Comparison of chemotherapy including escalated BEACOPP versus chemotherapy including ABVD for patients with early unfavourable or advanced stage Hodgkin lymphoma

  • Review
  • Intervention

Authors

  • Kathrin Bauer,

    Corresponding author
    1. University Hospital of Cologne, Cochrane Haematological Malignancies Group, Department I of Internal Medicine, Cologne, Germany
    • Kathrin Bauer, Cochrane Haematological Malignancies Group, Department I of Internal Medicine, University Hospital of Cologne, Kerpener Str. 62, Cologne, 50924, Germany. kathrin.bauer@uk-koeln.de.

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  • Nicole Skoetz,

    1. University Hospital of Cologne, Cochrane Haematological Malignancies Group, Department I of Internal Medicine, Cologne, Germany
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  • Ina Monsef,

    1. University Hospital of Cologne, Cochrane Haematological Malignancies Group, Department I of Internal Medicine, Cologne, Germany
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  • Andreas Engert,

    1. University Hospital of Cologne, Cochrane Haematological Malignancies Group, Department I of Internal Medicine, Cologne, Germany
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  • Corinne Brillant

    1. University Hospital of Cologne, Cochrane Haematological Malignancies Group, Department I of Internal Medicine, Cologne, Germany
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Abstract

Background

There are two different international standards for the treatment of early unfavourable and advanced stage Hodgkin lymphoma (HL): chemotherapy with escalated BEACOPP (bleomycin/etoposide/doxorubicin/cyclophosphamide/vincristine/procarbazine/prednisone) regimen and chemotherapy with ABVD (doxorubicin/bleomycin/vinblastine/dacarbazine) regimen.

Objectives

To provide an evidence-based answer regarding the advantages and disadvantages of chemotherapy including escalated BEACOPP compared to chemotherapy including ABVD.

Search methods

We searched for randomised controlled trials in MEDLINE, CENTRAL and conference proceedings (January 1985 to November 2010) and EMBASE (1985 to November 2008).

Selection criteria

We included randomised controlled trials examining chemotherapy including at least two cycles of escalated BEACOPP regimens compared to chemotherapy including at least four cycles of ABVD regimens as first-line treatment for patients with early unfavourable stage or advanced stage HL.

Data collection and analysis

Effect measures used were hazard ratios (HR) for overall survival (OS), progression-free survival (PFS) and freedom from first progression. Relative risks were used to analyse complete response rate, treatment-related mortality and adverse events. Two independent review authors extracted data and assessed quality of trials.

Main results

A total of 790 records were screened. Five eligible trials (four published, one ongoing), were identified. These trials included only adult patients (16 to 60 years of age). Four trials with 2868 patients were included in the meta-analyses: the HD9 and HD14 trials from Germany, the HD2000 and GSM-HD trials from Italy. All trials reported results for PFS and OS. PFS was statistically significantly longer for escalated BEACOPP: HR was 0.53 (95% confidence interval (CI) 0.44 to 0.64, I2 = 0%). There was no statistically significant difference in OS between the comparators: HR was 0.80 (95% CI 0.59 to 1.09, I2 = 0%). Three trials reported adverse events: the escalated BEACOPP regimens caused statistically significantly more haematological toxicities WHO grade III or IV (anaemia P < 0.00001, neutropenia P = 0.007, thrombocytopenia P < 0.00001), infections (P < 0.00001)) and occurrence of myeloid dysplastic syndrome (MDS) or acute myeloid leukemia (AML) (P = 0.05). There were no differences between both regimens for secondary malignancies, treatment-related mortality or infertility.

Authors' conclusions

This meta-analysis showed that adult patients between 16 and 60 years of age with early unfavourable or advanced stage HL benefited from chemotherapy including escalated BEACOPP regarding PFS, but there was no significant difference in OS. Longer follow-up and the inclusion of the EORTC 20012 trial will lead to a more definitive answer with respect to OS.

