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Topical microbicides for prevention of sexually transmitted infections

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Authors


Abstract

Background

Two decades of research on topical microbicides for prevention of sexually transmitted infections (STIs) have had limited success. However, new microbicide randomised controlled trial (RCT) data have recently been published; but these have not yet been the subject of a systematic review.

Objectives

To determine the effects of topical microbicides for prevention of the acquisition of STIs, including human immunodeficiency virus (HIV) infection, by women from men and by men who have sex with men (MSM).

Search methods

In July 2011 we searched the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), PubMed, EMBASE, Web of Science, NLM Gateway, CLIB, AIDS Education Global Information System, ClinicalTrials.gov and the World Health Organization (WHO) International Clinical Trials Registry Platform; handsearched reference lists of relevant articles and contacted relevant organisations and experts.

Selection criteria

RCTs of topical microbicides (except Nonoxynol-9) in sexually active, HIV-negative women or MSM. We excluded Nonoxynol-9 because previous systematic reviews showed that it does not have a significant effect on HIV or STIs.

Data collection and analysis

We assessed study eligibility, extracted data and assessed risk of bias in duplicate; resolving differences by discussion and consensus. We then conducted fixed-effect meta-analysis, stratified by type of microbicide.

Main results

We found that by the end of 2011, nine microbicide RCTs had either been conducted to term (one BufferGel and 0.5% PRO 2000, one Carraguard and one tenofovir trial) or stopped early due to safety concerns (two cellulose sulphate trials) or insufficient rate of HIV infection and low likelihood of showing a protective effect (one 2% PRO 2000, one tenofovir and two SAVVY trials). The nine RCTs enrolled 31,941 sexually active women between 2004 and 2011; in Benin, Ghana, Malawi, Nigeria, South Africa, Tanzania, Uganda, Zambia, Zimbabwe, India, and the US. A small proof-of-concept RCT found that tenofovir (a nucleotide reverse transcriptase inhibitor) reduced the risk of HIV acquisition (one trial, 889 women; risk ratio (RR) 0.63; 95% CI 0.43 to 0.93). Effectiveness data are not yet available from the second tenofovir RCT that enrolled 5000 women and was stopped early due to low likelihood of showing a protective effect. We found no evidence of an effect on HIV acquisition for cellulose sulphate (2 trials, n = 3069; RR 1.20; 95% CI 0.74 to 1.95), SAVVY (two trials, n = 4295; RR 1.38; 95% CI 0.79 to 2.41), Carraguard (one trial, n = 6202; RR 0.89; 95% CI 0.71 to 1.11), PRO 2000 (two trials, n = 12,486; RR 0.93, 95% CI 0.77 to 1.14) and BufferGel (one trial, n = 1546; RR 1.05; 95% CI 0.73 to 1.52). Tenofovir reduced the incidence of herpes simplex virus type 2 (HSV-2) infection (one trial, 426 women; RR 0.55; 95% CI 0.37 to 0.83) and cellulose sulphate reduced the risk of chlamydia infection (two trials, n = 3069; RR 0.70, 95% CI 0.49 to 0.99). However, there was no evidence of an effect of any microbicide on the acquisition of gonorrhoea, syphilis, condyloma acuminatum, trichomoniasis, or human papillomavirus (HPV) infection. A substudy of the Carraguard trial found the prevalence of high-risk HPV infection (HR-HPV) to be 23.5% in women on Carraguard and 23.0% on placebo (n = 1718; RR 1.02; 95% CI 0.86 to 1.21). After controlling for HR-HPV risk factors, the authors found that compliant Carraguard users were 0.62 (95% CI 0.41 to 0.94) times as likely to be HR-HPV positive as compliant placebo users. Overall, there was no significant difference in the incidence of adverse events between microbicide and placebo groups.

Authors' conclusions

Limited evidence suggests that vaginal tenofovir microbicides may reduce the risk of acquisition of HIV and HSV-2 infections in women; but other types of topical microbicides have not shown evidence of an effect on HIV or STI acquisition. Therefore, there is not enough evidence to recommend topical microbicides for HIV or STI prevention at present. Further studies are needed to confirm the beneficial effects of tenofovir microbicide gel in vaginal sex. In addition, further research should continue on the development and testing of new microbicides. If the effectiveness of the tenofovir and/or other microbicides is confirmed in further studies, there will need to be a clear pathway to rapid regulatory approval. Successful launch of the effective gel would depend on having in place appropriate mechanisms for distribution to the women who need it, along with a strategy for ensuring that they use it correctly.

Résumé scientifique

Les microbicides topiques pour la prévention des infections sexuellement transmissibles

Contexte

Deux décennies de recherche sur les microbicides topiques pour la prévention des infections sexuellement transmissibles (IST) n'ont eu qu'un succès limité. Cependant, les données d'un essai contrôlé randomisé (ECR) sur un nouveau microbicide ont été récemment publiées, qui n'avaient pas encore fait l'objet d'une revue systématique.

