Intervention Review

Alemtuzumab for patients with chronic lymphocytic leukaemia

  1. Nicole Skoetz1,*,
  2. Kathrin Bauer1,
  3. Thomas Elter2,
  4. Ina Monsef1,
  5. Verena Roloff3,
  6. Michael Hallek2,
  7. Andreas Engert1

Editorial Group: Cochrane Haematological Malignancies Group

Published Online: 15 FEB 2012

Assessed as up-to-date: 21 NOV 2011

DOI: 10.1002/14651858.CD008078.pub2

How to Cite

Skoetz N, Bauer K, Elter T, Monsef I, Roloff V, Hallek M, Engert A. Alemtuzumab for patients with chronic lymphocytic leukaemia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 2. Art. No.: CD008078. DOI: 10.1002/14651858.CD008078.pub2.

Author Information

  1. 1

    University Hospital of Cologne, Cochrane Haematological Malignancies Group, Department I of Internal Medicine, Cologne, Germany

  2. 2

    University Hospital of Cologne, Department I of Internal Medicine, Center of Integrated Oncology Köln Bonn, Cologne, Germany

  3. 3

    MRC Biostatistics Unit, Cambridge, UK

*Nicole Skoetz, Cochrane Haematological Malignancies Group, Department I of Internal Medicine, University Hospital of Cologne, Kerpener Str. 62, Cologne, 50924, Germany. nicole.skoetz@uk-koeln.de.

Publication History

  1. Publication Status: New
  2. Published Online: 15 FEB 2012

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Abstract

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Background

Chronic lymphocytic leukaemia (CLL) accounts for 25% of all leukaemias and is the most common lymphoid malignancy in Western countries. Standard treatment  includes mono- or poly-chemotherapies. Nowadays, monoclonal antibodies are added, especially alemtuzumab and rituximab. However, the impact of these agents remains unclear, as there are hints of an increased risk of severe infections.

Objectives

To assess alemtuzumab compared with no further therapy, or with other anti-leukaemic therapy in patients with CLL.

Search methods

We searched CENTRAL and MEDLINE (from January 1985 to November 2011), and EMBASE (from 1990 to 2009) as well as conference proceedings for randomised controlled trials (RCTs). Two review authors (KB, NS) independently screened search results.

Selection criteria

We included RCTs comparing alemtuzumab with no further therapy or comparing alemtuzumab with anti-leukaemic therapy such as chemotherapy or monoclonal antibodies in patients with histologically-confirmed B-cell CLL. Both pretreated and chemotherapy-naive patients were included.

Data collection and analysis

We used hazard ratios (HR) as an effect measure for overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) and risk ratios (RRs) for response rates, treatment-related mortality (TRM) and adverse events. Two review authors independently extracted data and assessed the quality of trials.

Main results

Our search strategies led to 1542 potentially relevant references. Of these, we included five RCTs involving 845 patients. Overall, we judged the quality of the five trials as moderate. All trials were reported as randomised and open-label studies. However, two trials were published as abstracts only, therefore, we were unable to assess the potential risk of bias for these trials in detail. Because of the small number of studies in each analysis (two), the quantification of heterogeneity was not reliable.

Two trials (N = 356) assessed the efficacy of alemtuzumab compared with no further therapy. One trial (N = 335), reported a statistically significant OS advantage for all patients receiving alemtuzumab (HR 0.65 (95% confidence interval (CI) 0.45 to 0.94; P = 0.021). However, no improvement was seen for the subgroup of patients in Rai stage I or II (HR 1.07; 95% CI 0.62 to 1.84; P = 0.82). In both trials, the complete response rate (CRR) (RR 2.61; 95% CI 1.26 to 5.42; P = 0.01) and PFS (HR 0.58; 95% CI 0.44 to 0.76; P < 0.0001) were statistically significantly increased under therapy with alemtuzumab. The potential heterogeneity seen in the forest plot could be due to the different study designs: One trial evaluated alemtuzumab additional to fludarabine as relapse therapy; the other trial examined alemtuzumab compared with no further therapy for consolidation after first remission.There was no statistically significant difference for TRM between both arms (RR 0.57; 95% CI 0.17 to 1.90; P = 0.36). A statistically significant higher rate of CMV reactivation (RR 10.52; 95% CI 1.42 to 77.68; P = 0.02) and infections (RR 1.32; 95% CI 1.01 to 1.74; P = 0.04) occurred in patients receiving alemtuzumab. Seven severe infections (64%) in the alemtuzumab arm in the GCLLSG CLL4B study led to premature closure.

