Intervention Review

Angiogenesis inhibitors for the treatment of ovarian cancer

  1. Kezia Gaitskell2,
  2. Igor Martinek3,
  3. Andrew Bryant4,
  4. Sean Kehoe3,
  5. Shibani Nicum5,
  6. Jo Morrison1,*

Editorial Group: Cochrane Gynaecological Cancer Group

Published Online: 7 SEP 2011

Assessed as up-to-date: 20 JUL 2011

DOI: 10.1002/14651858.CD007930.pub2


How to Cite

Gaitskell K, Martinek I, Bryant A, Kehoe S, Nicum S, Morrison J. Angiogenesis inhibitors for the treatment of ovarian cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 9. Art. No.: CD007930. DOI: 10.1002/14651858.CD007930.pub2.

Author Information

  1. 1

    Musgrove Park Hospital, Department of Obstetrics and Gynaecology, Taunton, Somerset, UK

  2. 2

    London School of Hygiene & Tropical Medicine, London, UK

  3. 3

    Oxford Cancer and Haematology Centre, Oxford Gynaecological Oncology Centre, Level 0, Oxford, UK

  4. 4

    Newcastle University, Institute of Health and Society, Newcastle upon Tyne, UK

  5. 5

    Oxford Cancer and Haematology Centre, NHS Department of Oncology, Level 2, Oxford, UK

*Jo Morrison, Department of Obstetrics and Gynaecology, Musgrove Park Hospital, Taunton, Somerset, TA1 5DA, UK. jo.morrison@obs-gyn.ox.ac.uk.

Publication History

  1. Publication Status: New
  2. Published Online: 7 SEP 2011

SEARCH

 

Abstract

  1. Top of page
  2. Abstract
  3. Plain language summary
  4. Résumé scientifique
  5. Résumé simplifié
  6. アブストラクト

Background

Many women with ovarian cancer eventually develop resistance to conventional chemotherapy drugs, and so novel agents are being developed to target specific molecular pathways. One such class of drugs inhibits angiogenesis (the development of new blood vessels), which is essential for tumour growth. It is important to establish whether the addition of these new drugs to conventional chemotherapy regimens improves survival, and what the side-effects may be.

Objectives

To compare the effectiveness and toxicities of angiogenesis inhibitors in the treatment of ovarian cancer.

Search methods

We sought to identify completed randomised controlled trials (RCTs) by searching The Cochrane Gynaecological Cancer Review Group's Trial Register, The Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The Cochrane Library 2010, Issue 10), MEDLINE and EMBASE (1990 to October 2010). We also searched registers of clinical trials, and contacted investigators of completed and ongoing trials for further information.

Selection criteria

Randomised controlled studies comparing angiogenesis inhibitors with either standard chemotherapy or no treatment, in women with ovarian cancer.

Data collection and analysis

Two independent authors carried out data collection and extraction. We used a random-effects model for pooling data.

Main results

We did not find any fully-published, completed RCTs of angiogenesis inhibitors that met our inclusion criteria. We identified five abstracts of completed RCTs of four different angiogenesis-inhibiting agents, with a total of 3701 participants.

Meta-analysis of two trials found no statistically significant difference in overall survival (OS) between women with newly-diagnosed advanced ovarian cancer who received concurrent and maintenance bevacizumab compared to those who received chemotherapy (carboplatin and paclitaxel) alone. However, women who received concurrent and maintenance bevacizumab had their risk of disease progression reduced by a quarter (hazard ratio (HR) 0.75, 95% confidence interval (CI) 0.68 to 0.83; P < 0.001); they also had a significantly increased risk of severe gastrointestinal adverse events, moderate or severe hypertension and severe bleeding.

One trial also compared chemotherapy to concurrent (but not maintenance bevacizumab), and found no statistically significant difference in OS or progression-free survival (PFS).  However, the women who received bevacizumab had a significantly higher risk of moderate or severe hypertension.