Objectifs

Déterminer les effets des microbicides topiques pour la prévention de la contraction d'IST, notamment du virus de l'immunodéficience humaine (VIH), transmises par des hommes à des femmes, ou à des hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes (HSH).

Stratégie de recherche documentaire

En juillet 2011, nous avons effectué une recherche dans le Registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL), PubMed, EMBASE, Web of Science, NLM Gateway, CLIB, AIDS Education Global Information System, ClinicalTrials.gov et dans le système d'enregistrement international des essais cliniques de l'Organisation mondiale de la Santé (OMS) ; nous avons passé au crible manuellement les références bibliographiques des articles pertinents et contacté des organisations et des experts en rapport avec le sujet.

Critères de sélection

Des ECR de microbicides topiques (à l'exception du nonoxynol-9) chez des femmes ou des HSH sexuellement actifs et séronégatifs. Nous avons exclu le nonoxynol-9 car de précédentes revues systématiques ont montré qu'il n'avait pas d'effet significatif sur le VIH ou les IST.

Recueil et analyse des données

Nous avons, en double, évalué l'éligibilité des études, extrait les données et évalué les risques de biais ; les différends étant résolus par la discussion et le consensus. Nous avons ensuite effectué une méta-analyse à effet fixe, stratifiée par type de microbicide.

Résultats principaux

Nous avons constaté que jusqu'à la fin de l'année 2011, neuf ECR sur des microbicides avaient été soit menés à terme (un essai sur le BufferGel et le PRO 2000 0,5 %, un sur le Carraguard et un sur le ténofovir) soit arrêtés prématurément en raison de problèmes de sécurité (deux essais sur le sulfate de cellulose) ou d'un taux insuffisant d'infection par le VIH et de la faible probabilité de pouvoir montrer un effet protecteur (un essai sur le PRO 2000 2 %, un sur le ténofovir et deux SAVVY). Les neuf ECR avaient enrôlé 31 941 femmes sexuellement actives entre 2004 et 2011, dans les pays suivants : Bénin, Ghana, Malawi, Nigeria, Afrique du Sud, Tanzanie, Ouganda, Zambie, Zimbabwe, Inde et États-Unis. Un petit ECR de validation de concept a montré que le ténofovir (un inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse) réduisait le risque de contracter le VIH (un essai ; 889 femmes ; risque relatif (RR) 0,63 ; IC à 95 % 0,43 à 0,93). Les données d'efficacité ne sont pas encore disponibles pour le second ECR sur le ténofovir qui a recruté 5 000 femmes et a été arrêté prématurément en raison de sa faible probabilité de montrer un effet protecteur. Nous n'avons pas trouvé de preuve d'un effet des produits suivants sur ​​la contamination par le VIH : sulfate de cellulose (2 essais, n = 3069 ; RR 1,20 ; IC à 95 % 0,74 à 1,95), SAVVY (deux essais, n = 4 295 ; RR 1,38, IC à 95 % 0,79 à 2,41), Carraguard (un essai, n = 6 202 ; RR = 0,89 ; IC à 95 % 0,71 à 1,11), PRO 2000 (deux essais, n = 12 486 ; RR 0,93 ; IC à 95 % 0,77 à 1,14) et BufferGel (un essai, n = 1 546 ; RR 1,05 ; IC à 95 % 0,73 à 1,52). Le ténofovir avait réduit l'incidence de l'infection par le virus de l'herpès simplex de type 2 (VHS-2) (un essai, 426 femmes ; RR = 0,55 ; IC à 95 % 0,37 à 0,83) et le sulfate de cellulose avait réduit le risque de l'infection à chlamydia (deux essais, n = 3 069 ; RR 0,70 ; IC à 95 % 0,49 à 0,99). Il n'y avait cependant aucune preuve de l'effet d'un microbicide quelconque sur la contraction de la gonorrhée, de la syphilis, de condylomes acuminés, de la trichomonase ou du virus du papillome humain (VPH). Une sous-étude de l'essai Carraguard avait montré que la prévalence de l'infection par le VPH à haut risque (VPH-HR) était de 23,5 % chez les femmes sous Carraguard et de 23,0 % chez celles sous placebo (n = 1 718 ; RR = 1,02 ; IC à 95 % 0,86 à 1,21). Après contrôle des facteurs de risque pour le VPH-HR, les auteurs ont constaté que les utilisateurs fiables de Carraguard étaient 0,62 (IC à 95 % 0,41 à 0,94) fois plus susceptibles d'être VPH-HR positifs que les utilisateurs fiables de placebo. Au total, il n'y avait pas de différence significative dans l'incidence des événements indésirables entre les groupes à microbicides et à placebo.