Two trials (N = 177), evaluated alemtuzumab versus rituximab. Neither study reported OS or PFS. We could not detect a statistically significant difference for CRR (RR 0.85; 95% CI 0.67 to 1.08; P = 0.18) or TRM (RR 3.20; 95% CI 0.66 to 15.50; P = 0.15) between both arms. However, the CLL2007FMP trial was stopped early due to an increase in mortality in the alemtuzumab arm. More serious adverse events occurred in this arm (43% versus 22% (rituximab), P = 0.006).

One trial (N = 297), assessed the efficacy of alemtuzumab compared with chemotherapy (chlorambucil). For this trial, no HR is reported for OS. Median survival has not yet been reached, 84% of patients were alive in each arm at the data cut-off or at the last follow-up date (24.6 months). The TRM between arms shows no statistical significant difference (0.6% versus 2.0%; P = 0.34). Alemtuzumab statistically significantly improves PFS (HR 0.58; 95% CI 0.43 to 0.77; P = 0.0001), time to next treatment (23.3 compared with 14.7 months; P = 0.0001), ORR (83.2% versus 55.4%; P < 0.0001), CRR (24.2% versus 2.0%; P < 0.0001), and minimal residual disease rate (7.4% versus 0%; P = 0.0008) compared with chlorambucil. Statistically, significantly more asymptomatic (51.7% versus 7.4%) and symptomatic cytomegalovirus (CMV) infections (15.4% versus 0%) occurred in the patients treated with alemtuzumab.

Authors' conclusions

In summary, the currently available evidence suggests an OS, CRR and PFS benefit for alemtuzumab compared with no further therapy, but an increased risk for infections in general, CMV infections and CMV reactivations. The role of alemtuzumab versus rituximab still remains unclear, further trials with longer follow-up and overall survival as primary endpoint are needed to evaluate the effects of both agents compared with each other. Alemtuzumab compared with chlorambucil seems to be favourable in terms of PFS, but a longer follow-up period and trials with overall survival as primary endpoint are needed to determine whether this effect will translate into a survival advantage.

 

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The role of the monoclonal antibody alemtuzumab for treatment of people with chronic lymphocytic leukaemia

Chronic lymphocytic leukaemia (CLL) is a cancer and accounts for 25% of all leukaemias. The disease is the most common cancer of the lymphatic system in Western countries and is characterised by a highly variable clinical course and prognosis. Some patients may have minimal or no symptoms for many years with a normal life expectancy, without requiring treatment. Others are symptomatic at diagnosis or early thereafter and can experience infectious and autoimmune complications, leading to a reduced lifespan. Standard treatment includes chemotherapy with one or more agents. Nowadays monoclonal antibodies are added, especially alemtuzumab and rituximab. However, the impact of these agents remains unclear, as there were hints for increased overall survival, but also risk for severe infections in non-randomised trials. In this systematic review we summarised and analysed the evidence from randomised controlled trials (RCTs) on efficacy and safety of alemtuzumab in the treatment of CLL. We searched several important medical databases such as CENTRAL, MEDLINE and EMBASE and found five RCTs fulfilling our pre-defined inclusion criteria. We included trials that compared alemtuzumab with no further therapy or with anti-cancer therapy in newly-diagnosed or relapsed patients with CLL. In total, 845 patients were treated within the five trials.