Resumen

Antecedentes

Comparación de la quimioterapia con BEACOPP escalonado y la quimioterapia con ABVD para pacientes con linfoma de Hodgkin avanzado o temprano no favorable

Hay dos estándares internacionales diferentes para el tratamiento del linfoma de Hodgkin (LH) avanzado y temprano no favorable: el régimen de quimioterapia con BEACOPP escalonado (bleomicina/etopósido/doxorrubicina/ciclofosfamida/vincristina/procarbazina/prednisona) y el régimen de quimioterapia con ABVD (doxorrubicina/bleomicina/vinblastina/dacarbazina).

Objetivos

Proporcionar una respuesta basado en la evidencia científica con respecto a las ventajas y desventajas de la quimioterapia con BEACOPP escalonado en comparación con la quimioterapia con ABVD.

Estrategia de búsqueda

Se hicieron búsquedas de ensayos controlados aleatorios en MEDLINE, CENTRAL y en actas de congresos (enero 1985 hasta noviembre 2010) y en EMBASE (1985 hasta noviembre 2008).

Criterios de selección

Se incluyeron ensayos controlados aleatorios que examinaron la quimioterapia con al menos dos ciclos de regímenes de BEACOPP escalonado en comparación con la quimioterapia con al menos cuatro ciclos de regímenes de ABVD como tratamiento de primera línea para los pacientes con LH avanzado o temprano no favorable.

Obtención y análisis de los datos

Las medidas del efecto usadas fueron los cocientes de riesgos instantáneos (CRI) para la supervivencia global (SG), la supervivencia libre de progresión (SLP) y la ausencia de la primera progresión. Los riesgos relativos se usaron para analizar la tasa de respuesta completa, la mortalidad relacionada con el tratamiento y los eventos adversos. Dos revisores independientes extrajeron los datos y evaluaron la calidad de los ensayos.

Resultados principales

Se analizó un total de 790 registros. Se identificaron cinco ensayos elegibles (cuatro publicados, uno en curso). Estos ensayos sólo incluyeron a pacientes adultos (de 16 a 60 años de edad). Se incluyeron cuatro ensayos con 2868 pacientes en el metanálisis: los ensayos HD9 y HD14 de Alemania, y los ensayos HD2000 y GSMHD de Italia. Todos los ensayos informaron resultados para la SLP y la SG. La SLP fue estadística y significativamente más larga para el BEACOPP escalonado: el CRI fue de 0,53 (intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,44 a 0,64; I2 = 0%). No hubo diferencias estadísticamente significativas en la SG entre los controles: el CRI fue de 0,80 (IC del 95%: 0,59 a 1,09; I2 = 0%). Estos ensayos informaron eventos adversos: los regímenes con BEACOPP escalonado causaron un número estadística y significativamente mayor de toxicidades hematológicas de grado III ó IV de la OMS (anemia p < 0,00001; neutropenia p = 0,007; trombocitopenia p < 0,00001), infecciones (p < 0,00001) y la aparición del síndrome mielodisplásico (SMD) o de leucemia mieloide aguda (LMA) (p = 0,05). No hubo diferencias entre ambos regímenes en cuanto a las neoplasias malignas secundarias, la mortalidad relacionada con el tratamiento o la infertilidad.

Conclusiones de los autores

Este metanálisis indicó que los pacientes adultos de entre 16 y 60 años de edad con LH avanzado o temprano no favorable se beneficiaron con la quimioterapia con BEACOPP escalonado con respecto a la SLP, aunque no hubo diferencias significativas en la SG. Un seguimiento más largo y la inclusión del ensayo EORTC 20012 darán lugar a una respuesta más definitiva en lo que se refiere a la SG.