Conclusions des auteurs

Des résultats limités laissent penser que les microbicides vaginaux au ténofovir pourraient réduire le risque pour les femmes d'être infectées par le VIH ou le VHS-2, mais les autres types de microbicides topiques n'ont pas donné de signe d'un effet sur ​​la contamination par le VIH ou les IST. Il n'y a donc pas, à l'heure actuelle, suffisamment de données probantes pour recommander les microbicides topiques pour la prévention du VIH ou des IST. Des études supplémentaires seront nécessaires pour confirmer les effets bénéfiques du gel microbicide de ténofovir dans les relations sexuelles vaginales. Il convient, par ailleurs, de poursuivre les recherches sur le développement et l'expérimentation de nouveaux microbicides. Si l'efficacité du ténofovir et/ou d'autres microbicides est confirmée dans des études ultérieures, il y aura besoin d'une procédure claire pour leur homologation réglementaire rapide. Pour que le lancement du gel efficace soit réussi il faudra avoir en place des mécanismes appropriés pour la distribution aux femmes qui en ont besoin, ainsi qu'une stratégie pour veiller à ce qu'elles l'utilisent correctement.

Resumen

Microbicidas tópicos para la prevención de infecciones de transmisión sexual

Antecedentes

Dos décadas de investigación sobre los microbicidas tópicos para la prevención de las infecciones de transmisión sexual (ITS) han tenido un éxito limitado. Sin embargo, recientemente se han publicado datos nuevos de ensayos controlados aleatorios (ECA) de microbicidas; pero éstos aún no han sido objeto de una revisión sistemática.

Objetivos

Determinar los efectos de los microbicidas tópicos para la prevención de la adquisición de ITS, incluida la infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), en mujeres por parte de los hombres y en los hombres que mantienen relaciones sexuales con hombres (HSH).

Métodos de búsqueda

En julio de 2011 se hicieron búsquedas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL), PubMed, EMBASE, Web of Science, NLM Gateway, CLIB, AIDS Education Global Information System, ClinicalTrials.gov y en la World Health Organization (WHO) International Clinical Trials Registry Platform; búsquedas manuales en listas de referencias de artículos relevantes y contacto con organizaciones y expertos.

Criterios de selección

ECA de los microbicidas tópicos (excepto el Nonoxinol 9) en mujeres HIV negativas y sexualmente activas o en HSH. Se excluyó el Nonoxinol 9 debido a que las revisiones sistemáticas anteriores indicaron que no tiene un efecto significativo sobre el VIH o las ITS.

Obtención y análisis de los datos

Se evaluó la elegibilidad del estudio, se extrajeron los datos y se evaluó el riesgo de sesgo por duplicado; se resolvieron las diferencias mediante discusión y consenso. Luego se realizó el metanálisis de efectos fijos, estratificado por tipo de microbicida.

Resultados principales

Se encontró que para fines de 2011, se habían realizado nueve ECA de microbicidas hasta su finalización (uno del BufferGel y 0,5% PRO 2000, uno de Carraguard y un ensayo del tenofovir) o se habían interrumpido de forma temprana debido a problemas de seguridad (dos ensayos del sulfato de celulosa) o a la tasa insuficiente de infección por VIH y a la probabilidad baja de mostrar un efecto protector (uno del 2% PRO 2000, uno del tenofovir y dos ensayos del SAVVY). Los nueve ECA incluyeron a 31.941 mujeres sexualmente activas entre 2004 y 2011; en Benin, Ghana, Malawi, Nigeria, Sudáfrica, Tanzania, Uganda, Zambia, Zimbabwe, India y los EE.UU. Un ECA pequeño de prueba de concepto halló que el tenofovir (un inhibidor nucleótido de transcriptasa inversa) redujo el riesgo de adquisición de VIH (un ensayo, 889 mujeres; cociente de riesgos [CR] 0,63; IC del 95%: 0,43 a 0,93). Todavía no hay datos de efectividad disponibles a partir del segundo ECA del tenofovir que incluyó a 5.000 mujeres y se interrumpió temprano debido a la probabilidad baja de mostrar un efecto protector. No se encontraron pruebas de un efecto sobre la adquisición del VIH en cuanto al sulfato de celulosa (2 ensayos, n = 3.069; CR 1,20; IC del 95%: 0,74 a 1,95), SAVVY (dos ensayos, n = 4.295; CR 1,38; IC del 95%: 0,79 a 2,41), Carraguard (un ensayo, n = 6.202; CR 0,89; IC del 95%: 0,71 a 1,11), PRO 2000 (dos ensayos, n = 12.486; CR 0,93; IC del 95%: 0,77 a 1,14) y BufferGel (un ensayo, n = 1.546; CR 1,05; IC del 95%: 0,73 a 1,52). El tenofovir redujo la incidencia de infección por virus del herpes simple de tipo 2 (HSV-2, por sus siglas en inglés) (un ensayo, 426 mujeres; CR 0,55; IC del 95%: 0,37 a 0,83) y el sulfato de celulosa redujo el riesgo de infección por clamidia (dos ensayos, n = 3.069; CR 0,70; IC del 95%: 0,49 a 0,99). Sin embargo, no hubo pruebas de un efecto de ningún microbicida sobre la adquisición de infección por gonorrea, sífilis, condiloma acuminado, tricomoniasis, o virus del papiloma humano (VPH). Un subestudio del ensayo del Carraguard encontró que la prevalencia de infección por VPH de alto riesgo (VPH-AR) fue de un 23,5% en las mujeres que recibieron Carraguard y de un 23,0% en las que recibieron placebo (n = 1.718; CR 1,02; IC del 95%: 0,86 a 1,21). Después de controlar los factores de riesgo de VPH-AR, los autores encontraron que los pacientes que cumplieron con el uso de Carraguard presentaron 0,62 (IC del 95%: 0,41 a 0,94) veces más probabilidad de ser VPH-AR positivos en comparación con los que cumplieron con el uso de placebo. En términos generales, no hubo diferencias significativas en la incidencia de eventos adversos entre los grupos de microbicida y de placebo.

