Cilostazol versus aspirin for secondary prevention of vascular events after stroke of arterial origin

  • Review
  • Intervention

Authors

  • Ayeesha K Kamal,

    Corresponding author
    1. Aga Khan University Hospital, Stroke Service, International Cerebrovascular Translational Clinical Research Training Program, Section of Neurology, Department of Medicine, Karachi, Pakistan
    • Ayeesha K Kamal, Stroke Service, International Cerebrovascular Translational Clinical Research Training Program, Section of Neurology, Department of Medicine, Aga Khan University Hospital, Stadium Road, PO Box 3500, Karachi, 74800, Pakistan. ayeesha.kamal@aku.edu.

    Search for more papers by this author
  • Imama Naqvi,

    1. Aga Khan University Hospital, Stroke Service, International Cerebrovascular Translational Clinical Research Training Program, Section of Neurology, Department of Medicine, Karachi, Pakistan
    Search for more papers by this author
  • Muhammad R Husain,

    1. Aga Khan University Hospital, Stroke Service, Section of Neurology, Department of Medicine, Karachi, Pakistan
    Search for more papers by this author
  • Bhojo A Khealani

    1. Aga Khan University Hospital, Stroke Service, Section of Neurology, Department of Medicine, Karachi, Pakistan
    Search for more papers by this author

Abstract

Background

Aspirin is widely used for secondary prevention after stroke. Cilostazol has shown promise as an alternative to aspirin in Asian people with stroke.

Objectives

To determine the relative effectiveness and safety of cilostazol compared directly with aspirin in the prevention of stroke and other serious vascular events in patients at high vascular risk for subsequent stroke, those with previous transient ischaemic attack (TIA) or ischaemic stroke of arterial origin.

Search methods

We searched the Cochrane Stroke Group Trials Register (last searched September 2010), the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The Cochrane Library 2009, Issue 4), MEDLINE (1950 to May 2010) and EMBASE (1980 to May 2010). In an effort to identify further published, ongoing and unpublished studies we searched journals, conference proceedings and ongoing trial registers, scanned reference lists from relevant studies and contacted trialists and Otsuka Pharmaceutical Co Ltd.

Selection criteria

We selected all randomised controlled trials (RCTs) comparing cilostazol with aspirin where participants were treated for at least one month and followed systematically for development of vascular events.

Data collection and analysis

Data extracted from eligible studies included: (1) a composite outcome of vascular events (stroke, myocardial infarction or vascular death) during follow up (primary outcome); (2) separate outcomes of stroke (ischaemic or haemorrhagic, fatal or non-fatal), myocardial infarction (MI) (fatal or non-fatal), vascular death and death from all causes; and (3) main outcomes of safety including any intracranial, extracranial or gastrointestinal (GI) haemorrhage and other outcomes during treatment follow up (secondary outcomes). We computed an estimate of treatment effect and performed a test for heterogeneity between trials. We analysed data on an intention-to-treat basis and assessed bias for all included studies.

Main results

We included two RCTs with 3477 Asian participants. Compared with aspirin, cilostazol was associated with a significantly lower risk of composite outcome of vascular events (6.77% versus 9.39%, risk ratio (RR) 0.72, 95% confidence interval (CI) 0.57 to 0.91), and lower risk of haemorrhagic stroke (0.53% versus 2.01%, RR 0.26, 95% CI 0.13 to 0.55). In terms of outcome of safety compared with aspirin, cilostazol was significantly associated with minor adverse effects (8.22% versus 4.95%, RR 1.66, 95% CI 1.51 to 1.83).

Authors' conclusions

Cilostazol is more effective than aspirin in the prevention of vascular events secondary to stroke. Cilostazol has more minor adverse effects, although there is evidence of fewer bleeds.

Resumen

Antecedentes

Cilostazol versus aspirina para la prevención secundaria de los eventos vasculares después del accidente cerebrovascular de origen arterial

La aspirina se usa ampliamente para la prevención secundaria después del accidente cerebrovascular. El cilostazol ha demostrado ser una opción alternativa de la aspirina en pacientes asiáticos con accidente cerebrovascular.

