Poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors for the treatment of ovarian cancer

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Authors


Abstract

Background

Ovarian cancer is the sixth most common cancer and seventh most common cause of cancer death in women world-wide. Three-quarters of women present when the disease has spread throughout the abdomen (stage III or IV) and treatment consists of a combination of debulking surgery and platinum-based chemotherapy. Although initial responses to chemotherapy are good, most women will relapse and require further chemotherapy and will eventually develop resistance to chemotherapy.

PARP (poly (ADP-ribose) polymerase) inhibitors, are a novel type of medication that works by preventing cancer cells from repairing their DNA once they have been damaged by other chemotherapy agents. It is not clear how PARP inhibitors compare to conventional chemotherapy regimens for the treatment of ovarian cancer, with respect to survival, side effects and quality of life.

Objectives

To determine the benefits and risks of PARP inhibitors for the treatment of epithelial ovarian cancer (EOC).

Search methods

We identified randomised controlled trials (RCTs) by searching the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL 2015, Issue 3), the Cochrane Gynaecological Cancer Group Trial Register, MEDLINE (1990 to April 2015), EMBASE (1990 to April 2015), ongoing trials on www.controlled-trials.com/rct, www.clinicaltrials.gov, www.cancer.gov/clinicaltrials and the National Research Register (NRR), the FDA database and pharmaceutical industry biomedical literature.

Selection criteria

Women with histologically proven EOC who were randomised to treatment groups in trials that either compared PARP inhibitors with no treatment, or PARP inhibitors versus conventional chemotherapy, or PARP inhibitors together with conventional chemotherapy versus conventional chemotherapy alone.

Data collection and analysis

We used standard Cochrane methodology. Two review authors independently assessed whether studies met the inclusion criteria. We contacted investigators for additional data, where possible. Outcomes included survival, quality of life and toxicity.

Main results

We included four RCTs involving 599 women with EOC. Data for veliparib were limited and of low quality, due to small numbers (75 women total). Olaparib, on average, improved progression-free survival (PFS) when added to conventional treatment and when used as maintenance treatment in women with platinum-sensitive disease compared with placebo (hazard ratio (HR) 0.42, 95% confidence interval (CI) 0.29 to 0.60; 426 participants; two studies), but did not improve overall survival (OS) (HR 1.05, 95% CI 0.79 to 1.39; 426 participants; two studies). We graded this evidence as moderate quality using the GRADE approach. Adverse events of any severity were common in both the PARP inhibitor group and the control group. Olaparib was associated with more severe adverse events (G3/4) during the maintenance phase compared with controls (risk ratio (RR) 1.74, 95% CI 1.22 to 2.49; 385 participants, two studies; high quality evidence). Quality of life data were insufficient for meta-analysis. We identified four ongoing studies.

Authors' conclusions

PARP inhibitors appear to improve PFS in women with recurrent platinum-sensitive disease. Ongoing studies are likely to provide more information about whether the improvement in PFS leads to any change in OS in this subgroup of women with EOC. More research is needed to determine whether PARP inhibitors have any role to play in platinum-resistant disease.

초록

난소암 치료를 위한 폴리(ADP-리보스) 중합효소(PARP) 억제제

배경

난소암(ovarian cancer)은 세계적으로 여성에게 6번째로 많이 발생하는 암이며, 7번째로 많은 암 사망 원인이다.여성의 3/4은 난소암이 복부에 넓게 펴졌을 때(III기 또는 IV기) 진단을 받으며, 치료에는 용적 축소 수술(debulking surgery)과 백금 기반 화학요법(platinum-based chemotherapy)이 있다. 화학요법에 대한 초기 반응이 양호하지만, 대부분의 여성이 재발하여 추가 화학요법이 필요하고, 결국 화학요법에 대한 내성이 생긴다.

폴리 중합효소 억제제(poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors)는 암 세포가 다른 화학요법 치료제에 의해 손상되었을 때 암 세포가 자기 DNA를 복원하지 못 하게 하는 신약이다. 난소암 치료에서 기존 화학요법에 비해 폴리 중합효소 억제제가 생존, 부작용 및 삶의 질에 미치는 영향은 분명하지 않다.