Traducción

Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano

Résumé scientifique

Comparaison de la chimiothérapie incluant un régime croissant de BEACOPP à la chimiothérapie incluant un régime de ABVD chez les patients atteints de lymphome de Hodgkin au stade précoce défavorable ou avancé

Contexte

Il existe deux traitements de référence internationaux différents pour le lymphome de Hodgkin au stade précoce défavorable et avancé (LH) : la chimiothérapie avec un régime croissant de BEACOPP (bléomycine/étoposide/doxorubicine/cyclophosphamide/vincristine/procarbazine/ prednisone) et la chimiothérapie avec un régime de ABVD (doxorubicine/bléomycin/vinblastine/dacarbazine).

Objectifs

Apporter une réponse fondée sur les preuves concernant les avantages et les inconvénients de la chimiothérapie incluant un régime croissant de BEACOPP comparativement à la chimiothérapie incluant un régime de ABVD.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons recherché des essais contrôlés randomisés (ECR) dans MEDLINE, CENTRAL et dans des actes de conférences (de janvier 1985 jusqu'au mois de novembre 2010) et EMBASE (de 1985 jusqu'au mois de novembre 2008).

Critères de sélection

Nous avons inclus des essais contrôlés randomisés ayant examiné la chimiothérapie incluant au moins deux cycles de régimes croissants de BEACOPP comparativement à la chimiothérapie incluant au moins quatre cycles de régimes de ABVD en tant que traitement de première ligne chez les patients atteints de lymphome de Hodgkin au stade précoce défavorable ou avancé (LH).

Recueil et analyse des données

Nous avons utilisé le hazard ratio (HR) pour mesurer l'effet pour la survie globale (SG), la survie sans progression (SSP) et l'absence de première progression. Le risque relatif a été utilisé pour analyser le taux de réponse complète, la mortalité liée au traitement et les événements indésirables. Deux auteurs indépendants ont extrait les données et évalué la qualité des essais.

Résultats principaux

Au total, 790 dossiers ont été passés au crible. Cinq essais éligibles (quatre ayant été publiés, un étant en cours), ont été identifiés. Ces essais n'ont inclus que des patients adultes (âgés de 16 à 60 ans). Quatre essais totalisant 2 868 patients ont été inclus dans les méta-analyses : les essais HD9 et HD14 menés en Allemagne, les essais HD2000 et GSM-HD menés en Italie. Tous les essais ont rendu compte des résultats pour la SSP et la SG. La SSP était statistiquement significativement plus longue avec le régime croissant de BEACOPP : le HR était de 0,53 (intervalle de confiance (IC) à 95 % 0,44 à 0,64, I2 = 0 %). Il n'y avait pas de différence statistiquement significative dans la survie globale entre les traitements comparatifs : le HR était de 0,80 (IC à 95 % 0,59 à 1,09, I2 = 0 %). Trois essais ont rendu compte des évènements indésirables : les régimes croissants de BEACOPP ont provoqué statistiquement significativement plus de toxicités hématologiques de grade III ou IV selon l'OMS (anémie P < 0,00001, neutropénie P = 0,007, thrombocytopénie P < 0,00001), infections (P < 0,00001)) et l'apparition d'un syndrome myélodysplasique (SMD) ou d'une leucémie aiguë myéloïde (LAM) (P = 0,05). Il n'y avait aucune différence entre les deux régimes pour les tumeurs malignes secondaires, la mortalité liée au traitement ou l'infertilité.

Conclusions des auteurs

Cette méta-analyse a montré que les patients adultes âgés de 16 à 60 ans atteints de lymphome de Hodgkin au stade précoce défavorable ou avancé (LH) ont bénéficié de la chimiothérapie incluant un régime croissant de BEACOPP concernant la SSP, mais il n'y avait aucune différence significative dans la SG. Une période de suivi plus longue et l'inclusion de l'essai EORTC 20012 permettront d'apporter une réponse plus définitive en ce qui concerne la survie globale (SG).