Two trials assessed whether alemtuzumab is favourable compared with no further therapy. One trial reported data on overall survival, showing a significant advantage for those patients receiving additional alemtuzumab. The time without progression was statistically significantly improved in both trials with alemtuzumab, but more patients had an infection, especially a virus infection (cytomegalovirus infection). Because of severe infections, one trial was closed prematurely.

Two trials evaluated alemtuzumab versus rituximab. Neither study reported data on survival or survival without a relapse of the disease. We found no statistically significant differences for response to therapy or for deaths during study treatment. One trial was stopped early due to an increase in mortality in the alemtuzumab arm.

In the fifth trial alemtuzumab was compared with chemotherapy (chlorambucil). In this trial no difference in survival could be detected until the last publication of the study. Alemtuzumab statistically significantly improves the survival without a relapse, the time to anti-cancer treatment for relapse, and the response rate. Again, more infections occurred in the patients treated with alemtuzumab, especially infections with the cytomegalovirus that could lead to lung and retina infections.

In summary, the currently available evidence suggests an survival advantage for alemtuzumab compared with no further therapy, but an increased risk for infections in general and for cytomegalovirus.

 

Résumé

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L'alemtuzumab pour les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique

Contexte

La leucémie lymphoïde chronique (LLC) représente 25 % de toutes les leucémies et constitue la malignité lymphoïde la plus fréquente dans les pays occidentaux. Le traitement standard comprend des mono- ou poly-chimiothérapies. Aujourd'hui, des anticorps monoclonaux sont ajoutés, en particulier l'alemtuzumab et le rituximab. Toutefois, l'impact de ces agents reste incertain, étant donnés les indices d'un risque accru d'infections graves.

Objectifs

Évaluer l'alemtuzumab en comparaison avec l'absence de traitement supplémentaire ou avec d'autres thérapies anti-leucémiques chez les patients atteints de LLC.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons recherché des essais contrôlés randomisés (ECR) dans CENTRAL et MEDLINE (de janvier 1985 à novembre 2011), dans EMBASE (de 1990 à 2009) ainsi que dans des actes de conférences. Deux auteurs (KB, NS) ont examiné les résultats des recherches de façon indépendante.

Critères de sélection

Nous avons inclus des ECR comparant l'alemtuzumab avec l'absence de traitement supplémentaire ou comparant l'alemtuzumab avec un traitement anti-leucémique, tel qu'une chimiothérapie ou des anticorps monoclonaux, chez les patients atteints de LLC à cellules B confirmée histologiquement. Des patients déjà traités et des patients n'ayant jamais reçu de chimiothérapie ont été inclus.

Recueil et analyse des données

Nous avons utilisé le hazard ratio (HR) pour mesurer l'effet de survie globale (SG) et de survie sans progression (SSP), et le risque relatif (RR) pour les taux de réponse, la mortalité liée au traitement (TRM) et les événements indésirables. Deux auteurs ont extrait les données et évalué la qualité des essais de façon indépendante.

Résultats Principaux

Nos stratégies de recherche ont conduit à 1542 références potentiellement pertinentes. De celles-ci, nous avons retenu pour inclusion cinq ECR impliquant au total 845 patients. Dans l'ensemble, nous avons estimé que la qualité des cinq essais était modérée. Tous les essais étaient présentés comme des études randomisées et ouvertes. Cependant, deux essais n'avaient été publiés que sous forme de résumés et, par conséquent, nous n'avons pas pu évaluer en détail leur risque potentiel de biais. En raison du nombre restreint d'études dans chaque analyse (deux), la quantification de l'hétérogénéité n'était pas fiable.