A three-armed RCT, of paclitaxel alone or with low- or high-dose AMG 386, in women with recurrent ovarian cancer, found no statistically significant difference in OS. However, women who received low-dose AMG 386 had a third less risk of disease progression than those who received placebo (HR 0.57, 95% CI 0.36 to 0.91; P = 0.02). The trial found no evidence of increased adverse events in the intervention arms.

Two relatively small RCTs (one of VEGF-Trap, the other of BIBF 1120) found no evidence of either significant survival benefit or increased severe adverse events, compared to placebo, but they both lacked statistical power. 

All five trials had unclear risk of bias, largely because they have only been published in abstract form, and thus many methodological details are unclear. We identified twelve suitable ongoing trials.

Authors' conclusions

There is, as yet, no fully-published RCT evidence for the efficacy or safety of angiogenesis inhibitors for the treatment of ovarian cancer, but some preliminary results are available from five trials. There is some evidence from a meta-analysis of two trials that the addition of concurrent and maintenance bevacizumab to standard chemotherapy may reduce the risk of disease progression, in women with newly-diagnosed advanced ovarian cancer. There is also some evidence from a single trial that low-dose AMG 386 may reduce the risk of disease progression in women with recurrent ovarian cancer. However, there is currently no evidence that angiogenesis inhibitors improve OS, nor is there enough evidence to justify the routine use of angiogenesis inhibitors in treating women with ovarian cancer. We eagerly await both the more detailed results of these five completed trials, and the preliminary results of the several ongoing trials.

 

Plain language summary

  1. Top of page
  2. Abstract
  3. Plain language summary
  4. Résumé scientifique
  5. Résumé simplifié
  6. アブストラクト

Are substances that inhibit the growth of new blood vessels (angiogenesis inhibitors), alone or in combination with conventional chemotherapy, likely to improve outcomes for women with ovarian cancer?

Ovarian cancer is the seventh most common cancer in women worldwide, with an annual incidence of about 6.3 cases per 100,000 women, and an annual mortality rate of 3.8 per 100,000 women. Standard treatment of advanced ovarian cancer usually involves surgery, to remove as much of the cancer as possible ('debulking'), and platinum-based chemotherapy, with or without the addition of a taxane. However, despite good initial responses to platinum agents and taxanes, most women have disease relapse, require further treatment with chemotherapy, and eventually develop resistance to conventional chemotherapy drugs.

Many researchers are trying to find new drugs, which target different pathways, in order to treat ovarian cancer that has become resistant to standard chemotherapy. One target is the pathway for angiogenesis: the growth of new blood vessels. Although new blood vessels can form as part of the body's normal processes, cancers are especially reliant on angiogenesis, as they need a blood supply in order to grow. It is hoped that drugs that act to inhibit the growth of new blood vessels will slow or stop the progression of the cancer.

In this review we found evidence from five studies, comparing drugs which inhibit angiogenesis against either standard chemotherapy (carboplatin + paclitaxel) or placebo.

Two trials looked at the effect of adding bevacizumab to conventional chemotherapy in women who had just been diagnosed with ovarian cancer and had debulking surgery. Bevacizumab was given both alongside the chemotherapy, and then continued afterwards (called maintenance therapy). Taking the results of these two trials together, there was no significant benefit from adding bevacizumab to standard chemotherapy in terms of survival time, but there was fairly strong evidence that it might slow the growth of the cancer (increased progression-free survival (PFS)). However, the trials also showed that there were worse side effects in women who received bevacizumab in addition to chemotherapy (particularly high blood pressure, serious bowel problems and bleeding). One of these two trials also looked at the effect of giving bevacizumab concurrently with chemotherapy (not continuing afterwards), and found no significant improvement in either survival time or slowing cancer growth, but did find a significant increase in moderate and severe high blood pressure (hypertension).

A third trial looked at adding a different agent, AMG 386, to paclitaxel chemotherapy in women with recurrent ovarian cancer. The trial compared the addition of either a higher or lower dose of AMG 386 to placebo. It found no improvement in survival with either the higher or lower dose of AMG 386, but there were suggestions that it might slow cancer growth. It did not seem to increase side effects.

