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DNA-repair pathway inhibitors for the treatment of ovarian cancer

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Authors


Abstract

Background

Ovarian cancer is the sixth most common cancer and seventh most common cause of cancer death in women world-wide.Three-quarters of women present when the disease has spread through-put the abdomen (stage III or IV) and treatment consists of a combination of debulking surgery and platinum-based chemotherapy, with or without taxanes. Although initial responses to chemotherapy are often good, most women will relapse and require further chemotherapy and will eventually develop resistance to chemotherapy agents. Increased understanding about the molecular basis of ovarian cancer has lead to the development of novel agents, which work in different ways to conventional chemotherapy. These include DNA-repair pathway inhibitors, the commonest of which are the PARP (poly (ADP-ribose) polymerase) inhibitors. It is therefore important to compare their effectiveness and side effects of these novel agents to assess their role in the treatment of advanced ovarian cancer, especially as treatment of advanced disease is aiming to improve length of survival and quality of life (QoL).

Objectives

To compare the effectiveness and harmful effects of interventions, which inhibit DNA-repair pathways, in the treatment of ovarian cancer.

Search methods

RCTs were identified by searching The Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL, Issue 2, 2009), The Cochrane Gynaecological Cancer Collaborative Review Group's Trial Register, MEDLINE (1990 to June 2009), EMBASE (1990 to June 2009), ongoing trials on www.controlled-trials.com/rct, www.clinicaltrials.gov, www.cancer.gov/clinicaltrials and the National Research Register (NRR), the FDA database and pharmaceutical industry biomedical literature.

Selection criteria

Adult women with histologically proven ovarian cancer who were randomised to treatment groups which either compared DNA-repair pathway inhibitors with no treatment or DNA-repair pathway inhibitors together with conventional chemotherapy compared with conventional chemotherapy alone.

Data collection and analysis

Two review authors independently assessed whether potentially relevant studies met the inclusion criteria. Searches for additional data and information were also performed by two independent review authors. No trials were found and therefore no data were analysed, so only information on excluded references was collected.

Main results

The search strategy identified 473 unique references of which 461 were excluded on the basis of title and abstract. The remaining 12 articles were retrieved in full, but none satisfied the inclusion criteria. However, two ongoing randomised phase II clinical trials were identified from the clinical trials databases that met our inclusion criteria, but no preliminary data were available.

Authors' conclusions

There are to date no published RCT data on the effectiveness and side effects of DNA-repair pathways inhibitors used alone or in association with conventional chemotherapy in the treatment of ovarian cancer. On-going trials have been identified and results are awaited and will be included in future updates of this review.

Résumé scientifique

Inhibiteurs des voies de réparation de l'ADN pour le traitement du cancer ovarien

Contexte

Le cancer de l'ovaire est la sixième forme la plus fréquente du cancer et la septième cause la plus fréquente des décès causés par le cancer chez les femmes à échelle mondiale.Trois quarts des femmes consultent lorsque la maladie s'étend à travers l'abdomen (stade III ou IV) et le traitement comprend une combinaison de chirurgie réductrice et de chimiothérapie à base de platine, avec ou sans taxane. Bien que les réponses initiales à la chimiothérapie sont souvent satisfaisantes, la plupart des femmes expérimenteront une rechute, elles devront se soumettre à davantage de sessions de chimiothérapie et développeront finalement une résistance aux agents de la chimiothérapie. Une compréhension accrue de la base moléculaire du cancer ovarien a conduit au développement d'agents nouveaux qui fonctionnent de manières différentes à la chimiothérapie conventionnelle. Ils comprennent les inhibiteurs de la voie de réparation de l'ADN ; dont les plus courants sont les inhibiteurs des PARP (poly (ADP-ribose) polymérases). Il est donc important de comparer l'efficacité et les effets indésirables de ces nouveaux agents pour évaluer leur rôle dans le traitement du cancer ovarien avancé, en particulier dans la mesure où les traitements de maladies avancées prennent pour but de prolonger la survie et d'améliorer la qualité de vie (QdV).

Objectifs

Comparer l'efficacité et les effets nocifs des interventions qui inhibent les voies de réparation de l'ADN pour le traitement du cancer ovarien.

Stratégie de recherche documentaire

On a identifié des ECR après avoir consulté le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL, numéro 2, 2009), le registre d'essais du groupe de la Revue collaborative sur le cancer gynécologique de Cochrane, MEDLINE (1990 jusqu'à juin 2009), EMBASE (1990 jusqu'à juin 2009), les essais en cours sur www.controlled-trials.com/rct, www.clinicaltrials.gov, www.cancer.gov/clinicaltrials, le Registre national des recherches (NRR), la base de données FDA et la littérature biomédicale de l'industrie pharmaceutique.

