Intervention Review

Sapropterin dihydrochloride for phenylketonuria

  1. Usha Rani Somaraju1,*,
  2. Marcus Merrin2

Editorial Group: Cochrane Cystic Fibrosis and Genetic Disorders Group

Published Online: 12 DEC 2012

Assessed as up-to-date: 19 OCT 2012

DOI: 10.1002/14651858.CD008005.pub3


How to Cite

Somaraju UR, Merrin M. Sapropterin dihydrochloride for phenylketonuria. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 12. Art. No.: CD008005. DOI: 10.1002/14651858.CD008005.pub3.

Author Information

  1. 1

    Malla Reddy Medical College for Women, Department of Biochemistry, Hyderabad, India

  2. 2

    American University of Antigua / Manipan Education Americas, IT, New York, NY, USA

*Usha Rani Somaraju, Department of Biochemistry, Malla Reddy Medical College for Women, Suraram Main Road, Jeedimetla Qutbullapur Municipality, Hyderabad, 500 055, India. dr_usha_rani@yahoo.com.

Publication History

  1. Publication Status: Edited (no change to conclusions)
  2. Published Online: 12 DEC 2012

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Abstract

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Background

Phenylketonuria results from a deficiency of the enzyme phenylalanine hydroxylase. Dietary restriction of phenylalanine keeps blood phenylalanine concentration low. Most natural foods are excluded from diet and supplements are used to supply other nutrients. Recent publications report a decrease in blood phenylalanine concentration in some patients treated with sapropterin dihydrochloride. We examined the evidence for the use of sapropterin dihydrochloride to treat phenylketonuria.  

Objectives

To assess the safety and efficacy of sapropterin dihydrochloride in lowering blood phenylalanine concentration in people with phenylketonuria.

Search methods

We identified relevant trials from the Group's Inborn Errors of Metabolism Trials Register. Date of last search: 29 June 2012.

We also searched ClinicalTrials.gov and Current controlled trials. Last search: 23 July 2012.

We contacted the manufacturers of the drug (BioMarin Pharmaceutical Inc.) for information regarding any unpublished trials.

Selection criteria

Randomized controlled trials comparing sapropterin with no supplementation or placebo in people with phenylketonuria due to phenylalanine hydroxylase deficiency.

Data collection and analysis

Two authors independently assessed trials and extracted outcome data.

Main results

Two placebo-controlled trials were included. One trial administered 10 mg/kg/day sapropterin in 89 children and adults with phenylketonuria whose diets were not restricted and who had previously responded to saproterin.This trial measured change in blood phenylalanine concentration. The second trial screened 90 children (4 to 12 years) with phenylketonuria whose diet was restricted, for responsiveness to sapropterin. Forty-six responders entered the placebo-controlled part of the trial and received 20 mg/kg/day sapropterin. This trial measured change in both phenylalanine concentration and protein tolerance. Both trials reported adverse events. The trials showed an overall low risk of bias; but both are Biomarin-sponsored. One trial showed a significant lowering in blood phenylalanine concentration in the sapropterin group (10 mg/kg/day), mean difference -238.80 μmol/L (95% confidence interval -343.09 to -134.51); a second trial (20 mg/kg/day sapropterin) showed a non-significant difference, mean difference -51.90 μmol/L (95% confidence interval -197.27 to 93.47). The second trial also reported a significant increase in phenylalanine tolerance, mean difference18.00 mg/kg/day (95% confidence interval 12.28 to 23.72) in the 20 mg/kg/day sapropterin group.

Authors' conclusions

There is evidence of short-term benefit from using sapropterin in some patients with sapropterin-responsive forms of phenylketonuria; blood phenylalanine concentration is lowered and protein tolerance increased. There are no serious adverse events associated with using sapropterin in the short term.

There is no evidence on the long-term effects of sapropterin and no clear evidence of effectiveness in severe phenylketonuria.

