Human papillomavirus testing versus repeat cytology for triage of minor cytological cervical lesions

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  • Diagnostic

Authors


Abstract

Background

Atypical squamous cells of undetermined significance (ASCUS) and low-grade squamous intra-epithelial lesions (LSIL) are minor lesions of the cervical epithelium, detectable by cytological examination of cells collected from the surface of the cervix of a woman.

Usually, women with ASCUS and LSIL do not have cervical (pre-) cancer, however a substantial proportion of them do have underlying high-grade cervical intra-epithelial neoplasia (CIN, grade 2 or 3) and so are at increased risk for developing cervical cancer. Therefore, accurate triage of women with ASCUS or LSIL is required to identify those who need further management.

This review evaluates two ways to triage women with ASCUS or LSIL: repeating the cytological test, and DNA testing for high-risk types of the human papillomavirus (hrHPV) - the main causal factor of cervical cancer.

Objectives

Main objective

To compare the accuracy of hrHPV testing with the Hybrid Capture 2 (HC2) assay against that of repeat cytology for detection of underlying cervical intraepithelial neoplasia of grade 2 or worse (CIN2+) or grade 3 or worse (CIN3+) in women with ASCUS or LSIL. For the HC2 assay, a positive result was defined as proposed by the manufacturer. For repeat cytology, different cut-offs were used to define positivity: Atypical squamous cells of undetermined significance or worse (ASCUS+), low-grade squamous intra-epithelial lesions or worse (LSIL+) or high-grade squamous intra-epithelial lesions or worse (HSIL+).

Secondary objective

To assess the accuracy of the HC2 assay to detect CIN2+ or CIN3+ in women with ASCUS or LSIL in a larger group of reports of studies that applied hrHPV testing and the reference standard (coloscopy and biopsy), irrespective whether or not repeat cytology was done.

Search methods

We made a comprehensive literature search that included the Cochrane Register of Diagnostic Test Accuracy Studies; the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The Cochrane Library), MEDLINE (through PubMed), and EMBASE (last search 6 January 2011).  Selected journals likely to contain relevant papers were handsearched from 1992 to 2010 (December). We also searched CERVIX, the bibliographic database of the Unit of Cancer Epidemiology at the Scientific Institute of Public Health (Brussels, Belgium) which contains more than 20,000 references on cervical cancer.

More recent searches, up to December 2012, targeted reports on the accuracy of triage of ASCUS or LSIL with other HPV DNA assays, or HPV RNA assays and other molecular markers. These searches will be used for new Cochrane reviews as well as for updates of the current review.

Selection criteria

Studies eligible for inclusion in the review had to include: women presenting with a cervical cytology result of ASCUS or LSIL, who had undergone both HC2 testing and repeat cytology, or HC2 testing alone, and were subsequently subjected to reference standard verification with colposcopy and colposcopy-directed biopsies for histologic verification.

Data collection and analysis

The review authors independently extracted data from the selected studies, and obtained additional data from report authors.

Two groups of meta-analyses were performed: group I concerned triage of women with ASCUS, group II concerned women with LSIL.  

The bivariate model (METADAS-macro in SAS) was used to assess the absolute accuracy of the triage tests in both groups as well as the differences in accuracy between the triage tests.

Main results

The pooled sensitivity of HC2 was significantly higher than that of repeat cytology at cut-off ASCUS+ to detect CIN2+ in both triage of ASCUS and LSIL (relative sensitivity of 1.27 (95% CI 1.16 to 1.39; P value < 0.0001) and 1.23 (95% CI 1.06 to 1.4; P value 0.007), respectively. In ASCUS triage, the pooled specificity of the triage methods did not differ significantly from each other (relative specificity: 0.99 (95% CI 0.97 to 1.03; P value 0.98)). However, the specificity of HC2 was substantially, and significantly, lower than that of repeat cytology in the triage of LSIL (relative specificity: 0.66 (95% CI 0.58 to 0.75) P value < 0.0001).

Authors' conclusions

HPV-triage with HC2 can be recommended to triage women with ASCUS because it has higher accuracy (significantly higher sensitivity, and similar specificity) than repeat cytology.

When triaging women with LSIL, an HC2 test yields a significantly higher sensitivity, but a significantly lower specificity, compared to a repeat cytology. Therefore, practice recommendations for management of women with LSIL should be balanced, taking local circumstances into account.

Résumé scientifique

Test du virus du papillome humain versus cytologie à répétition pour le triage des lésions cytologiques cervicales mineures

Contexte

Les cellules squameuses atypiques de signification indéterminée (ASCUS) et les lésions squameuses intra-épithéliales de bas grade (LSIL) sont des lésions mineures de l'épithélium cervical qui sont détectables par examen cytologique des cellules recueillies à la surface du col de l'utérus d'une femme.