Critères de sélection

Femmes adultes atteintes de cancer de l'ovaire histologiquement prouvé qui ont été randomisées dans des groupes de traitement qui comparaient les inhibiteurs de la voie de réparation de l'ADN à aucun traitement ou les inhibiteurs de la voie de réparation de l'ADN associés à la chimiothérapie conventionnelle par comparaison à la chimiothérapie conventionnelle uniquement.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs de revue ont indépendamment évalué si des études potentiellement pertinentes remplissaient les critères d'inclusion. Des recherches de données et d'informations additionnelles ont également été réalisées par deux auteurs de revue indépendants. Aucun essai n’a été trouvé et par conséquent, aucune donnée n'a été analysée. Les informations n’ont donc été recueillies que sur des références exclues.

Résultats principaux

La stratégie de la recherche a identifié 473 références uniques, desquelles 461 ont été exclues sur la base du titre et du résumé. Les 12 articles restants ont été récupérés dans leur intégralité mais aucun d'eux ne remplissait les critères d'inclusion. Cependant, deux essais cliniques randomisés de phase II actuellement en cours qui remplissaient les critères d'inclusion ont été identifiés dans les bases de données des essais cliniques mais il n'existait pas de données préliminaires disponibles.

Conclusions des auteurs

À ce jour, il n'y a pas de données publiées d'un ECR portant sur l'efficacité et les effets indésirables des inhibiteurs de la voie de réparation de l'ADN utilisés seuls ou en association avec la chimiothérapie conventionnelle pour le traitement du cancer ovarien. Des essais en cours ont été identifiés dont on attend les résultats ; ils seront inclus dans les mises à jours futures de cette revue.

Plain language summary

Are DNA repair inhibitors as effective and harmless compared to conventional chemotherapy in the treatment of ovarian cancer?

Ovarian cancer is the sixth commonest cancer in women world-wide and remains a leading cause of death, with an annual incidence of 6.6 cases per 100,000 women and an annual mortality rate of 4.0 deaths per 100,000 women. Most ovarian cancers (90%) are epithelial ovarian cancer and arise from the surface of the ovary. Epithelial ovarian cancer typically occurs in post-menopausal women, with a peak incidence around the age of 60, although it does occur in younger women, often associated with genetic predispositions. The onset of this disease is insidious and 75% of women present with advanced stage disease (stage III or IV) when the 5 year survival is around 30%. Treatment consists of debulking surgery and platinum-based chemotherapy, with or without taxanes. Although initial response to chemotherapy is good, most women will relapse, requiring further chemotherapy treatment and develop cancer that is resistant to chemotherapy.

Conventinal chemotherapy acts on all rapidly dividing cells by damaging DNA. Cancer cells divide very rapidly, which is why chemotherapy works better on cancer cells than normal cells. However, there is no inherent selectivity for normal calls and so rapidly dividing cells, such as gut lining, hair follicles and bone marrow, are also affected, leading to diarrhoea, mouth ulcers, hair loss, anaemia and susceptibility to infections.

All cells are equipped with a number of systems or pathways that repair DNA damage. If cells are unable to repair their DNA, the cell undergoes programmed cell death (apoptosis) in order to prevent an abnormal cell from dividing. Because being able to repair DNA is vital to cell survival, normal cells have more than one DNA-repair pathway, so that if one is lost cells can still repair themselves. Cancer cells often develop defects in these pathways, due to mutations, which may promote development of cancer (e.g. BRCA mutations). However, these same mutations mean that these cancer cells are more susceptible to DNA damage, such as that caused by chemotherapy, than normal cells. Novel therapeutical agents have been developed to inhibit DNA-repair pathways, which makes cells that already have faults in another DNA repair pathway due to a mutation, exquisitely sensitive to DNA damaging chemotherapy agents. The most common target for this type of novel anti-cancer agent are the DNA-repair enzymes called poly (ADP-ribose) polymerases (PARPs). PARPs are a family of related enzymes, which are involved in regulating various cellular processes, including DNA repair, cell death, and inflammation. PARP inhibitors therefore have a potentially wide range of applications.

Our objective was to compare effectiveness and side effects of PARP inhibitors compared to conventional chemotherapy in women with ovarian cancer. The identification of a safe dose of AZD2281 (a PARP inhibitor) has been found by small non randomised trials, with encouraging results. For ovarian cancer, there are currently two ongoing RCTs, but outcome data are not yet available. Results of these trials are awaited to determine if DNA repair inhibitors have a role in addition to conventional chemotherapy in the treatment of ovarian cancer.