 

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The use of sapropterin to lower phenylalanine concentration in blood in people with phenylketonuria.

Phenylketonuria occurs due to an inherited deficiency of the enzyme phenylalanine hydroxylase. If untreated it causes an excessive accumulation of the amino acid phenylalanine in the body which prevents normal brain development. The established treatment for phenylketonuria consists of dietary restriction of natural protein but with prescribed phenylalanine-free amino acid, mineral and vitamin supplements. With this treatment the long-term outcome for people with phenylketonuria is excellent but the diet is onerous. Sapropterin dihydrochloride, the cofactor for phenylalanine hydroxylase, could lower phenylalanine concentration significantly in phenylketonuria and might allow a relaxation of dietary restrictions. The review identified two trials of sapropterin dihydrochloride; one in children and adults with no restricted diet and one in just children whose diet was restricted. The trials used different doses of sapropterin dihydrochloride (10 mg/kg/day and 20 mg/kg/day). We could not combine any data due to different formats of presentation. We found evidence to show that some people with mild or moderate phenylketonuria can benefit from the use of sapropterin dihydrochloride in the short term; the concentration of blood phenylalanine was lowered after treatment in both trials. The trial with the higher dose also measured the outcome change in protein tolerance. It reported an increase in protein tolerance in response to sapropterin. There were no adverse effects associated with the use of sapropterin dihydrochloride in the short term. We found no evidence on the effects of long-term treatment. We could not draw any conclusions on its benefits in severe phenylketonuria.

 

Résumé

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Dichlorhydrate de saproptérine contre la phénylcétonurie

Contexte

La phénylcétonurie provient d'un déficit enzymatique en phénylalanine hydroxylase. La restriction alimentaire en phénylalanine maintient la concentration en phénylalanine dans le sang à un niveau faible. La plupart des aliments naturels sont exclus de l'alimentation et des suppléments sont utilisés pour fournir d'autres nutriments. Les publications récentes rapportent une diminution de la concentration de phénylalanine dans le sang chez certains patients traités au dichlorhydrate de saproptérine. Nous avons examiné les preuves en faveur de l'utilisation du dichlorhydrate de saproptérine pour traiter la phénylcétonurie.  

Objectifs

Evaluer la sécurité et l'efficacité du dichlorhydrate de saproptérine pour abaisser la concentration en phénylalanine dans le sang chez les personnes atteintes de phénylcétonurie.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons identifié les essais pertinents du registre d'essais du groupe Cochrane sur les erreurs innées du métabolisme. Date de la dernière recherche : le 29 juin 2012.

Nous avons également effectué des recherches dans ClinicalTrials.gov et Current controlled trials. Date des dernières recherches : le 23 juillet 2012.

Nous avons contacté les fabricants du médicament (BioMarin Pharmaceutical Inc.) pour obtenir des informations concernant d'éventuels essais non publiés.

Critères de sélection

Les essais contrôlés randomisés comparant la saproptérine à l'absence de supplémentation ou à un placebo chez des personnes atteintes de phénylcétonurie due à une carence en phénylalanine hydroxylase.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs ont indépendamment évalué les essais et extrait des données.

