Effects and safety of periconceptional folate supplementation for preventing birth defects

 

Abstract

Background

It has been reported that neural tube defects can be prevented with periconceptional folic acid supplementation. The effects of different doses, forms and schemes of folate supplementation for the prevention of other birth defects and maternal and infant outcomes are unclear.

Objectives

This review updates and expands a previous Cochrane Review assessing the effects of periconceptional supplementation with folic acid to reduce neural tube defects (NTDs). We examined whether folate supplementation before and during early pregnancy can reduce neural tube and other birth defects (including cleft palate) without causing adverse outcomes for mothers or babies.

Search methods

We searched the Cochrane Pregnancy and Childbirth Group's Trials Register (July 2010). Additionally, we searched the international clinical trials registry platform and contacted relevant organisations to identify ongoing and unpublished studies.

Selection criteria

We included all randomised or quasi-randomised trials evaluating the effect of periconceptional folate supplementation alone, or in combination with other vitamins and minerals, in women independent of age and parity.

Data collection and analysis

We assessed trials for methodological quality using the standard Cochrane criteria. Two authors independently assessed the trials for inclusion, one author extracted data and a second checked for accuracy.

Main results

Five trials involving 6105 women (1949 with a history of a pregnancy affected by a NTD and 4156 with no history of NTDs) were included. Overall, the results are consistent in showing a protective effect of daily folic acid supplementation (alone or in combination with other vitamins and minerals) in preventing NTDs compared with no interventions/placebo or vitamins and minerals without folic acid (risk ratio (RR) 0.28, 95% confidence interval (CI) 0.15 to 0.52). Only one study assessed the incidence of NTDs and the effect was not statistically significant (RR 0.08, 95% CI 0.00 to 1.33) although no events were found in the group that received folic acid. Folic acid had a significant protective effect for reoccurrence (RR 0.32, 95% CI 0.17 to 0.60). There is no statistically significant evidence of any effects on prevention of cleft palate, cleft lip, congenital cardiovascular defects, miscarriages or any other birth defects. There were no included trials assessing the effects of this intervention on maternal blood folate or anaemia at term.

We found no evidence of short-term side effects.

Authors' conclusions

Folic acid, alone or in combination with vitamins and minerals, prevents NTDs but does not have a clear effect on other birth defects.

 

Plain language summary

Folic acid supplements before conception and in early pregnancy (up to 12 weeks) for the prevention of birth defects

Folic acid is a synthetic form of folate used in supplements and fortified foods (like wheat and maize flour) to reduce the occurrence of neural tube defects (NTDs). These include spina bifida (or cleft spine), where there is an opening in one or more of the bones (vertebrae) of the spinal column, and anencephaly where the head (cephalic) end of the neural tube fails to close. Supplementation with folic acid is internationally recommended to women from the moment they are trying to conceive until 12 weeks of pregnancy. Another option recommended by the World Health Organization (WHO) is that women of reproductive age take weekly iron and folic acid supplements, especially in populations where the prevalence of anaemia is above 20%. Supplementation may also reduce other birth defects such as cleft lip with or without cleft palate and congenital cardiovascular defects. Recently, 5-methyl-tetrahydrofolate (5-MTHF) has been proposed as an alternative to folic acid supplementation. This is because most dietary folate and folic acid are metabolised to 5-MTHF. Some women have gene characteristics which reduce folate concentration in blood.

This review confirms that folic acid supplementation prevents the first and second time occurrence of NTDs and shows there is not enough evidence to determine if folic acid prevents other birth defects. Information about the safety of other current and alternative supplementation schemes and any possible effects on other outcomes for mothers and babies is also lacking. This review of five trials, involving 6105 women (1949 with a history of a pregnancy affected by a NTD and 4156 with no history of NTDs), shows the protective effect of daily folic acid supplementation in doses ranging from 0.36 mg (360 µg) to 4 mg (4000 µg) a day, with and without other vitamins and minerals, before conception and up to 12 weeks of pregnancy, for preventing the recurrence of these diseases. There were insufficient data to evaluate the effects on other outcomes such as cleft lip and palate. More research is needed on different types of supplementation programmes and the use of different types of supplements (such as 5-methyl-tetrahydrofolate -5-MTHF), particularly in countries where folic acid fortification of staple foods like wheat or maize flour is not mandatory and where the prevalence of NTDs is still high.