Objetivos

Determinar la efectividad y la seguridad relativas del cilostazol comparado directamente con la aspirina para la prevención del accidente cerebrovascular y otros eventos vasculares graves en los pacientes con alto riesgo vascular de un accidente cerebrovascular posterior, los pacientes que tuvieron un accidente isquémico transitorio o los que tuvieron un accidente cerebrovascular isquémico de origen arterial.

Estrategia de búsqueda

Se realizaron búsquedas en el Registro de Ensayos del Grupo Cochrane de Accidentes Cerebrovasculares (Cochrane Stroke Group) (última búsqueda septiembre 2010), Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL) (The Cochrane Library 2009, número 4), MEDLINE (1950 hasta mayo 2010) y en EMBASE (1980 hasta mayo 2010). Con la finalidad de identificar estudios en curso, publicados y no publicados adicionales, se realizaron búsquedas en revistas, actas de congresos y registros de ensayos en curso, y en las listas de referencias de los artículos relevantes y se estableció contacto con los investigadores y con Otsuka Pharmaceutical Co Ltd.

Criterios de selección

Se seleccionaron todos los ensayos controlados aleatorios (ECA) que compararon el cilostazol con la aspirina, en los que los participantes recibieron tratamiento durante al menos un mes y seguimiento sistemático del desarrollo de eventos vasculares.

Obtención y análisis de los datos

Los datos extraídos de los estudios elegibles incluyeron: (1) un resultado compuesto de eventos vasculares (accidente cerebrovascular, infarto de miocardio o muerte vascular) durante el seguimiento (resultado primario); (2) resultados separados de accidente cerebrovascular (isquémico o hemorrágico, mortal o no mortal), infarto de miocardio (mortal o no mortal), muerte vascular y muerte por todas las causas; y (3) loa resultados principales de seguridad, incluida cualquier hemorragia endocraneal, extracraneal o del aparato digestivo y otros resultados durante el seguimiento del tratamiento (resultados secundarios). Se calculó una estimación del efecto del tratamiento y se realizó una prueba de heterogeneidad entre los ensayos. Los datos se analizaron por intención de tratar y se evaluó el sesgo de todos los estudios incluidos.

Resultados principales

Se incluyeron dos ECA con 3477 participantes asiáticos. En comparación con la aspirina, el cilostazol se asoció con un riesgo significativamente menor del resultado compuesto de eventos vasculares (6,77% versus 9,39%, cociente de riesgos [RR] 0,72; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,57 a 0,91) y un riesgo menor de accidente cerebrovascular hemorrágico (0,53% versus 2,01%, CR 0,26; IC del 95%: 0,13 a 0,55). En cuanto al resultado de seguridad en comparación con la aspirina, el cilostazol se asoció de forma significativa con efectos adversos leves (8,22% versus 4,95%, CR 1,66; IC del 95%: 1,51 a 1,83).

Conclusiones de los autores

El cilostazol es más eficaz que la aspirina para la prevención de los eventos vasculares secundarios al accidente cerebrovascular. El cilostazol presenta más efectos adversos leves, aunque hay pruebas de menos hemorragias.

Traducción

Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano

Résumé scientifique

Le cilostazol par rapport à l'aspirine pour la prévention secondaire des événements vasculaires après un accident vasculaire cérébral (AVC) d'origine artérielle

Contexte

L'aspirine est largement utilisée pour la prévention secondaire post-AVC. Le cilostazol semble prometteur en tant qu'alternative à l'aspirine chez les patients asiatiques victimes d'un AVC.

Objectifs

Déterminer l'efficacité et la sécurité relatives du cilostazol par rapport à l'aspirine pour la prévention de l'AVC et d'autres événements vasculaires graves chez des patients présentant un risque vasculaire élevé de nouvel AVC et les patients ayant été précédemment victimes d'une accident ischémique transitoire (AIT) ou d'un AVC ischémique d'origine artérielle.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons consulté le registre des essais du groupe Cochrane sur les accidents vasculaires cérébraux (dernière recherche en septembre 2010), le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL) (Bibliothèque Cochrane 2009, Numéro 4), MEDLINE (1950 à mai 2010) et EMBASE (1980 à mai 2010). Afin d'identifier d'autres études publiées, en cours et non publiées, nous avons consulté des revues, des actes de conférence et des registres d'essais cliniques en cours, examiné les références bibliographiques des études pertinentes et contacté des investigateurs et Otsuka Pharmaceutical Co Ltd.