Généralement, les femmes à ASCUS et LSIL ne sont pas atteintes d'un (pré-) cancer du col de l'utérus, mais une proportion importante d'entre elles ont une néoplasie intraépithéliale cervicale de haut grade (CIN de grade 2 ou 3) sous-jacente et ont donc un risque accru de développer un cancer du col. Par conséquent, un triage précis des femmes avec ASCUS ou LSIL est nécessaire pour identifier celles nécessitant une prise en charge.

Cette revue évalue deux façons de trier les femmes avec ASCUS ou LSIL : la répétition du test cytologique et les tests ADN pour le virus du papillome humain à haut risque (hrHPV) - le principal facteur causal du cancer du col de l'utérus.

Objectifs

Objectif principal

Comparer la précision du test hrHPV au moyen de l'Hybrid Capture 2 (HC2) avec celle de la cytologie à répétition pour la détection de la néoplasie intraépithéliale cervicale sous-jacente de grade 2 ou pire (CIN2 +) ou de grade 3 ou pire (CIN3+), chez les femmes avec ASCUS ou LSIL. Pour le test HC2, le résultat positif a été défini comme suggéré par le fabricant. Pour la cytologie à répétition, différents seuils ont été utilisés pour définir la positivité : Cellules squameuses atypiques de signification indéterminée ou pire (ASCUS+), lésions squameuses intra-épithéliales de bas grade ou pire (LSIL+) ou lésions squameuses intra-épithéliales de haut grade ou pire (HSIL+).

Objectif secondaire

Évaluer la précision du test HC2 pour la détection de la CIN2 + ou de la CIN3+ chez les femmes avec ASCUS ou LSIL dans un plus large groupe de rapports d'études ayant appliqué le test du hrHPV et le standard de référence (coloscopie et biopsie), qu'une cytologie à répétition ait été ou non effectuée.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons réalisé une recherche documentaire exhaustive qui comprenait le registre Cochrane des études sur la précision des tests diagnostiques, le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL) (The Cochrane Library), MEDLINE (via PubMed) et EMBASE (dernière recherche le 6 janvier 2011).  Certains journaux susceptibles de contenir des articles pertinents ont été passés au crible manuellement de 1992 à 2010 (décembre). Nous avons également recherché dans CERVIX, la base de données bibliographiques de l'Unité d'épidémiologie du cancer à l'Institut Scientifique de Santé Publique (Bruxelles, Belgique), qui contient plus de 20 000 références sur le cancer du col de l'utérus.

Des recherches plus récentes, jusqu'à décembre 2012, ont ciblé des rapports sur l'exactitude du triage des ASCUS ou des LSIL avec d'autres test ADN du HPV, ou des tests ARN du HPV et autres marqueurs moléculaires. Ces recherches seront utilisées pour de nouvelles revues Cochrane ainsi que pour les mises à jour de la présente revue.

Critères de sélection

Les études éligibles à l'inclusion dans la revue devaient inclure : des femmes présentant un résultat cytologique cervical d'ASCUS ou de LSIL, qui avaient subi tant le test HC2 que la cytologie à répétition, ou le test HC2 seul, et à qui avaient ensuite été appliquée la méthode standard de référence de vérification par colposcopie et de biopsie sous colposcopie pour vérification histologique.

Recueil et analyse des données

Les auteurs ont, de manière indépendante, extrait les données des études sélectionnées et obtenu des données supplémentaires d'auteurs de rapports.

Deux groupes de méta-analyses ont été effectués : le groupe I concernait le triage des femmes à ASCUS et le groupe II concernait les femmes à LSIL.

Le modèle bivarié (macro METADAS dans SAS) a été utilisé pour évaluer la précision absolue des essais de triage dans les deux groupes, ainsi que les différences de précision entre les tests de triage.

Résultats principaux

La sensibilité groupée du HC2 était significativement plus élevée que celle de la cytologie à répétition au seuil ASCUS+ pour la détection de la CIN2+ dans le triage tant des ASCUS que des LSIL (sensibilité relative de 1,27 (IC à 95% 1,16 à 1,39 ; P <0,0001) et de 1,23 (IC à 95% 1,06 à 1,4 ; P = 0,007) respectivement). Il n'y avait pas de différence significative entre les méthodes de triage des ASCUS pour ce qui concerne la spécificité groupée (spécificité relative : 0,99 (IC à 95% 0,97 à 1,03 ; P = 0,98)). La spécificité du HC2 était toutefois sensiblement, et significativement, inférieure à celle de la cytologie à répétition dans le triage des LSIL (spécificité relative : 0,66 (IC à 95% 0,58 à 0,75) P < 0,0001).

Conclusions des auteurs

Le triage HPV par HC2 peut être recommandé pour les femmes avec ASCUS, car sa précision est plus grande (sensibilité significativement plus élevée et spécificité similaire) que celle de la cytologie à répétition.