Résumé simplifié

Est-ce que les inhibiteurs de la réparation de l'ADN sont aussi efficaces et sans danger par comparaison à la chimiothérapie conventionnelle pour le traitement du cancer ovarien ?

À échelle mondiale, le cancer ovarien est la sixième forme la plus fréquente de cancer chez les femmes et une des causes majeures des décès, avec une incidence annuelle de 6,6 cas pour 100 000 femmes et un taux de mortalité annuel de 4,0 décès pour 100 000 femmes. La plupart des cancers ovariens (90%) sont des cancers ovariens épithéliaux apparaissant à la surface de l'ovaire. Le cancer ovarien épithélial se manifeste typiquement chez les femmes postménopausiques, avec une incidence maximale vers les 60 ans, bien qu'il se manifeste aussi chez les femmes plus jeunes et il est souvent associé à des prédispositions génétiques. L'apparition de la maladie est insidieuse et 75% des femmes présentent une maladie à un stade avancé (stade III et IV) lorsque la survie de 5 ans est d'environ 30%. Le traitement comprend la chirurgie réductrice et la chimiothérapie à base de platine, avec ou sans taxane. Bien que la réaction initiale à la chimiothérapie soit satisfaisante, la plupart des femmes expérimenteront une rechute requérant davantage de chimiothérapie et développeront un cancer résistant à la chimiothérapie.

La chimiothérapie agit sur toutes les cellules qui se divisent rapidement en endommageant l'ADN. Les cellules cancéreuses se divisent très rapidement ; c'est pour cette raison que la chimiothérapie fonctionne mieux sur les cellules cancéreuses que sur les cellules normales. Cependant, il n'y a pas de sélectivité particulière pour les cellules normales ; par conséquent, les cellules qui se divisent rapidement, telles que celles de la paroi interne de l'intestin, des follicules pileux et de la moelle osseuse sont aussi affectées, ce qui cause diarrhées, aphtes buccales, perte de cheveux, anémie et prédisposition aux infections.

Toutes les cellules sont dotées d'un nombre de systèmes ou voies qui réparent les dégâts subis par l'ADN. Si les cellules ne parviennent pas à réparer leur ADN, la cellule subit la mort cellulaire programmée (apoptose) pour prévenir la division d'une cellule anormale. En raison du fait que la réparation de l'ADN est vitale à la survie de la cellule, les cellules normales ont plus d'une voie de réparation de l'ADN pour qu'elles puissent se réparer même si une d'elles est perdue. Les cellules cancéreuses développent souvent des défauts dans ces voies en raison des mutations qui peuvent accélérer le développement du cancer (par exemple : mutations BRCA). Néanmoins, ces mêmes mutations rendent les cellules cancéreuses plus susceptibles à subir l'endommagement de leur ADN (telles que celles provoquées par la chimiothérapie) que les cellules normales. De nouveaux agents thérapeutiques ont été développés pour inhiber les voies de réparation de l'ADN, ce qui rend les cellules qui présentent déjà des défauts dans une autre voie de réparation de l'ADN causés par une mutation, extrêmement sensibles aux agents de la chimiothérapie qui endommagent l'ADN. La cible la plus commune pour ce type de nouvel agent anti-cancer sont les enzymes qui réparent l'ADN, appelées poly (ADP-ribose) polymérases (PARP). Les PARP sont une famille d'enzymes apparentées qui régulent une variété de processus cellulaires, y compris la réparation de l'ADN, la mort cellulaire et l'inflammation. Les inhibiteurs des PARP ont donc une gamme d'applications potentiellement ample.

Notre but fut de comparer l'efficacité et les effets indésirables des inhibiteurs des PARP par comparaison à la chimiothérapie conventionnelle chez les femmes atteintes de cancer ovarien. Nous sommes parvenus à identifier une dose sûre d'AZD2281 (un inhibiteur des PARP) grâce à des essais non randomisés de petite taille qui ont donné lieu à des résultats encourageants. Pour le cancer ovarien, il y a actuellement deux ECR en cours, mais les résultats ne sont pas encore disponibles. On a attendu les résultats de ces essais pour déterminer si les inhibiteurs de la réparation de l'ADN jouent un rôle en plus de la chimiothérapie conventionnelle pour le traitement du cancer de l'ovaire.

Notes de traduction

Translated by: French Cochrane Centre

Translation supported by: Financeurs pour le Canada : Instituts de Recherche en Sant� du Canada, Minist�re de la Sant� et des Services Sociaux du Qu�bec, Fonds de recherche du Qu�bec-Sant� et Institut National d'Excellence en Sant� et en Services Sociaux