Critères de sélection

Nous avons sélectionné tous les essais contrôlés randomisés (ECR) comparant le cilostazol à l'aspirine chez des participants traités pendant au moins un mois et ayant fait l'objet d'un suivi systématique visant à détecter des événements vasculaires.

Recueil et analyse des données

Les données extraites des études éligibles incluaient : (1) un critère de jugement composite des événements vasculaires (AVC, infarctus du myocarde ou décès vasculaire) pendant le suivi (critère de jugement principal) ; (2) des critères de jugement individuels de l'AVC (ischémique ou hémorragique, mortel ou non mortel), l'infarctus du myocarde (IM) (mortel ou non mortel), le décès vasculaire et le décès toutes causes confondues ; et (3), les critères de jugement principaux en matière de sécurité, y compris toute hémorragie intracrânienne, extracrânienne ou gastro-intestinale (GI) et d'autres critères de jugement lors du suivi du traitement (critères de jugement secondaires). Nous avons calculé l'estimation de l'effet thérapeutique et testé l'hétérogénéité des essais. Nous avons analysé les données sur la base de l'intention de traiter et évalué le biais pour toutes les études incluses.

Résultats principaux

Deux ECR portant sur 3 477 participants asiatiques ont été inclus. Par rapport à l'aspirine, le cilostazol était associé à un risque significativement inférieur pour le critère de jugement composite des événements vasculaires (6,77 % contre 9,39 %, risque relatif (RR) de 0,72, intervalle de confiance (IC) à 95 %, entre 0,57 et 0,91), et à un risque inférieur d'AVC hémorragique (0,53 % contre 2,01 %, RR de 0,26, IC à 95 %, entre 0,13 et 0,55). En termes de critère de jugement pour la sécurité par rapport à l'aspirine, le cilostazol était associé de manière significative à des effets indésirables mineurs (8,22 % contre 4,95 %, RR de 1,66, IC à 95 %, entre 1,51 et 1,83).

Conclusions des auteurs

Le cilostazol est plus efficace que l'aspirine pour la prévention des événements vasculaires secondaires à l'AVC. Le cilostazol entraîne davantage d'effets indésirables mineurs mais des preuves d'une réduction des hémorragies sont cependant rapportées.

アブストラクト

動脈源性脳卒中後の血管イベントに対する二次予防としてのシロスタゾールとアスピリンの比較

背景

アスピリンは脳卒中後の二次予防に広く使用されている。シロスタゾールは、アジア人脳卒中患者においてアスピリンの代替薬として有望であることが示されている。

目的

過去に動脈源性の一過性脳虚血発作(TIA)または虚血性脳卒中を発症し、脳卒中再発の血管リスクが高い患者に対して脳卒中などの重篤な血管イベントを予防する治療法として、シロスタゾールとアスピリンを直接比較し、相対的な有効性と安全性を確認すること。

検索戦略

Cochrane Stroke Group Trials Register(最終検索2010年9月)、Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)(コクラン・ライブラリ2009年,Issue 4)、MEDLINE(1950年~2010年5月)、EMBASE(1980年~2010年5月)を検索した。発表済み研究、進行中の研究、未発表の研究をさらに同定するために、雑誌、会議録、進行中の試験登録を検索し、関連性のある研究の参照文献リストを調査するとともに、試験実施者と大塚製薬に連絡を取った。

選択基準

シロスタゾールとアスピリンを比較したランダム化比較試験(RCT)で、参加者に1カ月以上の投与を行い、血管イベント発症を系統的に追跡した試験すべてを選択した。

データ収集と分析

適格な研究から以下のデータを抽出した。(1)追跡期間中における血管イベント(脳卒中、心筋梗塞、血管死)の複合アウトカム(主要アウトカム)、(2)脳卒中(虚血性または出血性、致死的または非致死的)、心筋梗塞(MI)(致死的または非致死的)、血管死および総死亡の個別のアウトカム、(3)頭蓋内出血、頭蓋外出血、胃腸(GI)出血および治療の追跡期間中に認められたその他のアウトカムを含む、安全性に関する主なアウトカム(副次アウトカム)。治療効果の推定値を算出し、試験間の異質性について検定した。データはintention-to-treatの原則に基づいて解析し、検討対象のすべての研究についてバイアスを評価した。

