Diagnostic Test Accuracy Review

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Human papillomavirus testing versus repeat cytology for triage of minor cytological cervical lesions

  1. Marc Arbyn1,*,
  2. Jolien Roelens1,
  3. Cindy Simoens1,
  4. Frank Buntinx2,
  5. Evangelos Paraskevaidis3,
  6. Pierre PL Martin-Hirsch4,
  7. Walter J Prendiville5

Editorial Group: Cochrane Gynaecological Cancer Group

Published Online: 28 MAR 2013

Assessed as up-to-date: 20 DEC 2012

DOI: 10.1002/14651858.CD008054.pub2

How to Cite

Arbyn M, Roelens J, Simoens C, Buntinx F, Paraskevaidis E, Martin-Hirsch PPL, Prendiville WJ. Human papillomavirus testing versus repeat cytology for triage of minor cytological cervical lesions. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 3. Art. No.: CD008054. DOI: 10.1002/14651858.CD008054.pub2.

Author Information

  1. 1

    Scientific Institute of Public Health, Unit of Cancer Epidemiology, Brussels, Belgium

  2. 2

    Academisch Centrum voor Huisartsgeneeskunde, General Practice, KU Leuven, Belgium

  3. 3

    Ioannina University Hospital, Department of Obstetrics and Gynaecology, Ioannina, Greece

  4. 4

    Royal Preston Hospital, Lancashire Teaching Hospital NHS Trust, Gynaecological Oncology Unit, Preston, Lancashire, UK

  5. 5

    Coombe Lying-In Hospital, Department of Obstetrics and Gynaecology, Dublin 8, Ireland

*Marc Arbyn, Unit of Cancer Epidemiology, Scientific Institute of Public Health, Juliette Wytsmanstreet 14, Brussels, B-1050, Belgium. Marc.Arbyn@wiv-isp.be.

Publication History

  1. Publication Status: Edited (no change to conclusions)
  2. Published Online: 28 MAR 2013

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Abstract

  1. Top of page
  2. Abstract
  3. Résumé

Background

Atypical squamous cells of undetermined significance (ASCUS) and low-grade squamous intra-epithelial lesions (LSIL) are minor lesions of the cervical epithelium, detectable by cytological examination of cells collected from the surface of the cervix of a woman.

Usually, women with ASCUS and LSIL do not have cervical (pre-) cancer, however a substantial proportion of them do have underlying high-grade cervical intra-epithelial neoplasia (CIN, grade 2 or 3) and so are at increased risk for developing cervical cancer. Therefore, accurate triage of women with ASCUS or LSIL is required to identify those who need further management.

This review evaluates two ways to triage women with ASCUS or LSIL: repeating the cytological test, and DNA testing for high-risk types of the human papillomavirus (hrHPV) - the main causal factor of cervical cancer.

Objectives

Main objective

To compare the accuracy of hrHPV testing with the Hybrid Capture 2 (HC2) assay against that of repeat cytology for detection of underlying cervical intraepithelial neoplasia of grade 2 or worse (CIN2+) or grade 3 or worse (CIN3+) in women with ASCUS or LSIL. For the HC2 assay, a positive result was defined as proposed by the manufacturer. For repeat cytology, different cut-offs were used to define positivity: Atypical squamous cells of undetermined significance or worse (ASCUS+), low-grade squamous intra-epithelial lesions or worse (LSIL+) or high-grade squamous intra-epithelial lesions or worse (HSIL+).

Secondary objective

To assess the accuracy of the HC2 assay to detect CIN2+ or CIN3+ in women with ASCUS or LSIL in a larger group of reports of studies that applied hrHPV testing and the reference standard (coloscopy and biopsy), irrespective whether or not repeat cytology was done.

Search methods

We made a comprehensive literature search that included the Cochrane Register of Diagnostic Test Accuracy Studies; the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The Cochrane Library), MEDLINE (through PubMed), and EMBASE (last search 6 January 2011).  Selected journals likely to contain relevant papers were handsearched from 1992 to 2010 (December). We also searched CERVIX, the bibliographic database of the Unit of Cancer Epidemiology at the Scientific Institute of Public Health (Brussels, Belgium) which contains more than 20,000 references on cervical cancer.