 

Resumen

Antecedentes

Efectos y seguridad de la administración periconcepcional de suplementos de folato para la prevención de los defectos congénitos

Se ha informado que los defectos del tubo neural se pueden prevenir mediante la administración periconcepcional de suplementos de ácido fólico. Los efectos de diferentes dosis, formas y esquemas de administración de suplementos de folato para la prevención de otros defectos congénitos y en los resultados maternos e infantiles son inciertos.

Objetivos

Esta revisión actualiza y amplía una revisión Cochrane anterior que evaluó los efectos de la administración periconcepcional de suplementos con ácido fólico para reducir los defectos del tubo neural (DTN). Se examinó si la administración de suplementos de folato antes y durante el primer trimestre del embarazo puede reducir los defectos del tubo neural y otros defectos congénitos (incluido el paladar hendido) sin provocar resultados adversos para las madres o los recién nacidos.

Estrategia de búsqueda

Se hicieron búsquedas en el registro de ensayos del Grupo Cochrane de Embarazo y Parto (Cochrane Pregnancy and Childbirth Group) (julio 2010). Además, se buscó en la plataforma internacional del registro de ensayos clínicos y se estableció contacto con organizaciones relevantes para identificar estudios en curso y no publicados.

Criterios de selección

Se incluyeron todos los ensayos aleatorios o cuasialeatorios que evaluaran el efecto de la administración periconcepcional de suplementos de folato solos o en combinación con otras vitaminas y minerales en mujeres, independientemente de la edad y la paridad.

Obtención y análisis de los datos

La calidad metodológica de los ensayos se evaluó mediante los criterios Cochrane estándar. Dos revisores evaluaron de forma independiente los ensayos para la inclusión, un revisor extrajo los datos y otro verificó la exactitud.

Resultados principales

Se incluyeron cinco ensayos con 6105 mujeres (1949 con antecedentes de un embarazo afectado por un DTN y 4156 sin antecedentes de DTN). En general, los resultados son coherentes en mostrar un efecto protector de la administración diaria de suplementos de ácido fólico (solos o en combinación con otras vitaminas y minerales) para prevenir los DTN en comparación con ninguna intervención/placebo o vitaminas y minerales sin ácido fólico (cociente de riesgos [CR] 0,28; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,15 a 0,52). Sólo un estudio evaluó la incidencia de los DTN y el efecto no fue estadísticamente significativo (CR 0,08; IC del 95%: 0,00 a 1,33), aunque no se encontraron eventos en el grupo que recibido ácido fólico. El ácido fólico tuvo un efecto protector significativo para la recurrencia (CR 0,32; IC del 95%: 0,17 a 0,60). No existen pruebas estadísticamente significativas de ningún efecto sobre la prevención del paladar hendido, el labio leporino, los defectos cardiovasculares congénitos, los abortos espontáneos u otros defectos congénitos. No se incluyeron ensayos que evaluaran los efectos de esta intervención sobre los niveles maternos de folato en sangre ni la anemia al término.

No se encontraron pruebas de efectos secundarios a corto plazo.

Conclusiones de los autores

El ácido fólico solo o en combinación con vitaminas y minerales previene los DTN pero no tiene un efecto claro sobre otros defectos congénitos.

Traducción

Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano

 

Résumé

Effets et tolérance de la supplémentation périconceptionnelle en folate pour prévenir les anomalies congénitales

Contexte

Il a été rapporté que les lésions du tube neural pouvaient être prévenues grâce à une supplémentation périconceptionnelle en acide folique. Les effets des différentes doses, des différentes formes et des différents programmes de supplémentation en folate pour la prévention des autres anomalies congénitales et les résultats pour la mère et l'enfant sont incertains.