主な結果

3,477例のアジア人参加者を対象とする2件のRCTが選択基準に合致した。アスピリンに比較して、シロスタゾールでは血管イベントの複合アウトカムのリスクが有意に低く[9.39%に対して6.77%、リスク比(RR)0.72、95%信頼区間(CI)0.57~0.91]、出血性脳卒中のリスクも低かった(2.01%に対して0.53%、RR 0.26、95%CI 0.13~0.55)。安全性のアウトカムについては、アスピリンに比較して、シロスタゾールでは軽度の有害作用が有意に多かった(4.95%に対して8.22%、RR 1.66、95%CI 1.51~1.83)。

著者の結論

シロスタゾールは、脳卒中後の血管イベントの予防効果がアスピリンに比較して高い。シロスタゾールは軽度の有害作用がアスピリンよりも多いが、出血はアスピリンよりも少ないとのエビデンスがある。

訳注

監  訳: 江川 賢一,2011.10.4

実施組織: 厚生労働省委託事業によりMindsが実施した。

ご注意 : この日本語訳は、臨床医、疫学研究者などによる翻訳のチェックを受けて公開していますが、訳語の間違いなどお気づきの点がございましたら、Minds事務局までご連絡ください。Mindsでは最新版の日本語訳を掲載するよう努めておりますが、編集作業に伴うタイム・ラグが生じている場合もあります。ご利用に際しては、最新版(英語版)の内容をご確認ください。

Plain language summary

Cilostazol versus aspirin for secondary prevention of vascular events after a stroke of arterial origin

Stroke is a public health problem. As lower and middle income countries make rapid economic progress they face the additional health burden of diseases of affluence like stroke and heart attacks. Unlike heart attack, stroke is a disease caused by more than one mechanism. In Asians, a larger proportion of ischaemic stroke is due to narrowing of the arteries at the base of the brain. Compared to Caucasians, Asians are more likely to have bleeds into their brain matter causing stroke, because of uncontrolled high blood pressure. The medication cilostazol thins the blood by blocking platelet accumulation and appears, from early reports, to be more effective than aspirin in the prevention of stroke, heart attacks and death from vascular causes in patients with stroke. This may be due to its inherent effectiveness, as well as chances of fewer brain bleeds. In this review of two randomised trials involving 3477 participants, we found that cilostazol was more effective for the prevention of stroke, heart attack and death from vascular causes in Asian patients with stroke. In terms of safety, it causes more side effects than aspirin but less serious bleeding in the brain and the body.

Résumé simplifié

Le cilostazol par rapport à l'aspirine pour la prévention secondaire des événements vasculaires après un accident vasculaire cérébral (AVC) d'origine artérielle

L'AVC est un problème de santé publique. Les rapides progrès économiques des pays à faibles et moyens revenus entraînent l'apparition de maladies de la société d'abondance, telles que l'AVC et les crises cardiaques, qui constituent un fardeau supplémentaire pour la santé publique. Contrairement à la crise cardiaque, l'AVC est une maladie impliquant plusieurs mécanismes. Chez les Asiatiques, un pourcentage supérieur d'AVC ischémiques est dû au rétrécissement des artères situées à la base du cerveau. Par rapport aux sujets caucasiens, les sujets asiatiques sont plus susceptibles de présenter des hémorragies cérébrales entraînant un AVC en raison d'une pression artérielle supérieure non contrôlée. Le cilostazol rend le sang moins épais en bloquant l'accumulation des plaquettes et, selon les premiers rapports, semble plus efficace que l'aspirine pour prévenir les AVC, les crises cardiaques et les décès dus à des causes vasculaires chez les patients victimes d'un AVC. Cela peut être dû à son efficacité inhérente, mais également à un risque réduit d'hémorragie dans le cerveau. Dans cette revue de deux essais randomisés portant sur 3 477 participants, nous avons découvert que le cilostazol était plus efficace pour la prévention des AVC, des crises cardiaques et des décès dus à des causes vasculaires chez les patients asiatiques victimes d'un AVC. En termes de sécurité, il entraîne davantage d'effets secondaires que l'aspirine mais moins de saignements graves dans le cerveau et l'organisme.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 1st September, 2012
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français