Pour le triage des femmes avec LSIL, le test HC2 a une sensibilité significativement plus élevée, mais une spécificité significativement plus faible, que la cytologie à répétition. En conséquence, les recommandations pratiques pour la prise en charge des femmes avec LSIL doivent être balancées et tenir compte des circonstances locales.

Notes de traduction

Translated by: French Cochrane Centre

Translation supported by: Instituts de Recherche en Sant� du Canada, Minist�re de la Sant� et des Services Sociaux du Qu�bec, Fonds de recherche du Qu�bec-Sant� et Institut National d'Excellence en Sant� et en Services Sociaux pour la France: Minist�re en charge de la Sant�

摘要

人乳头状瘤病毒(HPV)检测与重复细胞学检查在轻度宫颈细胞学病变分流中的比较

研究背景

意义不明的非典型鳞状上皮细胞(ASCUS)和低度鳞状上皮内病变(LSIL)属宫颈上皮轻度病变,可从女患者的宫颈表面收集细胞进行细胞学检查。

一般情况下,有ASCUS和LSIL的妇女并不患有宫颈癌,但是相当比例病例却属高度宫颈上皮内瘤变(CIN,2或3级),而此病变能够增加患癌风险。 因此,对ASCUS或LSIL的女患者进行准确分流以发现哪些患者需要进一步处理是必要的。

本综述对ASCUS或LSIL的女患者的两种分流方法进行评估:重复细胞学检查和高危型人乳头状瘤病毒(hrHPV)这两项宫颈癌的主要致病因素的DNA检测。

研究目的

主要目的:

比较运用hrHPV检测(二代杂交捕获(HC2)检测)与重复细胞学检查ASCUS和LSIL潜在宫颈上皮内瘤变2级或以上(CIN2+)或3级或以上(CIN3+)的准确性。 对于HC2检测,阳性结果由制造商界定; 重复细胞学检查,不同的阈值来确定阳性结果:意义不明或更差的非典型鳞状上皮细胞(ASCUS+)、低度或更差的鳞状上皮内病变(LSIL+)、高度或更差的鳞状上皮内病变(HSIL+)。

次要目的:

在采用了hrHPV检测和参考标准(阴道镜和活组织检查)的人群研究报告中,无论是否进行重复细胞学检查,对ASCUS和LSIL的女患者运用HC2检测CIN2+或CIN3+的准确性进行评估。

检索策略

我们进行了一个全面的文献检索,包括Cochrane诊断测试准确度研究纪录;Cochrane中心对照试验纪录(CENTRAL)(Cochrane Library);MEDLINE(通过PubMed)以及EMBASE (2011年1月6日最后一次检索)。 从1992年到2010年(12月)已纳入的期刊有关文献也被搜索。 我们还检索了CERVIX,来自于公共健康科学研究所(比利时,布鲁塞尔)的癌症流行病学的书目数据库,其中包含超过20,000相关宫颈癌的引用数据。

较近期的检索,直至2012年12月,针对ASCUS和LSIL分流运用其它HPV DNA,RNA以及分子标志物检测方法准确性的报告, 上述检索策略将在相关的新Cochrane综述以及本综述的更新版中使用。

标准/纳入排除标准

本研究符合要求的纳入标准包括:妇女宫颈细胞学检查结果显示ASCUS或LSIL,接受HC2和重复细胞学检查;或仅接受HC2检测,并随后进行阴道镜检查及阴道镜下活检作为参考标准。

数据收集与分析

综述作者独立地从纳入文献中提取数据,并且从研究作者获取另外的数据。

进行两组Meta分析:第一组是关于ASCUS女患者的分流,第二组是关于LSIL女患者的分流。

双变量模式(SAS的METADAS宏)用来评估两组分流检测的绝对精确度以及两种分流方法精确度的差异。

主要结果

在ASCUS和LSIL的分流中,HC2检测出CIN2+的灵敏度显著高于重复细胞学检查(相对灵敏度分别为1.27(95%CI为1.16至1.39,P值<0.0001)和1.23(95%CI为1.06至1.4,P值为0.007))。 在ASCUS分流中,两种分流方法的特异性并没有显著性差异(相对特异性为:0.99(95%CI为0.97〜1.03,P值0.98))。 然而,在LSIL分流中,HC2的特异性持续地显著低于重复细胞学检查(相对特异性为:0.66(95%CI为0.58至0.75),P值<0.0001)。

作者结论

HPV-HC2分流可以推荐用于患有ASCUS女性,原因是具有更高的精确度(显著地较高敏感度和相同的特异性)。 对于LSIL女性分流,HC2检测具有显著地较重复细胞学检测更高的灵敏度,但是特异性较低。 因此,对LSIL妇女的处理应该平衡考虑,还要视当地情况而定。

翻译注解

译者:陈娇 黄志超(香港中文大学妇产科);审校:李迅。翻译由北京中医药大学循征医学中心组织。