Objectifs

Cette revue constitue une mise à jour et un complément d'une revue Cochrane précédente évaluant les effets de la supplémentation périconceptionnelle en acide folique pour réduire les lésions du tube neural (LTN). Nous avons examiné si la supplémentation en folate avant et au début de la grossesse pouvait réduire les lésions du tube neural et autres anomalies (y compris palatoschisis) sans causer de résultats indésirables chez la mère ou le bébé.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans le registre des essais cliniques du groupe Cochrane sur la grossesse et la naissance (juillet 2010). Par ailleurs, nous avons effectué des recherches dans le système d'enregistrement international des essais cliniques et contacté les organisations concernées pour identifier les études en cours et non publiées.

Critères de sélection

Nous avons inclus tous les essais randomisés ou quasi-randomisés évaluant l'effet de la supplémentation périconceptionnelle en folate seul, ou en association avec d'autres vitamines et minéraux, chez les femmes indépendamment de leur âge et du nombre de bébés qu'elles avaient portés.

Recueil et analyse des données

Nous avons évalué la qualité méthodologique des essais à l'aide des critères Cochrane standard. Deux auteurs ont indépendamment sélectionné les essais à inclure, un auteur a extrait les données et un deuxième a vérifié leur exactitude.

Résultats Principaux

Cinq essais portant sur 6 105 femmes (1 949 ayant des antécédents de grossesse affectée par des LTN et 4 156 sans antécédents de LTN) ont été inclus. Globalement, les résultats sont cohérents et montrent un effet protecteur de la supplémentation quotidienne en acide folique (seul ou en association avec d'autres vitamines et minéraux) dans la prévention des LTN par rapport à l'absence d'intervention/placebo ou à la supplémentation en vitamines et minéraux sans acide folique (risque relatif (RR) 0,28, intervalle de confiance (IC) à 95 % 0,15 à 0,52). Seule une étude a évalué l'incidence des LTN et l'effet n’était pas statistiquement significatif (RR 0,08, IC à 95 % 0,00 à 1,33) bien qu'aucun événement n'ait été trouvé dans le groupe qui recevait de l'acide folique. L'acide folique avait un effet protecteur significatif pour la récidive (RR 0,32, IC à 95 % 0,17 à 0,60). Il n'existe aucune donnée statistiquement significative indiquant un quelconque effet sur la prévention du palatoschisis, de la fente labiale, des anomalies cardiovasculaires congénitales, des fausses couches ou de toute autre anomalie congénitale. Aucun essai évaluant les effets de cette intervention sur le taux sanguin de folate chez la mère ou l'anémie maternelle à terme n'a été inclus.

Nous n'avons trouvé aucune preuve d'effets secondaires à court terme.

Conclusions des auteurs

L'acide folique, seul ou en association avec des vitamines et minéraux, prévient les LTN mais n'a pas d'effet clair sur les autres anomalies congénitales.

 

Résumé simplifié

Effets et tolérance de la supplémentation périconceptionnelle en folate pour prévenir les anomalies congénitales

Supplémentation en acide folique avant la conception et au début de la grossesse (jusqu'à 12 semaines) pour la prévention des anomalies congénitales

L'acide folique est une forme synthétique de folate utilisée dans les compléments alimentaires et les aliments enrichis (tels que la farine de blé et de maïs) pour réduire les cas de lésions du tube neural (LTN). Celles-ci comprennent le spina bifida, où l'un ou plusieurs des os (vertèbres) de la colonne vertébrale présente une ouverture, et l'anencéphalie où l'extrémité côté tête (céphalique) du tube neural présente un défaut de fermeture. La supplémentation en acide folique est internationalement recommandée chez les femmes à partir du moment où elles essaient de concevoir et jusqu'à 12 semaines de grossesse. Une autre option recommandée par l'Organisation mondiale de la Santé (OMS) est la supplémentation hebdomadaire en fer et en acide folique chez les femmes en âge de procréer, en particulier dans les populations où la prévalence de l'anémie est supérieure à 20 %. La supplémentation peut également réduire d'autres anomalies congénitales telles que la fente labiale avec ou sans palatoschisis et les anomalies cardiovasculaires congénitales. Récemment, le 5-méthyl-tétrahydrofolate (5-MTHF) a été proposé comme alternative à la supplémentation en acide folique. Cela tient au fait que la majeure partie du folate et de l'acide folique alimentaires est métabolisée en 5-MTHF. Certaines femmes présentent des caractéristiques génétiques qui réduisent la concentration en folate du sang.