Plain language summary

Comparison of the two international standards of chemotherapy for patients with early unfavourable or advanced stage Hodgkin lymphoma

Hodgkin lymphoma is a malignancy of the lymphatic system. It is one of the most common cancers in young adults, particularly in their third decade of life, but it occurs also in children and elderly people. Within the last fifty years it has become one of the most curable forms of cancer. To find the best treatment with the greatest efficacy and least toxicity is the most important challenge in treating Hodgkin lymphoma. There are two international standards for the treatment of early unfavourable or advanced stage Hodgkin lymphoma: chemotherapy with escalated BEACOPP (bleomycin/etoposide/doxorubicin/cyclophosphamide/vincristine/procarbazine/prednisone) regimen initiated by the German Hodgkin Study Group (GHSG) and chemotherapy with ABVD (doxorubicin/ bleomycin/ vinblastine/ dacarbazine) regimen, which is widely used because it has been proven to be effective, well tolerated and easy to administer. We aimed to clarify the advantages and disadvantages of both treatments by comparing the chance of survival (overall survival), the chance of recurrence of the tumour and the frequencies of adverse events after treatment in patients with early unfavourable stage or advanced stage Hodgkin lymphoma.

We found five eligible trials but one was unpublished. These trials included only adult patients (16 to 60 years of age). We included 2868 patients in our review. The analysis shows a better chance of avoiding recurrence of the tumour in patients who received chemotherapy including escalated BEACOPP. In those with early unfavourable disease, 22 patients (95% confidence interval (CI) 18 to 29) had to be treated to prevent one tumour recurring within 3.5 years; in patients with advanced disease, 7 patients (95% CI 6 to 10) had to be treated to prevent such an event within 10 years. Treatment with escalated BEACOPP caused a higher risk of adverse events such as anaemia (10 times higher) and thrombocytopenia (19 times higher). However, this did not lead to an increased treatment-related mortality. In addition, there was an eight times higher risk of secondary acute myeloid leukaemia or myelodysplastic syndromes in patients receiving escalated BEACOPP, but the total number of secondary malignancies did not differ statistically within both treatment groups. Differences regarding overall survival could not be shown, which might be caused by the short follow-up time (less than five years) of three trials included. Since more than 70% of HL patients survived the first five years due to chemotherapy, the differentiation between regimens might needs more time to become apparent. Thus, a longer follow-up and the inclusion of the recently closed EORTC 20012 trial will allow a more definitive answer with respect to OS.

Nevertheless, these results can only be extrapolated to adult patients (16 to 60 years of age) with early unfavourable or advanced staged HL. Older patients experience more severe treatment-related toxicity and a higher mortality during treatment than younger patients, which leads to poorer survival outcome in the elderly. The randomised HD9elderly trial examined BEACOPP baseline compared to COPP/ABVD in patients older than 65 years and showed no statistically significant difference for overall survival (50% overall survival rate at five years in both arms), but an important higher rate of toxic deaths, 21% compared to 8%, after treatment with BEACOPP baseline. Therefore, treatment approaches for elderly patients are different from these for the adults ≤ 60 years and the results of this review are only relevant for adult patients younger than 60 years of age.

Résumé simplifié

Comparaison des deux traitements de référence internationaux par chimiothérapie chez les patients atteints de lymphome de Hodgkin au stade précoce défavorable ou avancé

Le lymphome de Hodgkin est une affection maligne du système lymphatique. C'est l'un des cancers les plus fréquents chez les jeunes adultes, en particulier au cours de la troisième décennie de la vie, mais il touche aussi les enfants et les personnes âgées. Au cours des cinquante dernières années, il est devenu l'une des formes de cancer les plus curables. Trouver le meilleur traitement ayant la plus grande efficacité et le moins de toxicité est le défi le plus important du traitement le lymphome de Hodgkin. Il existe deux traitements de référence internationaux pour le lymphome de Hodgkin au stade précoce défavorable ou avancé : la chimiothérapie avec un régime croissant de BEACOPP (bléomycine/étoposide/doxorubicine/cyclophosphamide/vincristine/procarbazine/ prednisone) instaurée par le groupe allemand d'étude de Hodgkin (German Hodgkin Study Group (GHSG)) et la chimiothérapie avec un régime de ABVD (doxorubicine/bléomycine/vinblastine/dacarbazine), dont l'utilisation est très répandue parce qu'elle s'avère efficace, bien tolérée et facile à administrer. Nous avons cherché à clarifier les avantages et les inconvénients des deux traitements en comparant les chances de survie (survie globale), le risque de récidive tumorale et les fréquences des événements indésirables après le traitement de patients atteints de lymphome de Hodgkin au stade précoce défavorable ou avancé.