More recent searches, up to December 2012, targeted reports on the accuracy of triage of ASCUS or LSIL with other HPV DNA assays, or HPV RNA assays and other molecular markers. These searches will be used for new Cochrane reviews as well as for updates of the current review.

Selection criteria

Studies eligible for inclusion in the review had to include: women presenting with a cervical cytology result of ASCUS or LSIL, who had undergone both HC2 testing and repeat cytology, or HC2 testing alone, and were subsequently subjected to reference standard verification with colposcopy and colposcopy-directed biopsies for histologic verification.

Data collection and analysis

The review authors independently extracted data from the selected studies, and obtained additional data from report authors.

Two groups of meta-analyses were performed: group I concerned triage of women with ASCUS, group II concerned women with LSIL.  

The bivariate model (METADAS-macro in SAS) was used to assess the absolute accuracy of the triage tests in both groups as well as the differences in accuracy between the triage tests.

Main results

The pooled sensitivity of HC2 was significantly higher than that of repeat cytology at cut-off ASCUS+ to detect CIN2+ in both triage of ASCUS and LSIL (relative sensitivity of 1.27 (95% CI 1.16 to 1.39; P value < 0.0001) and 1.23 (95% CI 1.06 to 1.4; P value 0.007), respectively. In ASCUS triage, the pooled specificity of the triage methods did not differ significantly from each other (relative specificity: 0.99 (95% CI 0.97 to 1.03; P value 0.98)). However, the specificity of HC2 was substantially, and significantly, lower than that of repeat cytology in the triage of LSIL (relative specificity: 0.66 (95% CI 0.58 to 0.75) P value < 0.0001).

Authors' conclusions

HPV-triage with HC2 can be recommended to triage women with ASCUS because it has higher accuracy (significantly higher sensitivity, and similar specificity) than repeat cytology.

When triaging women with LSIL, an HC2 test yields a significantly higher sensitivity, but a significantly lower specificity, compared to a repeat cytology. Therefore, practice recommendations for management of women with LSIL should be balanced, taking local circumstances into account.

 

Résumé

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  2. Abstract
  3. Résumé

Test du virus du papillome humain versus cytologie à répétition pour le triage des lésions cytologiques cervicales mineures

Contexte

Les cellules squameuses atypiques de signification indéterminée (ASCUS) et les lésions squameuses intra-épithéliales de bas grade (LSIL) sont des lésions mineures de l'épithélium cervical qui sont détectables par examen cytologique des cellules recueillies à la surface du col de l'utérus d'une femme.

Généralement, les femmes à ASCUS et LSIL ne sont pas atteintes d'un (pré-) cancer du col de l'utérus, mais une proportion importante d'entre elles ont une néoplasie intraépithéliale cervicale de haut grade (CIN de grade 2 ou 3) sous-jacente et ont donc un risque accru de développer un cancer du col. Par conséquent, un triage précis des femmes avec ASCUS ou LSIL est nécessaire pour identifier celles nécessitant une prise en charge.

Cette revue évalue deux façons de trier les femmes avec ASCUS ou LSIL : la répétition du test cytologique et les tests ADN pour le virus du papillome humain à haut risque (hrHPV) - le principal facteur causal du cancer du col de l'utérus.

Objectifs

Objectif principal

Comparer la précision du test hrHPV au moyen de l'Hybrid Capture 2 (HC2) avec celle de la cytologie à répétition pour la détection de la néoplasie intraépithéliale cervicale sous-jacente de grade 2 ou pire (CIN2 +) ou de grade 3 ou pire (CIN3+), chez les femmes avec ASCUS ou LSIL. Pour le test HC2, le résultat positif a été défini comme suggéré par le fabricant. Pour la cytologie à répétition, différents seuils ont été utilisés pour définir la positivité : Cellules squameuses atypiques de signification indéterminée ou pire (ASCUS+), lésions squameuses intra-épithéliales de bas grade ou pire (LSIL+) ou lésions squameuses intra-épithéliales de haut grade ou pire (HSIL+).