Cette revue confirme que la supplémentation en acide folique prévient le premier et le deuxième type de LTN et indique que les preuves sont insuffisantes pour déterminer si l'acide folique prévient les autres anomalies congénitales. Il existe également une pénurie de données sur l'innocuité des autres programmes de supplémentation actuels et alternatifs et sur les éventuels effets possibles sur les autres résultats pour les mères et les bébés. Cette revue de cinq essais, portant sur 6 105 femmes (1 949 ayant des antécédents de grossesse affectée par des LTN et 4 156 sans antécédents de LTN), illustre l'effet protecteur de la supplémentation quotidienne en acide folique à des doses allant de 0,36 mg (360 µg) à 4 mg (4 000 µg) par jour, avec ou sans autres vitamines et minéraux, avant la conception et jusqu'à 12 semaines de grossesse, pour prévenir la récurrence de ces maladies. Les données étaient insuffisantes pour évaluer les effets sur les autres résultats tels que la fente labiale et le palatoschisis. Des recherches supplémentaires sont nécessaires sur différents types de programmes de supplémentation et sur l'utilisation des différents types de suppléments (tels que le 5-méthyl-tétrahydrofolate - 5-MTHF), en particulier dans les pays où l'enrichissement en acide folique des aliments de base tels que la farine de blé ou de maïs n'est pas obligatoire et où la prévalence des LTN est toujours élevée.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 12th November, 2012
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français

 

摘要

妊娠期补充叶酸预防出生缺陷的效果及安全性

研究背景

已有报告指出: 妊娠期间补充叶酸可以预防胎儿神经管畸形。但目前尚不清楚不同剂量、剂型及使用方案的叶酸补充剂对预防其它出生缺陷的效果，及其对孕产妇和新生儿结局的影响。

研究目的

本篇系统评价是基于先前的Cochrane Review所做的更新及扩展，评估妊娠期间使用叶酸补充剂对减少NTDs（神经管畸形）的效果。我们评估了在妊娠前和妊娠早期补充叶酸能否减少NTDs和其他出生缺陷 （包含腭裂），同时也不对母婴造成不良反应。

检索方法

检索了Cochrane Pregnancy and Childbirth Group's Trials Register（2010年7月）数据库。此外，也检索了国际临床试验注册平台，并联系相关组织以获取正在进行的和未发表的研究信息。

纳入标准

纳入了随机或半随机试验，这些试验比较了妊娠期单独补充叶酸或与其它维生素和矿物质一起补充两种方案的效果，受试妇女没有年龄及其他条件的限制。

数据收集与分析

我们使用标准的Cochrane标准来评价试验的方法学质量。两位评价者独立筛选文献，由一位评价者提取数据，另一位评价者核查数据的准确性。

主要结果

共纳入5个试验，涉及6105例妇女（其中1949例有生产NTDs胎儿病史，另外4156例则没有）。总的来说，研究结果一致认为: 每天补充叶酸（不论是单独补充还是和其它维生素、矿物质一起补充），与无干预/服用安慰剂或只服用维生素和矿物质相比，其预防NTDs的保护效果更好（RR（危险比）: 0.28，95% CI（可信区间）: 0.15∼0.52）。只有一个研究评估了NTDs的发生率，虽然服用叶酸组没有发生NTDs，但效果无统计学意义（RR: 0.08，95% CI: 0.00∼1.33）。叶酸对NTDs复发也有显著的保护效果（RR: 0.32，95% CI: 0.17∼0.60）。服用叶酸在预防腭裂、唇裂、先天性心血管缺陷、流产或其它出生缺陷上的效果，证据显示无统计学意义。纳入的试验中没有一篇评价叶酸补充对孕产妇血中叶酸浓度或贫血发生率的影响。