Nous avons identifié cinq essais éligibles mais l'un d'eux n'avait pas été publié. Ces essais n'ont inclus que des patients adultes (âgés de 16 à 60 ans). Nous avons inclus 2 868 patients dans notre revue. L'analyse indique que les chances d'éviter une récidive tumorale sont meilleures chez les patients ayant suivi une chimiothérapie incluant un régime croissant de BEACOPP. Chez les patients atteints d'une maladie au stade précoce défavorable, 22 patients (intervalle de confiance (IC) à 95 % 18 à 29) devaient être traités pour prévenir une récidive tumorale au cours des 3,5 années ; chez les patients atteints d'une maladie au stade avancé, 7 patients (IC à 95 % 6 à 10) devaient être traités pour prévenir cet événement dans les 10 années. Le traitement avec un régime croissant de BEACOPP a entraîné un risque plus élevé d'événements indésirables tels que l'anémie (10 fois plus élevé) et la thrombocytopénie (19 fois plus élevé). Toutefois, cela n'a pas conduit à une augmentation de la mortalité liée au traitement. En outre, le risque de syndromes de leucémie myéloïde aiguë secondaire ou syndromes myélodysplasiques était de huit fois plus élevé chez les patients recevant un régime croissant de BEACOPP, mais le nombre total de tumeurs malignes secondaires n'était pas différent statistiquement dans les deux groupes de traitement. Aucune différence concernant la survie globale n'a pu être mise en évidence, ce qui pourrait s'expliquer par la courte période de suivi (moins de cinq ans) des trois essais inclus. Puisque plus de 70 % des patients atteints de lymphome de Hodgkin ont survécu les cinq premières années grâce à la chimiothérapie, la différence entre les régimes pourrait nécessiter plus de temps pour être perçue. Ainsi, une période de suivi plus longue et l'inclusion de l'essai récemment clôturé EORTC 20012 permettront d'apporter une réponse plus définitive en ce qui concerne la survie globale (SG).

Néanmoins, ces résultats ne peuvent être extrapolés que pour les patients adultes (âgés de 16 à 60 ans) atteints de lymphome de Hodgkin au stade précoce défavorable ou avancé. Les patients plus âgés présentent une toxicité liée au traitement plus grave et une mortalité plus élevée pendant le traitement que les patients plus jeunes, ce qui entraîne des résultats plus mauvais pour la survie chez les personnes âgées. L'essai randomisé HD9elderly a consisté à examiner le traitement de référence BEACOPP comparativement au régime de COPP/ABVD chez les patients âgés de plus de 65 ans et n'a pas mis en évidence de différence statistiquement significative pour la survie globale (taux de survie globale de 50 % à cinq ans dans les deux bras de traitement), mais a révélé un taux important plus élevé de décès toxiques, 21 % contre 8 %, après le traitement de référence BEACOPP. Par conséquent, les approches de traitement des patients âgés sont différentes de celles concernant les adultes âgés de moins de 60 ans et les résultats de cette revue ne sont pertinents que pour les patients adultes âgés de moins de 60 ans.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 30th January, 2013
Traduction financée par: Financeurs pour le Canada : Instituts de Recherche en Sant� du Canada, Minist�re de la Sant� et des Services Sociaux du Qu�bec, Fonds de recherche du Qu�bec-Sant� et Institut National d'Excellence en Sant� et en Services Sociaux

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