Conclusiones de los autores

Las pruebas limitadas indican que los microbicidas vaginales de tenofovir pueden reducir el riesgo de adquisición de infecciones por VIH y HSV-2 en las mujeres; aunque otros tipos de microbicidas tópicos no han mostrado pruebas de un efecto sobre la adquisición de VIH o de ITS. Por lo tanto, actualmente no hay pruebas suficientes para recomendar los microbicidas tópicos para la prevención del VIH o las ITS. Se necesitan estudios adicionales para confirmar los efectos beneficiosos del gel microbicida de tenofovir utilizado durante el sexo vaginal. Además, la investigación adicional debe continuar desarrollando y probando microbicidas nuevos. Si se confirma la efectividad del tenofovir y de otros microbicidas en los estudios adicionales, deberá haber una vía clara hacia la aprobación reglamentaria rápida. El lanzamiento exitoso de un gel efectivo dependería de establecer mecanismos apropiados para la distribución a las mujeres que lo necesitan, junto con una estrategia para asegurar que lo utilicen correctamente.

Plain language summary

Topical microbicides for prevention of sexually transmitted infections

Microbicide research has had disappointing outcomes during the last two decades as most microbicides have not shown evidence that they can prevent acquisition of sexually transmitted infections (STIs), including human immunodeficiency virus (HIV). However, a recent small preliminary study suggests that microbicides containing the antiretroviral drug tenofovir may prevent acquisition of HIV and herpes simplex virus infection in women; but further research is needed to assess the generalisability of these findings. Therefore, there is not enough evidence to recommend topical microbicides for HIV or STI prevention at present.

Résumé simplifié

Les microbicides topiques pour la prévention des infections sexuellement transmissibles

Au cours des deux dernières décennies les résultats de la recherche sur les microbicides ont été décevants car la plupart des microbicides n'ont pas montré de capacité à prévenir la contraction d'infections sexuellement transmissibles (IST), et du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) en particulier. Cependant, une récente petite étude préliminaire laisse entendre que les microbicides contenant le médicament antirétroviral ténofovir pourraient prévenir la contraction du VIH et du virus de l'herpès simplex chez les femmes, mais des recherches supplémentaires sont nécessaires pour évaluer la possibilité de généraliser ces résultats. Il n'y a donc pas, à l'heure actuelle, suffisamment de données probantes pour recommander les microbicides topiques pour la prévention du VIH ou des IST.

Notes de traduction

Translated by: French Cochrane Centre

Translation supported by: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français

Resumen en términos sencillos

Microbicidas tópicos para la prevención de infecciones de transmisión sexual

La investigación sobre microbicidas ha tenido resultados decepcionantes durante las dos últimas décadas debido a que la mayoría de los microbicidas no han demostrado de que puedan prevenir la adquisición de infecciones de transmisión sexual (ITS), incluido el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Sin embargo, un estudio preliminar pequeño reciente indica que los microbicidas que contienen el fármaco antirretrovírico tenofovir pueden prevenir la adquisición de la infección por VIH y por virus del herpes simple en las mujeres; sin embargo, se necesita investigación adicional para evaluar la eficacia de estos hallazgos. Por lo tanto, actualmente no hay pruebas suficientes para recomendar los microbicidas tópicos para la prevención del VIH o las ITS.

Notas de traducción

La traducción y edición de las revisiones Cochrane han sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno español. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con Infoglobal Suport, cochrane@infoglobal-suport.com.