没有发现叶酸补充的短期副作用。

作者结论

单独补充叶酸或与维生素、矿物质一起补充，可以预防NTDs，但叶酸对其它出生缺陷的预防效果目前尚不清楚。

 

概要

妊娠期补充叶酸预防出生缺陷的效果及安全性

在妊娠前或妊娠早期（持续到12周）补充叶酸预防出生缺陷

叶酸是一种合成物，可以作为营养补充剂或者强化食品（例如小麦和玉米粉），以降低NTDs（神经管畸形）的发生率。NTDs包括脊柱裂（会有一块或多块脊椎骨未闭合）以及先天无脑畸形（末端神经管未闭合）。国际上推荐，妇女从准备怀孕到怀孕12周，应该一直补充叶酸。世界卫生组织也推荐，育龄妇女应该每周补充铁和叶酸，特别是在贫血发生率高于20% 的人群中的妇女更应该补充。补充叶酸还可能减少其它出生缺陷的发生，如唇裂、唇颚裂及先天性心血管缺陷。最近，5-MTHF（5-甲基四氢叶酸）被推荐作为叶酸补充剂的替代品。这是因为大多数膳食叶酸和合成叶酸都会在体内代谢成5-MTHF。有些妇女含有特定基因，会减少血中叶酸浓度。

本系统评价证实了补充叶酸能够预防NTDs的发生和复发，但没有足够的证据证明叶酸能够预防其它出生缺陷。对其他现有的替代补充方案，我们缺少安全性评价资料。叶酸补充对孕产妇和新生儿结局影响的评估资料也不足。本系统评价共纳入了5个试验，包含6105例妇女（其中1949例有生产NTDs胎儿病史，另外4156例则没有）。研究结果显示: 从怀孕前到怀孕12周，每天服用0.36毫克（360微克）到4毫克（4000微克）的叶酸补充剂，不论是是单独补充，还是和其它维生素、矿物质一起补充，对预防NTDs的复发都具有保护作用。现有的数据不足以评价叶酸对唇裂或唇腭裂等先天缺陷的影响作用。我们还需要开展进一步研究，探讨不同营养补充方案以及不同种类营养补充剂（如5-MTHF）的效果，尤其是在不以叶酸强化食品（如小麦和面粉）为主食，且NTDs发生率仍然很高的国家。

翻译注解

本摘要由重庆医科大学中国循证卫生保健协作网（China Effective Health Care Network）翻译。

翻译注解"：本摘要由重庆医科大学中国循证卫生保健协作网（China Effective Health Care Network）翻译。: China Effective Health Care Network

 

摘要

背景

在懷孕期間使用葉酸補充劑避免先天缺陷的效果及安全性

已經有報告指出懷孕中使用葉酸補充劑可以避免神經管缺陷的發生。但目前對葉酸補充劑在不同劑量、劑型及使用方案，用於預防其它先天性缺陷的效果，及其對產婦和新生兒的影響並不清楚。

目標

本篇回顧針對先前的Cochrane Review做更新及延伸討論，評估在懷孕期間使用葉酸補充劑以減少神經管缺陷 (NTDs) 的發生。我們針對在懷孕前或懷孕早期使用葉酸補充劑，是否可以減少神經管缺陷或其他先天性缺陷 (包含上顎裂) 的發生率，且不會對母親及嬰兒造成不良反應作討論。

搜尋策略

我們搜尋了the Cochrane Pregnancy and Childbirth Group's Trials Register (2010年7月) 。此外，我們也搜尋國際臨床試驗登記平台，並和相關機構聯絡，以取得進行中及未發表的研究。