Résultats Principaux

Deux essais contrôlés par placebo ont été inclus. Un essai administrait 10 mg/kg/jour de saproptérine chez 89 enfants et adultes atteints de phénylcétonurie dont les régimes alimentaires n'étaient pas restreints et qui avaient auparavant réagi à la saproptérine. Cet essai mesurait le changement de concentration en phénylalanine dans le sang. Le second essai passait au crible 90 enfants (de 4 à 12 ans) atteints de phénylcétonurie dont le régime alimentaire était restreint pour établir leur sensibilité à la saproptérine. Quarante-six enfants ayant réagi ont été inclus dans la partie de l'essai contrôlée par placebo et ont reçu 20 mg/kg/jour de saproptérine. Cet essai mesurait le changement de concentration en phénylalanine et de tolérance aux protéines. Les deux essais ont rapporté des événements indésirables. Les essais ont montré un risque de biais globalement faible, mais les deux sont commandités par Biomarin. Un essai a montré un abaissement significatif de la concentration en phénylalanine dans le sang dans le groupe sous saproptérine (10 mg/kg/jour), différence moyenne -238,80 μmol/L (intervalle de confiance à 95 % -343,09 à -134,51) ; un second essai (20 mg/kg/jour de saproptérine) a montré une différence non significative, différence moyenne -51,90 μmol/L (intervalle de confiance à 95 % -197,27 à 93,47). Le second essai a également rapporté une augmentation significative de la tolérance à la phénylalanine, différence moyenne 18,00 mg/kg/jour (intervalle de confiance à 95 % 12,28 à 23,72) dans le groupe à 20 mg/kg/jour de saproptérine.

Conclusions des auteurs

Il existe des preuves d'un bénéfice à court terme pour l'utilisation de la saproptérine chez certains patients atteints de formes de phénylcétonurie réactives à la saproptérine ; la concentration en phénylalanine dans le sang est abaissée et la tolérance aux protéines est augmentée. Il n'existe pas d'événements indésirables graves associés à l'utilisation de la saproptérine à court terme.

Il n'existe pas de preuves concernant les effets à long terme de la saproptérine et aucune preuve nette de l'efficacité dans les cas de phénylcétonurie grave.

 

Résumé simplifié

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Dichlorhydrate de saproptérine contre la phénylcétonurie

Utilisation de saproptérine pour abaisser la concentration en phénylalanine dans le sang chez les personnes atteintes de phénylcétonurie.

La phénylcétonurie survient en raison d'un déficit enzymatique héréditaire en phénylalanine hydroxylase. Si elle n'est pas traitée, elle provoque une accumulation excessive d'acide aminé phénylalanine dans l'organisme, ce qui empêche un développement normal du cerveau. Le traitement établi contre la phénycétonurie consiste en une restriction en protéine naturelle dans l'alimentation, mais avec une prescription de suppléments d'acides aminés sans phénylalanine, de minéraux et de vitamines. Avec ce traitement, le critère d'évaluation à long terme pour les personnes atteintes de phénycétonurie est excellent, mais le régime alimentaire est onéreux. Le dichlorhydrate de saproptérine, le cofacteur de la phénylalanine hydroxylase, pourrait abaisser la concentration en phénylalanine de façon significative dans la phénylcétonurie et pourrait permettre d'assouplir les restrictions alimentaires. La revue a identifié deux essais portant sur le dichlorhydrate de saproptérine ; un chez des enfants et des adultes sans régime alimentaire restreint et un uniquement chez des enfants dont le régime alimentaire était restreint. Les essais utilisaient différentes doses de dichlorhydrate de saproptérine (10 mg/kg/jour et 20 mg/kg/jour). Nous n'avons pu combiner aucune donnée en raison des formats de présentation différents. Nous avons trouvé des preuves montrant que certaines personnes atteintes d'une phénylcétonurie bénigne ou modérée pouvaient obtenir un effet bénéfique par l'usage du dichlorhydrate de saproptérine à court terme ; la concentration en phénylalanine dans le sang était abaissée après le traitement dans les deux essais. L'essai avec la dose plus forte mesurait également le changement de tolérance aux protéines. Il signalait une augmentation de la tolérance aux protéines en réponse à la saproptérine. Il n'y avait aucun effet indésirable associé à l'utilisation de dichlorhydrate de saproptérine à court terme. Nous n'avons trouvé aucune preuve concernant les effets du traitement à long terme. Nous n'avons pas pu établir de conclusions quant à ses bénéfices dans les cas de phénylcétonurie grave.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 24th March, 2014
Traduction financée par: Minist�re Fran�ais des Affaires sociales et de la Sant