Objectif secondaire

Évaluer la précision du test HC2 pour la détection de la CIN2 + ou de la CIN3+ chez les femmes avec ASCUS ou LSIL dans un plus large groupe de rapports d'études ayant appliqué le test du hrHPV et le standard de référence (coloscopie et biopsie), qu'une cytologie à répétition ait été ou non effectuée.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons réalisé une recherche documentaire exhaustive qui comprenait le registre Cochrane des études sur la précision des tests diagnostiques, le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL) (The Cochrane Library), MEDLINE (via PubMed) et EMBASE (dernière recherche le 6 janvier 2011).  Certains journaux susceptibles de contenir des articles pertinents ont été passés au crible manuellement de 1992 à 2010 (décembre). Nous avons également recherché dans CERVIX, la base de données bibliographiques de l'Unité d'épidémiologie du cancer à l'Institut Scientifique de Santé Publique (Bruxelles, Belgique), qui contient plus de 20 000 références sur le cancer du col de l'utérus.

Des recherches plus récentes, jusqu'à décembre 2012, ont ciblé des rapports sur l'exactitude du triage des ASCUS ou des LSIL avec d'autres test ADN du HPV, ou des tests ARN du HPV et autres marqueurs moléculaires. Ces recherches seront utilisées pour de nouvelles revues Cochrane ainsi que pour les mises à jour de la présente revue.

Critères de sélection

Les études éligibles à l'inclusion dans la revue devaient inclure : des femmes présentant un résultat cytologique cervical d'ASCUS ou de LSIL, qui avaient subi tant le test HC2 que la cytologie à répétition, ou le test HC2 seul, et à qui avaient ensuite été appliquée la méthode standard de référence de vérification par colposcopie et de biopsie sous colposcopie pour vérification histologique.

Recueil et analyse des données

Les auteurs ont, de manière indépendante, extrait les données des études sélectionnées et obtenu des données supplémentaires d'auteurs de rapports.

Deux groupes de méta-analyses ont été effectués : le groupe I concernait le triage des femmes à ASCUS et le groupe II concernait les femmes à LSIL.

Le modèle bivarié (macro METADAS dans SAS) a été utilisé pour évaluer la précision absolue des essais de triage dans les deux groupes, ainsi que les différences de précision entre les tests de triage.

Résultats Principaux

La sensibilité groupée du HC2 était significativement plus élevée que celle de la cytologie à répétition au seuil ASCUS+ pour la détection de la CIN2+ dans le triage tant des ASCUS que des LSIL (sensibilité relative de 1,27 (IC à 95% 1,16 à 1,39 ; P <0,0001) et de 1,23 (IC à 95% 1,06 à 1,4 ; P = 0,007) respectivement). Il n'y avait pas de différence significative entre les méthodes de triage des ASCUS pour ce qui concerne la spécificité groupée (spécificité relative : 0,99 (IC à 95% 0,97 à 1,03 ; P = 0,98)). La spécificité du HC2 était toutefois sensiblement, et significativement, inférieure à celle de la cytologie à répétition dans le triage des LSIL (spécificité relative : 0,66 (IC à 95% 0,58 à 0,75) P < 0,0001).

Conclusions des auteurs

Le triage HPV par HC2 peut être recommandé pour les femmes avec ASCUS, car sa précision est plus grande (sensibilité significativement plus élevée et spécificité similaire) que celle de la cytologie à répétition.

Pour le triage des femmes avec LSIL, le test HC2 a une sensibilité significativement plus élevée, mais une spécificité significativement plus faible, que la cytologie à répétition. En conséquence, les recommandations pratiques pour la prise en charge des femmes avec LSIL doivent être balancées et tenir compte des circonstances locales.