Deux essais (N = 356) ont évalué l'efficacité de l'alemtuzumab en comparaison avec l'absence de traitement supplémentaire. Un essai (N = 335) faisait état d'un avantage statistiquement significatif de SG pour tous les patients recevant de l'alemtuzumab (HR 0,65 ; intervalle de confiance (IC) à 95 % 0,45 à 0,94 ; P = 0,021). Cependant, aucune amélioration n'a été observée pour le sous-groupe des patients au stade Rai I ou II (HR 1,07 ; IC à 95 % 0,62 à 1,84 ; P = 0,82). Dans les deux essais, le taux de réponse complète (TRC) (RR 2,61 ; IC à 95 % 1,26 à 5,42 ; P = 0,01) et la SSP (HR 0,58 ; IC à 95 % 0,44 à 0,76 ; P < 0,0001) étaient plus élevés de manière statistiquement significative sous traitement à l'alemtuzumab. L'hétérogénéité potentielle observée dans le graphique de Forest pourrait être due aux modèles d'études différents : Un essai a évalué l'alemtuzumab en complément de la fludarabine comme traitement de rechute ; l'autre essai a examiné l'alemtuzumab en comparaison avec l'absence de traitement supplémentaire pour la consolidation après première rémission. Il n'y avait pas de différence statistiquement significative pour la TRM entre les deux groupes (RR = 0,57 ; IC à 95 % 0,17 à 1,90 ; P = 0,36). Un taux significativement plus élevé de réactivation du CMV (RR 10,52 ; IC à 95 % 1,42 à 77,68 ; P = 0,02) et d'infections (RR = 1,32 ; IC à 95 % 1,01 à 1,74 ; P = 0,04) s'est produit chez les patients recevant de l'alemtuzumab. Sept cas d'infection grave (64 %) dans le groupe sous alemtuzumab de l'étude GCLLSG CLL4B ont conduit à un arrêt anticipé.

Deux essais (N = 177) ont évalué l'alemtuzumab par rapport au rituximab. Aucune des deux études étude n'a rendu compte de la SG ou de la SSP. Nous n'avons pas pu détecter de différence statistiquement significative entre les deux groupes concernant le TRC (RR 0,85 ; IC à 95 % 0,67 à 1,08 ; P = 0,18) ou le TRM (RR 3,20 ; IC à 95 % 0,66 à 15,50 ; P = 0,15). Cependant, l'essai CLL2007FMP a été interrompu prématurément en raison d'une augmentation de la mortalité dans le groupe alemtuzumab. Des événements indésirables plus graves se sont produits dans ce groupe (43 % versus 22 % (rituximab) ; P = 0,006).

Deux essais (N = 297) ont évalué l'efficacité de l'alemtuzumab en comparaison avec la chimiothérapie (chlorambucil). Pour cet essai, aucun HR n'est rapporté pour la SG. La survie médiane n'a pas encore été atteinte, 84 % des patients étaient en vie dans chaque groupe à la fin du recueil des données ou à la dernière date de suivi (24,6 mois). Aucune différence statistiquement significative n'est apparue entre les groupes pour la TRM (0,6 % versus 2,0 % ; P = 0,34). L'alemtuzumab améliore de façon statistiquement significative la SSP (HR 0,58 ; IC à 95 % 0,43 à 0,77 ; P = 0,0001), le délai avant le traitement suivant (23,3 contre 14,7 mois ; P = 0,0001), le taux de réponse global (83,2 % versus 55,4 % ; P < 0.0001), le TRC (24,2 % versus 2,0 % ; P < 0.0001) et le taux de maladie résiduelle minimale (7,4 % versus 0 % ; P = 0.0008) en comparaison avec le chlorambucil. Statistiquement, significativement plus d'infections asymptomatiques (51,7 % versus 7,4 %) et symptomatiques (15,4 % versus 0 %) au cytomégalovirus sont survenues chez les patients traités à l'alemtuzumab.

Conclusions des auteurs

En résumé, les résultats actuellement disponibles suggèrent que l'alemtuzumab octroie un avantage de SG, de TRC et de SSP en comparaison avec l'absence de traitement supplémentaire, mais qu'il augmente le risque d'infection en général ainsi que les infections par le CMV et les réactivations du CMV. Le rôle de l'alemtuzumab en comparaison avec le rituximab reste encore peu clair, d'autres essais avec des suivi plus longs et la survie globale comme critère principal sont nécessaires pour évaluer comparativement les effets des deux agents. Comparé au chlorambucil, l'alemtuzumab semble avantageux en termes de SSP, mais une période de suivi plus longue et des essais ayant la survie globale comme critère principal sont nécessaires pour déterminer si cet effet se traduit en avantage de survie.