목적

상피난소암 치료를 위한 폴리 중합효소 억제제의 편익과 위험을 결정한다.

검색 전략

Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL, 2015년 제 3호), Cochrane Gynaecological Cancer Collaborative Review Group Trial Register, MEDLINE (1990년 - 2015년 4월), EMBASE (1990년 - 2015년 4월)를 검색하고, www.controlled-trials/rct , www.clinicaltrials.gov, www.cancer.gov/clinicaltrials 에서 현재 진행 중인 연구 검색 및 국가 연구 등록, 식품의약품안전처의 데이터베이스와 제약업계의 생의학 문헌을 검색하여 무작위배정 비교임상시험연구(randomized controlled trials)를 확인하였다.

선정 기준

조직학적으로 상피난소암으로 확인되어 1) 폴리 중합효소 억제제와 무 치료, 2) 폴리 중합효소 억제제와 기존 화학요법, 또는 3) 폴리 중합효소 억제제 및 기존 화학요법 병용 방법을 기존 화학요법만 실시하는 방법과 비교하는 시험의 치료 그룹에 무작위로 배정된 여성들을 선정했다.

자료 수집 및 분석

표준 코크란 방법론을 이용했다. 두 명의 연구자가 독립적으로 연구가 선정 기준에 맞는지를 평가했다. 추가 데이터 입수를 위해 조사자들을 면담했다. 결과에는 생존, 삶의 질 및 독성이 포함되어 있었다.

주요 결과

상피난소암이 있는 여성 599명이 포함된 4건의 무작위배정 비교임상시험연구를 확인했다. 시험 참가자 수가 적어(여성 총 75명), 벨리파립(veliparib)에 관한 데이터는 적었고 질이 낮았다. 올리파립(oliparib)을 기존 화학요법에 추가하거나, 백금에 민감한 여성에게 유지 치료(maintenance treatment)에 사용하면 대체로 위약에 비해 무진행 생존율이 개선되었으나(위험비 (hazard ratio, HR) 0.42, 95% 신뢰 구간 (confidence interval, CI) 0.29 - 0.60; 참가자 426명; 연구 2건), 전체 생존율은 개선되지 않았다(HR 1.05, 95% CI 0.79 - 1.39; 참가자 426명, 연구 2건). 우리는 GRADE 접근법을 이용하여, 본 근거의 질을 중간 정도로 분류했다. 폴리 중합효소 억제제 그룹과 대조 그룹 모두에서 심한 부작용이 많이 발생했다. 유지 단계에서는, 대조 그룹에 비해 올리파립 그룹에서 심한 부작용이 많이 발생했다(위험도비 (risk ratio, RR) 1.74, 95% CI 1.22 - 2.49; 참가자 385명; 연구 2건; 근거의 질이 높다). 삶의 질에 관한 데이터는 메타 분석을 하기에는 충분치 못 했다. 진행 중인 연구 4건도 확인했다.

연구진 결론

폴리 중합효소 억제제는 백금에 민감한 질환이 재발한 여성들의 무진행 생존율을 개선하는 것 같다. 현재 진행 중인 연구들에서 무진행 생존율이 개선되면 상피난소암이 있는 하위 그룹 여성들의 전체 생존율 개선 여부에 관한 정보를 제공해 줄 것 같다. 폴리 중합효소 억제제가 백금에 내성이 있는 질환에 효과가 있는지를 결정하기 위한 추가 연구가 필요하다.

역주

위 내용은 코크란연합 한국지부에서 번역하였습니다.

Plain language summary

Do PARP inhibitors improve survival in women with ovarian cancer and what are the side effects?

Background
Conventional chemotherapy drugs act on dividing cells by damaging cell DNA. As cancer cells divide very rapidly, these drugs affect cancer cells to a greater degree than normal cells. Being able to repair DNA is vital to cell survival and normal cells have more than one DNA repair systems. However, cancer cells often have defects in these repair pathways that makes them harder for them to repair themselves. PARP inhibitors are a new type of medication that works by preventing cancer cells from repairing their DNA once they have been damaged by chemotherapy.

Review question
Do PARP inhibitors improve survival in women with epithelial ovarian cancer and what are the side effects?

