部分的婦女都會復發,而需要進一步的化療,最後對化療藥物產生抗藥性。傳統的化療藥物通常是藉由破壞DNA去摧毀快速分裂的細胞,這也是化療藥物對癌細胞比正常細胞有效的原因。然而,目前藥物對於正常且快速分裂的細胞,像是腸道內裡、毛髮及骨髓並沒有特定的選擇性,仍然會受到影響,導致腹瀉、口腔潰瘍、掉髮、貧血及對感染的敏感度。所有的細胞都有一些修復DNA損傷的系統或途徑。如果細胞無法修復DNA,則會經過預設好的細胞死亡(細胞凋亡),以避免不正常細胞分裂。因為有修復的能力,DNA對於細胞存或是很必須的,正常的細胞有一個以上的DNA修復途徑,因此如果缺少了一個,細胞仍能自我修復。癌症細胞由於突變,通常在這方面都有缺陷,這也加速了癌症的發展(例如:BRCA突變)。然而,這樣的突變代表癌症細胞比正常細胞對於DNA的損壞很敏感,像是由化療造成的損壞。新型藥物是設計為抑制DNA修復途徑,使已經因突變而有DNA修復途徑缺陷的細胞,更容易受到化療藥物摧毀。最常作為這種新型抗癌藥物的目標的是一種DNA修復酵素,稱為聚(ADP核糖)聚合?(PARPs)。PARPs是一個酵素家族,和調節各種細胞途徑有關,包括DNA修復、細胞死亡及發炎反應。因此PARP抑制劑可用的範圍很廣。我們的主要目的,是要比較以PARP抑制劑和傳統化療,治療卵巢癌的療效及副作用。AZD2281(一種PARP抑制劑)的安全劑量在一些小型、非隨機試驗中有列出。針對卵巢癌,目前有2篇進行中的隨機對照試驗,但目前結果數據仍然無法取得。仍在等待這些試驗的數據,以判斷在傳統化療之外,DNA修復抑制劑在卵巢癌的治療中所扮演角色。

翻译注解

Résumé simplifié

Est-ce que les inhibiteurs de la réparation de l'ADN sont aussi efficaces et sans danger par comparaison à la chimiothérapie conventionnelle pour le traitement du cancer ovarien ?

À échelle mondiale, le cancer ovarien est la sixième forme la plus fréquente de cancer chez les femmes et une des causes majeures des décès, avec une incidence annuelle de 6,6 cas pour 100 000 femmes et un taux de mortalité annuel de 4,0 décès pour 100 000 femmes. La plupart des cancers ovariens (90%) sont des cancers ovariens épithéliaux apparaissant à la surface de l'ovaire. Le cancer ovarien épithélial se manifeste typiquement chez les femmes postménopausiques, avec une incidence maximale vers les 60 ans, bien qu'il se manifeste aussi chez les femmes plus jeunes et il est souvent associé à des prédispositions génétiques. L'apparition de la maladie est insidieuse et 75% des femmes présentent une maladie à un stade avancé (stade III et IV) lorsque la survie de 5 ans est d'environ 30%. Le traitement comprend la chirurgie réductrice et la chimiothérapie à base de platine, avec ou sans taxane. Bien que la réaction initiale à la chimiothérapie soit satisfaisante, la plupart des femmes expérimenteront une rechute requérant davantage de chimiothérapie et développeront un cancer résistant à la chimiothérapie.

La chimiothérapie agit sur toutes les cellules qui se divisent rapidement en endommageant l'ADN. Les cellules cancéreuses se divisent très rapidement ; c'est pour cette raison que la chimiothérapie fonctionne mieux sur les cellules cancéreuses que sur les cellules normales. Cependant, il n'y a pas de sélectivité particulière pour les cellules normales ; par conséquent, les cellules qui se divisent rapidement, telles que celles de la paroi interne de l'intestin, des follicules pileux et de la moelle osseuse sont aussi affectées, ce qui cause diarrhées, aphtes buccales, perte de cheveux, anémie et prédisposition aux infections.

Toutes les cellules sont dotées d'un nombre de systèmes ou voies qui réparent les dégâts subis par l'ADN. Si les cellules ne parviennent pas à réparer leur ADN, la cellule subit la mort cellulaire programmée (apoptose) pour prévenir la division d'une cellule anormale. En raison du fait que la réparation de l'ADN est vitale à la survie de la cellule, les cellules normales ont plus d'une voie de réparation de l'ADN pour qu'elles puissent se réparer même si une d'elles est perdue. Les cellules cancéreuses développent souvent des défauts dans ces voies en raison des mutations qui peuvent accélérer le développement du cancer (par exemple : mutations BRCA). Néanmoins, ces mêmes mutations rendent les cellules cancéreuses plus susceptibles à subir l'endommagement de leur ADN (telles que celles provoquées par la chimiothérapie) que les cellules normales. De nouveaux agents thérapeutiques ont été développés pour inhiber les voies de réparation de l'ADN, ce qui rend les cellules qui présentent déjà des défauts dans une autre voie de réparation de l'ADN causés par une mutation, extrêmement sensibles aux agents de la chimiothérapie qui endommagent l'ADN. La cible la plus commune pour ce type de nouvel agent anti-cancer sont les enzymes qui réparent l'ADN, appelées poly (ADP-ribose) polymérases (PARP). Les PARP sont une famille d'enzymes apparentées qui régulent une variété de processus cellulaires, y compris la réparation de l'ADN, la mort cellulaire et l'inflammation. Les inhibiteurs des PARP ont donc une gamme d'applications potentiellement ample.

Notre but fut de comparer l'efficacité et les effets indésirables des inhibiteurs des PARP par comparaison à la chimiothérapie conventionnelle chez les femmes atteintes de cancer ovarien. Nous sommes parvenus à identifier une dose sûre d'AZD2281 (un inhibiteur des PARP) grâce à des essais non randomisés de petite taille qui ont donné lieu à des résultats encourageants. Pour le cancer ovarien, il y a actuellement deux ECR en cours, mais les résultats ne sont pas encore disponibles. On a attendu les résultats de ces essais pour déterminer si les inhibiteurs de la réparation de l'ADN jouent un rôle en plus de la chimiothérapie conventionnelle pour le traitement du cancer de l'ovaire.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 1st January, 2013
Traduction financée par: Financeurs pour le Canada : Instituts de Recherche en Sant� du Canada, Minist�re de la Sant� et des Services Sociaux du Qu�bec, Fonds de recherche du Qu�bec-Sant� et Institut National d'Excellence en Sant� et en Services Sociaux