We identified two other trials; one comparing placebo to BIBF 1120, and the other comparing placebo to VEGF (vascular endothelial growth factor)-Trap. Neither study found evidence of slowing cancer growth/prolonging survival, or worsening side effects. However, these were both relatively small studies, which made them less likely to detect an effect that may or may not have been present.

All of the included trials that we identified reported only preliminary results, which had been presented at conferences, but not yet published in full. It is thus difficult to be sure of the specific details of how these trials were performed, and therefore to assess their risk of bias. We found 12 other on-going studies that fulfilled our inclusion criteria, and some of these are expected to release preliminary results soon.

 

Résumé scientifique

  1. Top of page
  2. Abstract
  3. Plain language summary
  4. Résumé scientifique
  5. Résumé simplifié
  6. アブストラクト

Inhibiteurs de l'angiogenèse pour le traitement du cancer ovarien

Contexte

Un grand nombre de femmes atteintes de cancer de l'ovaire développent une résistance aux médicaments de la chimiothérapie conventionnelle ; de nouveaux agents sont donc en train d'être mis au point pour cibler des voies moléculaires spécifiques. Une classe de ces médicaments inhibe l'angiogenèse (le développement de nouveaux vaisseaux sanguins) qui est essentielle à la croissance de la tumeur. Il est crucial de déterminer si l'ajout de ces nouveaux médicaments aux schémas de chimiothérapie conventionnelle améliore la survie et quels sont ses effets indésirables.

Objectifs

Comparer l'efficacité et la toxicité des inhibiteurs de l'angiogenèse pour le traitement du cancer ovarien.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons identifié des essais contrôlés randomisés achevés (ERC) en consultant le registre d'essais du groupe de révision de cancer gynécologique Cochrane, le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL) (la bibliothèque Cochrane 2010, numéro 10), MEDLINE et EMBASE (1990 à octobre 2010). Nous avons également consulté les registres d'essais cliniques et pris contact avec les investigateurs des essais en cours et achevés pour obtenir davantage d'informations.

Critères de sélection

Essais contrôlés randomisés qui comparent les inhibiteurs de l'angiogenèse à la chimiothérapie ordinaire ou à aucun traitement chez les femmes atteintes de cancer de l'ovaire.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs indépendants ont recueilli et extrait des données. Nous avons utilisé un modèle à effets aléatoires pour le regroupement des données.

Résultats principaux

Nous n'avons pas trouvé d'ECR achevés entièrement publiés d'inhibiteurs de l'angiogenèse qui remplissent nos critères d'inclusion. Nous avons identifié cinq résumés d'ECR achevés de quatre agents différents inhibiteurs de l'angiogenèse rassemblant un total de 3701 participants.

Les méta-analyses de deux études n'ont pas présenté de différences statistiquement significatives de la survie générale (SG) entre les femmes à qui l'on a récemment diagnostiqué un cancer ovarien avancé et qui ont reçu du bevacizumab concomitant et d'entretien par comparaison à celles qui ont reçu uniquement la chimiothérapie (carboplatine et paclitaxel). Cependant, les femmes qui ont reçu du bevacizumab concomitant et d'entretien ont présenté une réduction d'un quart du risque d'évolution de la maladie (rapport de risque (RR) de 0,75, intervalle de confiance (IC) à 95% entre 0,68 et 0,83 ; P < 0,001) ; Elles ont également présenté un risque significativement accru d'événements gastro-intestinaux indésirables graves, d'hypertension moyenne ou sévère et d'hémorragie grave.

Un essai a également comparé la chimiothérapie au bevacizumab administré de manière concomitante (et non pas au bevacizumab d'entretien) et ne trouva pas de différence statistiquement significative dans la SG ou la survie sans progression ( SSP).Cependant, les femmes qui ont reçu du bevacizumab ont présenté un risque significativement plus élevé d'hypertension moyenne ou sévère.