Main results
We searched the literature from 1990 to April 2015 and found four randomised trials of PARP inhibitors versus other treatments or placebo. We also found four ongoing studies. The four completed studies included 599 women with recurrent epithelial ovarian cancer; three included women with platinum-sensitive disease (return of disease more than 12 months since last chemotherapy treatment), and one included women with platinum-resistant and partially platinum-sensitive disease (return of disease less than six months or six to 12 months since last chemotherapy treatment). Three studies all tested a PARP inhibitor known as olaparib and one study with only 75 patients tested veliparib. On average, when added to conventional treatment, olaparib slowed the progression of disease in women with platinum-sensitive disease compared with placebo or no added treatment, but did not alter the time that patients survived, although there were relatively few women in the studies and larger studies may change this outcome. Adverse events of any severity were common in both the PARP inhibitor group and the control group. However, serious adverse events were more common in the olaparib group than the control group when given as maintenance treatment after a course of chemotherapy. The most common serious adverse events were anaemia and fatigue. Data for veliparib were limited, due to the small number of women included, so we were unable to show if it had any effect on the progression of the disease. Veliparib had few severe side effects, but again the numbers were too small for meaningful conclusions.

Quality of the evidence
The evidence is of moderate quality for studies looking at the affects of olaparib and estimates of effect may change with further research. There was low quality evidence for veliparb and we are very uncertain about the effects of the treatment.

Laički sažetak

Poboljšavaju li PARP inhibitori preživljenje žena s karcinomom jajnika i koji su štetni učinci tih lijekova?

Dosadašnje spoznaje
Konvencionalni kemoterapijski lijekovi djeluju na stanice koje se dijele tako što oštećuju staničnu DNA. Budući se stanice karcinoma brzo dijele, ti lijekovi pogađaju stanice karcinoma više nego normalne stanice. Mogućnost popravka DNA ključna je za preživljavanje stanica i zdrave stanice imaju više od jednog načina za popravak DNA. Međutim, stanice karcinoma često imaju defekte u mehanizmima popravka DNA zbog kojih im je teže popraviti svoja oštećenja. PARP inhibitori su nova vrsta lijekova koji djeluju tako da sprječavaju stanice karcinoma u popravku DNA nakon što ih se ošteti kemoterapijom.

Istraživačko pitanje
Da li PARP inhibitori poboljšavaju preživljenje u žena s epitelnim karcinomom jajnika i kakve štetne učinke imaju?

Ključni rezultati
Pretražena je literatura objavljena od 1990. do travnja 2015. i pronađena su 4 randomizirana kontrolirana pokusa u kojima su uspoređeni PARP inhibitori s drugim terapijama ili placebom. Također su pronađene 4 studije koje su još uvijek u tijeku. Četiri dovršene studije uključile su 599 žena kod kojih se ponovno javio epitelni karcinom jajnika; u tri su uključene žene čija je bolest odgovarala na terapiju platinom (povratak bolesti više od 12 mjeseci nakon zadnjeg liječenja kemoterapijom), a jedna je uključila žene koje su bile otporne na terapiju platinom (povratak bolesti manje od 6 mjeseci nakon liječenja) ili su imale bolest djelomično osjetljivu na platinu (ponovno javljanje bolesti 6-12 mjeseci od zadnje kemoterapije). Tri studije istražile su PARP inhibitor koji se zove olaparib, a jedna je studija sa samo 75 pacijentica istražila lijek veliparib. U prosjeku, kad se doda konvencionalnom liječenju, olaparib je usporio napredovanje bolesti u žena čija je bolest bila osjetljiva na platinu u usporedbi s placebom ili nikakvim dodanim liječenjem, ali lijek nije imao učinka na trajanje ukupnog preživljenja pacijentica, iako vrijedi napomenuti da je u studijama sudjelovao mali broj ispitanica i da veće studije mogu promjeniti taj rezultat. Nuspojave svih vrsta bile su češće i u skupini koja je primala PARP inhibitore i u kontrolnoj skupini. Međutim, ozbiljni štetni učinci bili su češći u skupini koja je primala olaparib nego u kontrolnoj skupini kad je davan kao terapija održavanja nakon kemoterapije. Najčešće nuspojave bile su anemija i umor. Podatci za veliparib bili su ograničeni zbog malog broja uključenih žena tako da nije bilo moguće pokazati ima li ikakav učinak na napredovanje bolesti. Veliparib je imao manje ozbiljnih nuspojava, ali je broj ispitanica u istraživanju tog lijeka bio premalen za ikakve smislene zaključke.