 

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L'alemtuzumab pour les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique

Le rôle de l'anticorps monoclonal alemtuzumab dans le traitement des personnes atteintes de leucémie lymphoïde chronique

La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est une forme de cancer qui représente 25 % du total des leucémies. Il s'agit du cancer du système lymphatique le plus fréquent dans les pays occidentaux. Il se caractérise par une évolution clinique et un pronostic très variables. Certains patients peuvent n'éprouver que des symptômes minimes ou pas de symptômes du tout durant de nombreuses années et avoir une espérance de vie normale, sans nécessiter de traitement. D'autres sont déjà symptomatiques au moment du diagnostic, ou le deviennent rapidement après, et sont sujets à des complications infectieuses et auto-immunes qui réduisent leur espérance de vie. Le traitement standard comprend une chimiothérapie avec un ou plusieurs agents. Aujourd'hui, des anticorps monoclonaux sont ajoutés, en particulier l'alemtuzumab et le rituximab. Toutefois, l'impact de ces agents reste incertain car des essais non-randomisés ont mis en lumière des indices d'une survie globale augmentée, mais aussi d'un risque d'infections graves. Dans cette revue systématique nous avons résumé et analysé les preuves provenant d'essais contrôlés randomisés (ECR) sur l'efficacité et l'innocuité de l'alemtuzumab dans le traitement de la LLC. Nous avons effectué des recherches dans plusieurs bases de données médicales importantes telles que CENTRAL, MEDLINE et EMBASE, et nous avons trouvé cinq ECR remplissant nos critères d'inclusion prédéfinis. Nous avons inclus des essais qui comparaient l'alemtuzumab à l'absence de traitement supplémentaire ou à un traitement anti-cancéreux chez des patients atteints de LLC, qu'il soient nouvellement diagnostiqués ou en rechute. Au total, 845 patients étaient traités dans ces cinq essais.

Deux essais ont évalué si l'alemtuzumab était avantageux par rapport à l'absence de traitement supplémentaire. Un essai rendait compte de la survie globale, montrant un avantage significatif pour les patients recevant de l'alemtuzumab en supplément. Le délai sans progression avait été significativement amélioré dans les deux essais avec l'alemtuzumab, mais plus de patients ont eu une infection, en particulier une infection virale (infection à cytomégalovirus). Un essai avait été arrêté prématurément en raison d'infections graves.

Deux essais ont évalué l'alemtuzumab par rapport au rituximab. Aucune des deux études n'a rapporté de données sur la survie ou la survie sans rechute de la maladie. Nous n'avons pas trouvé de différences statistiquement significatives concernant la réponse au traitement ou les décès durant le traitement. Un essai a été interrompu prématurément en raison d'une augmentation de la mortalité dans le groupe sous alemtuzumab.

Dans le cinquième essai, l'alemtuzumab était comparé à la chimiothérapie (chlorambucil). Dans cet essai, aucune différence de survie n'a pu être détectée jusqu'à la dernière publication de l'étude. L'alemtuzumab améliore de manière statistiquement significative la survie sans rechute, le délai avant un traitement anti-cancéreux pour rechute et le taux de réponse. Mais il est clair que davantage d'infections surviennent chez les patients traités avec l'alemtuzumab, en particulier les infections par le cytomégalovirus qui peuvent conduire à des infections pulmonaires et de la rétine.

En résumé, les résultats actuellement disponibles suggèrent que l'alemtuzumab octroie un avantage de survie en comparaison avec l'absence de traitement supplémentaire, mais qu'il augmente le risque d'infection en général et par le cytomégalovirus en particulier.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 18th May, 2012
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français