Un ECR de trois bras, comprenant l'administration de paclitaxel seul, ou avec une dose faible ou avec une dose élevée d'AMG 386 chez les femmes atteintes de cancer ovarien récurrent n'a pas trouvé de différences statistiquement significatives de la SG. Cependant, les femmes qui ont reçu une faible dose d'AMG 386 ont présenté un risque un tiers plus faible d'évolution de la maladie que celles qui ont reçu le placebo (RR de 0,57, IC à 95% entre 0,36 et 0,91 ; P = 0,02). L'essai n'a pas trouvé de fait probant d'événements indésirables accrus dans les bras d'interventions.

Deux essais relativement petits (un de VEGF-Trap, l'autre de BIBF-1120) n'ont pas trouvé d'évidences d'avantage significatif de survie ou d'une augmentation d'événements indésirables graves par comparaison au placebo, mais tous deux manquaient de puissance statistique.

Les cinq essais ont présenté un risque de biais incertain, principalement en raison du fait qu'ils ont été publiés sous la forme de résumé et que beaucoup de détails méthodologiques sont peu clairs. Nous avons identifié douze essais adéquats actuellement en cours.

Conclusions des auteurs

À ce jour, il n'y a pas de fait probant d'ECR entièrement publiés portant sur l'efficacité ou la sécurité des inhibiteurs de l'angiogenèse pour le traitement du cancer de l'ovaire mais quelques résultats préliminaires provenant de cinq essais sont disponibles. Il existe quelques faits probants provenant d'une méta-analyse de deux essais indiquant que l'ajout de bevacizumab concomitant et d'entretien à la chimiothérapie ordinaire peut réduire le risque de progression de la maladie chez les femmes à qui l'on a diagnostiqué récemment un cancer ovarien avancé. Un seul essai présenta des faits probants suggérant qu'une faible dose d'AMG 386 peut réduire le risque de progression de la maladie chez les femmes atteintes de cancer ovarien récurrent. Cependant, il n'existe actuellement pas de faits probants indiquant que les inhibiteurs de l'angiogenèse améliorent la SG ni d'évidence pour justifier l'utilisation de routine des inhibiteurs de l'angiogenèse pour traiter les femmes atteintes de cancer ovarien. Nous attendons impatiemment les résultats plus détaillés de ces cinq essais achevés et les résultats préliminaires des différents essais en cours.

 

Résumé simplifié

  1. Top of page
  2. Abstract
  3. Plain language summary
  4. Résumé scientifique
  5. Résumé simplifié
  6. アブストラクト

Les substances qui inhibent la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins (inhibiteurs de l'angiogenèse), aussi bien seules qu'en combinaison avec la chimiothérapie conventionnelle, sont elles susceptibles d'améliorer les résultats chez les femmes atteintes de cancer de l'ovaire ?

À échelle mondiale, le cancer ovarien est la septième forme la plus fréquente de cancer chez les femmes avec une incidence annuelle de 6,3 cas pour 100 000 femmes et un taux de mortalité annuel de 3,8 décès pour 100 000 femmes. Le traitement standard du cancer ovarien avancé comprend généralement la chirurgie pour extirper autant de cancer que possible (chirurgie de réduction tumorale) et la chimiothérapie à base de platine, avec ou sans ajout de taxane. Cependant, malgré les bonnes réponses initiales aux agents de platine et aux taxanes, la plupart de femmes expérimentent une rechute, requièrent davantage de sessions de chimiothérapie et développent finalement une résistance aux agents de la chimiothérapie.

Un grand nombre de chercheurs tentent de trouver de nouveaux médicaments qui prennent pour cible différentes voies afin de traiter le cancer de l'ovaire lorsqu'il devient résistant à la chimiothérapie ordinaire. Une des cibles est la voie de l'angiogenèse : la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins. Bien que de nouveaux vaisseaux sanguins puissent se former dans le cadre des processus normaux de l'organisme, les cancers dépendent particulièrement de l'angiogenèse car ils ont besoin d'un apport de sang pour croître. On espère que les médicaments qui inhibent la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins freineront ou arrêteront l'évolution du cancer.