Kvaliteta dokaza
Dokazi su bili umjerene kvalitete za studije koje su istražile učinak olapariba i procjene učinka bi se mogle promijeniti kad postanu dostupni rezultati novih istraživanja. Pronađeni su dokazi vrlo loše kvalitete o djelovanju veliparba te zbog toga nije moguće donositi pouzdane zaključke o učincima te terapije.

Bilješke prijevoda

Hrvatski Cochrane
Prevela: Livia Puljak
Ovaj sažetak preveden je u okviru volonterskog projekta prevođenja Cochrane sažetaka. Uključite se u projekt i pomozite nam u prevođenju brojnih preostalih Cochrane sažetaka koji su još uvijek dostupni samo na engleskom jeziku. Kontakt: cochrane_croatia@mefst.hr

Laienverständliche Zusammenfassung

Verbessern PARP-Hemmer die Überlebenschancen von Frauen mit Eierstockkrebs und welche Nebenwirkungen haben sie?

Hintergrund
Herkömmliche Chemotherapie-Mittel wirken auf sich teilende Zellen, indem sie die DNA der Zellen beschädigen. Da sich Krebszellen sehr schnell teilen, wirken diese Medikamente stärker auf Krebszellen als auf normale Zellen. Die Fähigkeit, DNA zu reparieren, ist für die Zelle überlebenswichtig. Normale Zellen verfügen über mehr als einen DNA-Reparaturmechanismus. Krebszellen weisen jedoch in diesen Reparaturprozessen häufig Schäden auf, was ihre Eigenreparatur schwieriger macht. PARP-Hemmer sind eine neue Art von Medikamenten, die verhindern, dass Krebszellen ihre DNA reparieren können, wenn sie durch die Chemotherapie beschädigt wurde.

Review-Frage
Verbessern PARP-Hemmer die Überlebenschancen von Frauen mit epithelialem Eierstockkrebs und welche Nebenwirkungen haben sie?

Hauptergebnisse
Wir durchsuchten die Literatur von 1990 bis April 2015 und fanden vier randomisierte Studien zu PARP-Hemmern im Vergleich zu anderen Behandlungen oder Placebo. Ferner fanden wir vier noch laufende Studien. An den vier abgeschlossenen Studien nahmen 599 Frauen mit wiederkehrendem epithelialem Eierstockkrebs teil. An drei Studien nahmen Frauen mit platin-empfindlichen Tumoren teil (Wiederauftreten der Krankheit mehr als 12 Monate nach der letzten Chemotherapie) und an einer Studie Frauen mit platin-resistenten und teilweise platin-empfindlichen Tumoren (Wiederauftreten der Krankheit weniger als sechs Monate bzw. sechs bis zwölf Monate nach der letzten Chemotherapie). Drei Studien untersuchten einen PARP-Hemmer namens Olaparib und eine Studie mit nur 75 Patientinnen untersuchte Veliparib. Im Vergleich zu Placebo oder keiner zusätzlichen Behandlung verlangsamte Olaparib als Ergänzung zur herkömmlichen Behandlung im Durchschnitt den Krankheitsverlauf bei Frauen mit platin-empfindlichen Tumoren, änderte aber nichts an der Überlebenszeit der Patientinnen. Allerdings nahmen an den Studien relativ wenige Frauen teil; größere Studien würden das Ergebnis für diesen Endpunkt vielleicht verändern. Unerwünschte Ereignisse jeglichen Schweregrads waren sowohl in der Gruppe mit PARP-Hemmer als auch in der Kontrollgruppe häufig. Schwere unerwünschte Ereignisse waren jedoch in der Olaparib-Gruppe häufiger als in der Kontrollgruppe, wenn es als Erhaltungstherapie nach einem Chemotherapie-Zyklus verabreicht wurde. Die häufigsten schweren unerwünschten Ereignisse waren Blutarmut und Müdigkeit (Fatigue). Die Daten für Veliparib waren aufgrund der geringen Anzahl teilnehmender Frauen beschränkt und nicht ausreichend, um eine Wirkung auf den Krankheitsverlauf zu zeigen. Veliparib hatte wenige schwere Nebenwirkungen, aber auch hier war die Anzahl für aussagekräftige Schlussfolgerungen zu gering.