選擇標準

受試的婦女沒有年齡及其他條件的限制，我們收錄隨機或半隨機對照試驗，比較懷孕中單獨使用葉酸補充劑和合併其它維生素或礦物質補充劑一起使用作的試驗。

資料收集與分析

我們利用standard Cochrane criteria評估試驗的方法品質。2位作者分別評估試驗並加以收錄，1位作者擷取數據，由第二位作者檢查數據的正確性。

主要結論

我們收錄了5個試驗，包含6105位婦女 (其中1949位曾經在懷孕時發生新生兒神經管缺陷，而另外4156位則沒有) 。整體而言，研究結果都很一致的顯示每天服用葉酸補充劑 (不論單獨使用或合併其它維生素或礦物質一起服用) ，比無干預/安慰劑或只服用維生素及礦物質而不服用葉酸更有保護的效果 (risk ratio (RR) 0.28, 95% confidence interval (CI) 0.15 to 0.52) 。只有一個研究顯示對神經管缺陷的發生率，其影響在統計學上並不顯著 (RR 0.08, 95% CI 0.00 to 1.33) ，雖然在有服用葉酸的組別上，沒有神經管缺陷的發生案例。葉酸對復發有很顯著的保護效果 (RR 0.32, 95% CI 0.17 to 0.60) 。沒有統計上的顯著證據顯示葉酸對顎裂、唇裂、先天性心血管缺陷、流產或其它新生兒缺陷上有預防作用。收錄的試驗中沒有任何一篇評估服用葉酸對產婦血中葉酸濃度或貧血發生率的影響。我們沒有找到任何和短期副作用相關的證據。

作者結論

單獨服用葉酸或合併維生素及其他礦物質補充劑一起服用，可以預防神經管缺陷，但目前並不清楚葉酸對其它先天性缺陷的預防效果。

翻譯人

本摘要由朱奕蓁翻譯。

此翻譯計畫由臺灣國家衛生研究院 (National Health Research Institutes, Taiwan) 統籌。

總結

在懷孕前或懷孕早期服用葉酸補充劑 (持續12週以上) 以預防先天性缺陷：葉酸是一種合成物，可以用來做為營養補充劑或添加在食物中 (例如小麥和玉米粉) 以增加食物的營養成分，可以減低神經管缺陷 (NTDs) 的發生率。包括脊柱裂 (or cleft spine), 這種情況會有一塊或多塊脊柱的骨骼 (脊椎) 末閉合，以及先天無腦無脊椎畸形,是一種頭部末端的神經管閉合失敗,國際間目前都建議婦女可以在決定懷孕時開始服用葉酸補充劑，一直服用到懷孕12週。世界衛生組織 (WHO) 也提出的其它建議，認為生育年齡的女性應該每周補充鐵和葉酸，特別是在貧血發生率高於20% 的族群中的婦女更應該補充。營養補充劑也可以減少其它先天缺陷的發生率，像是唇裂，或唇顎裂以及先天性心血管缺陷。最近，5methyltetrahydrofolate (5MTHF) 被認為可以作為葉酸補充劑的替代品。這是因為許多食物中的葉酸及合成葉酸都會在體內代謝成5MTHF。有些婦女有特定的基因，會減少血中葉酸濃度。本篇回顧確定了葉酸預防第一、二期神經管缺陷的發生，目前沒有足夠的證據確定葉酸是否可以預防其它先天性缺陷。也缺乏關於現有和替代的補充方案安全性的資訊，以及其對於其它產婦和新生兒結果影響的資訊。本篇回顧收錄了5個試驗，包含6105位婦女 (其中1949位曾經在懷孕時發生新生兒神經管缺陷，而另外4156位則沒有) ，研究結果顯示在懷孕前開始每天服用0.36毫克 (360微克) 到4毫克 (4000微克) 的葉酸補充劑，不論是否併服其它維生素及礦物質補充劑，直到懷孕12週，對這些缺陷再復發的預防是有效的。現有的數據不足以拿來評估其對於唇顎裂等其它結果的影響。還需要更多的研究，針對各種營養補充方案以及不同種類的營養補充劑 (例如5methyltetrahydrofolate −5MTHF) 做討論，特別應該針對不是以小麥、玉米粉等會添加葉酸的食品為主食的地方，以及神經管缺陷發生率高的地方做討論。