Dans cette revue, nous avons trouvé des faits probants provenant de cinq études qui ont comparé les médicaments qui inhibent l'angiogenèse soit à la chimiothérapie ordinaire (carboplatine + paclitaxel) soit au placebo.

Deux essais ont observé l'effet de l'ajout de bevacizumab à la chimiothérapie conventionnelle chez des femmes qui ont eu un diagnostic récent de cancer ovarien et une chirurgie de réduction tumorale. Le bevacizumab a été administré à la fois en accompagnement de la chimiothérapie puis continué après celle-ci (traitement d'entretien). Si l'on considérait les résultats de ces deux essais regroupés, il n'existait pas d'avantage significatif à ajouter le bevacizumab à la chimiothérapie ordinaire sur le plan du temps de survie, mais des faits probants assez solides indiquaient qu'il pourrait freiner la croissance du cancer (augmentation de la survie sans progression ( SSP)). Cependant, les essais ont aussi démontré la présence d'effets indésirables plus graves chez les femmes qui ont reçu du bevacizumab en plus de la chimiothérapie (pression artérielle particulièrement élevée, problèmes intestinaux graves et hémorragies). Un de ces deux essais observait également les effets d'administrer le bevacizumab simultanément avec la chimiothérapie (sans en continuer ensuite l'administration) et ne trouva pas d'amélioration significative du temps de survie ou de ralentissement de la croissance du cancer ; cependant, il retrouvait une augmentation significative de la pression artérielle moyenne et sévère (hypertension).

Un troisième essai observa l'ajout d'un agent différent (AMG 386) à la chimiothérapie avec paclitaxel chez les femmes atteintes de cancer de l'ovaire. L'essai compara l'ajout d'AMG 386 à dose plus élevée ou plus basse au placebo. Il ne décela pas d'amélioration de la survie avec la dose la plus élevée ou la plus faible d'AMG 386, mais il semblerait qu'il pourrait freiner l'évolution du cancer. Il ne sembla pas augmenter les effets indésirables.

Deux autres essais ont été identifiés ; L'un d'eux compara le placebo au BIBF 1120 et l'autre compara le placebo au FCEV (facteur de croissance endothélial vasculaire)-Trap. Aucune des deux études n'a trouvé de preuve du ralentissement de la croissance du cancer/de prolongation de la survie ou d'effets indésirables plus graves. Cependant, il s'agissait d'études relativement petites; en conséquence, il est peu probable qu'elles détectent la présence ou l'absence d'un effet éventuel .

Tous les essais inclus que nous avons identifiés ne contenaient que des résultats préliminaires présentés à des congrès mais non entièrement publiés. Il est donc difficile d'être sûrs des détails précis de la manière dont ils ont été exécutés et d'évaluer par conséquent leur risque de biais. Nous avons trouvé 12 autres études en cours qui satisfaisaient nos critères d'inclusion ; certaines de ces études vont bientôt publier les résultats préliminaires.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 1st January, 2013
Traduction financée par: Financeurs pour le Canada : Instituts de Recherche en Sant� du Canada, Minist�re de la Sant� et des Services Sociaux du Qu�bec, Fonds de recherche du Qu�bec-Sant� et Institut National d'Excellence en Sant� et en Services Sociaux

 

アブストラクト

  1. Top of page
  2. Abstract
  3. Plain language summary
  4. Résumé scientifique
  5. Résumé simplifié
  6. アブストラクト

卵巣癌の治療に対する血管新生阻害薬

背景

卵巣癌患者の多くで既存の化学療法剤に対する抵抗性を最終的には持つに至ることから、特異的な分子経路を標的とする新薬が開発されつつある。そのような種類の薬剤の1つが、腫瘍の発育に不可欠な血管新生(新しい血管の形成)を阻害するものである。既存の化学療法レジメンにこれらの新薬を追加することによって生存が改善するか否か、かつその副作用はどういうものか確認することは重要である。