Qualität der Evidenz
Die Evidenz aus den Studien, in denen die Wirksamkeit von Olaparib untersucht wurde, ist von mäßiger Qualität; die Schätzungen zur Wirksamkeit können sich durch weitere Forschung noch ändern. Die Evidenz zu Veliparb war von geringer Qualität, und die Wirksamkeit dieser Behandlung ist sehr unsicher.

Anmerkungen zur Übersetzung

Freigegeben durch Cochrane Schweiz

쉬운 말 요약

폴리 중합효소 억제제가 난소암이 있는 여성들의 생존율을 개선하는가? 또 부작용은 무엇인가?

배경
기존 화학요법제는 세포 DNA를 손상시켜 세포를 분리한다. 암 세포는 매우 급속히 분리되기 때문에, 이 약들은 정상 세포보다 암 세포에 크게 영향을 미친다. 세포의 생존에는 DNA 복원이 가능하다는 점이 매우 중요하며, 정상적인 세포에는 1개 이상의 DNA 복원 체계가 있다. 그러나, 때로 이러한 복원 경로가 손상되면 암 세포는 스스로 복원하기 어렵다. 폴리 중합효소 억제제는 암 세포가 화학요법에 의해 손상되면 암 세포가 복원되지 않도록 하는 신약이다.

연구의 질문
폴리 중합효소 억제제는 상피난소암이 있는 여성의 생존율을 개선하는가? 또 부작용은 무엇인가?

주요 결과
우리는 1990년부터 2015년 4월 까지의 문헌을 검색하여 폴리 중합효소 억제제를 다른 치료 방법 또는 위약과 비교한 무작위 시험 4건을 확인했다. 또, 현재 진행 중인 연구 4건도 확인했다. 기 종료된 시험 4건에는 상피난소암이 재발한 여성 599명이 포함되어 있었다; 3건은 백금에 민감한 질환이 있는 환자(최종 화학요법 치료 후 12개월 이후 재발)가 포함되어 있었고, 1건에는 백금에 내성이 있는 여성과 백금에 민감한 질환이 있는 여성이(최종 화학요법 치료 후 6개월 이내 또는 6개월 - 12개월 사이에 재발) 일부 포함되어 있었다. 세 건의 연구는 모두 올리파립으로 알려진 폴리 중합효소 억제제를 시험했고, 75명만이 포함된 1건의 연구에서는 벨리파립을 시험했다. 연구에 포함된 여성들이 상대적으로 적었기 때문에 대규모 시험에서 결과가 바뀔 수도 있지만, 대체로 올리파립을 기존 치료에 추가하면 위약 또는 추가 치료하지 않는 방법에 비해 백금에 민감한 질환이 있는 여성들에게서 질환 진전이 지연되었으나, 환자의 생존 기간은 달라지지 않았다. 폴리 중합효소 억제제 그룹과 대조 그룹 모두 심각한 부작용이 많이 발생했다. 그러나, 화학요법 실시 후 유지 치료로 올리파립을 투여하면 대조 그룹에 비해 심각한 부작용이 더욱 많이 발생했다. 가장 많이 발생한 심각한 부작용은 빈혈과 피로였다. 시험에 참가한 여성 수가 적어 벨리파립에 관한 데이터가 충분치 않기 때문에 우리는 벨리파립이 질환의 진전에 미치는 영향을 확인할 수 없었다. 벨리파립은 심각한 부작용이 거의 없었으나, 참가자가 적어 의미있는 결론을 낼 수 없었음을 재차 밝힌다.

근거의 질
올리파립의 영향에 주목한 연구의 근거의 질은 중간 정도로, 추가 연구를 통해 효과 추정치도 바뀔 수 있다. 벨리파립에 관한 근거의 질은 낮았으며, 치료 효과도 매우 불확실하다.

역주

위 내용은 코크란연합 한국지부에서 번역하였습니다.