目的

卵巣癌の治療における血管新生阻害薬の有効性および毒性を比較すること。

検索戦略

Cochrane Gynaecological Cancer Review Group's Trial Register, Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)(コクラン・ライブラリ2010年、Issue 10)、MEDLINEおよびEMBASE (1990年~2010年10月)を検索し、終了したランダム化比較試験(RCT)の同定を試みた。臨床試験登録も検索し、追加情報については終了済みの試験、進行中の試験の著者らに連絡を取った。

選択基準

卵巣癌患者を対象に、標準的化学療法または無治療と血管新生阻害薬を比較しているランダム化比較試験

データ収集と分析

2名のレビューアが別々にデータ収集と抽出を行った。データの統合にはランダム効果モデルを用いた。

主な結果

全ての結果が発表され、すでに終了した、血管新生阻害薬に関するRCTで、本選択基準を満たすものはなかった。4つの異なる血管新生阻害薬の終了したRCTの抄録5件を同定し、その参加者の総計は3,701例となった。2件の試験のメタアナリシスでは、進行卵巣癌新規患者において、ベバシズマブ併用療法および維持療法と、化学療法(カルボプラチンとパクリタキセル)単独との間で全生存(OS)に統計学的有意差を認めなかった。しかし、ベバシズマブ併用療法および維持療法を受けた患者では、疾患の進行するリスクが25%低下した[ハザード比(HR)0.75、95%信頼区間(CI)0.68~0.83、P<0.001]。また重度の消化管有害事象、中等度または重度の高血圧、および重度の出血のリスクが有意に上昇した。1件の試験では、化学療法を(ベバシズマブ維持療法ではない)併用療法と比較し、全生存(OS)および無進行生存(PFS)に統計学的有意差を認めなかった。しかし、ベバシズマブ投与患者では中等度または重度の高血圧をきたすリスクが有意に高かった。再発性卵巣癌患者を対象にした、パクリタキセル単独、低用量ないし高容量のAMG 386併用の3群からなるRCTでは、全生存(OS)に統計学的有意差を認めなかった。しかし、低用量AMG 386投与患者は、プラセボ投与患者に比べて疾患の進行するリスクが3分の1低かった(HR 0.57、95% CI 0.36~0.91、P = 0.02)。本試験では介入群で有害事象が増加したとのエビデンスは認めなかった。2件の比較的小規模なRCT(1件はVEGF-Trapによる、もう1件はBIBF 1120による)では、プラセボに比べて有意な生存利益をもたらす、あるいは重篤な有害事象が増加したとのエビデンスは認めなかったが、いずれにおいても統計学的検出力が不足していた。5件の試験はすべてバイアスのリスクが不明であったが、その主な理由は、これらが抄録しか発表しておらず方法論の詳細が不明であったからである。進行中の試験は12件同定した。

著者の結論

卵巣癌の治療に対する血管新生阻害薬の有効性および安全性について、すべての結果を発表しているRCTによるエビデンスはまだないが、いくらかの予備的結果が5件の試験から得られる。標準的化学療法に加え、ベバシズマブの併用療法および維持療法を行なうことによって、進行卵巣癌新規患者で疾患の進行するリスクが低下するというエビデンスが2件の試験のメタアナリシスで認められた。また、低用量AMG 386が再発卵巣癌患者での疾患進行のリスクを低下するとのエビデンスが1件の試験で認められた。しかし、血管新生阻害薬が全生存(OS)を改善するエビデンスは現在なく、卵巣癌患者の治療に血管新生阻害薬をルーチンに使用するのが良いとする十分なエビデンスもなかった。これら5件の比較試験の詳細な結果および数件進行中の試験の予備的結果が待たれる。

訳注

監  訳: 大神 英一,2011.12.15

実施組織: 厚生労働省委託事業によりMindsが実施した。

ご注意 : この日本語訳は、臨床医、疫学研究者などによる翻訳のチェックを受けて公開していますが、訳語の間違いなどお気づきの点がございましたら、Minds事務局までご連絡ください。Mindsでは最新版の日本語訳を掲載するよう努めておりますが、編集作業に伴うタイム・ラグが生じている場合もあります。ご利用に際しては、最新版(英語版)の内容をご確認ください。