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Alemtuzumab for patients with chronic lymphocytic leukaemia

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Authors


Abstract

Background

Chronic lymphocytic leukaemia (CLL) accounts for 25% of all leukaemias and is the most common lymphoid malignancy in Western countries. Standard treatment  includes mono- or poly-chemotherapies. Nowadays, monoclonal antibodies are added, especially alemtuzumab and rituximab. However, the impact of these agents remains unclear, as there are hints of an increased risk of severe infections.

Objectives

To assess alemtuzumab compared with no further therapy, or with other anti-leukaemic therapy in patients with CLL.

Search methods

We searched CENTRAL and MEDLINE (from January 1985 to November 2011), and EMBASE (from 1990 to 2009) as well as conference proceedings for randomised controlled trials (RCTs). Two review authors (KB, NS) independently screened search results.

Selection criteria

We included RCTs comparing alemtuzumab with no further therapy or comparing alemtuzumab with anti-leukaemic therapy such as chemotherapy or monoclonal antibodies in patients with histologically-confirmed B-cell CLL. Both pretreated and chemotherapy-naive patients were included.

Data collection and analysis

We used hazard ratios (HR) as an effect measure for overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) and risk ratios (RRs) for response rates, treatment-related mortality (TRM) and adverse events. Two review authors independently extracted data and assessed the quality of trials.

Main results

Our search strategies led to 1542 potentially relevant references. Of these, we included five RCTs involving 845 patients. Overall, we judged the quality of the five trials as moderate. All trials were reported as randomised and open-label studies. However, two trials were published as abstracts only, therefore, we were unable to assess the potential risk of bias for these trials in detail. Because of the small number of studies in each analysis (two), the quantification of heterogeneity was not reliable.

Two trials (N = 356) assessed the efficacy of alemtuzumab compared with no further therapy. One trial (N = 335), reported a statistically significant OS advantage for all patients receiving alemtuzumab (HR 0.65 (95% confidence interval (CI) 0.45 to 0.94; P = 0.021). However, no improvement was seen for the subgroup of patients in Rai stage I or II (HR 1.07; 95% CI 0.62 to 1.84; P = 0.82). In both trials, the complete response rate (CRR) (RR 2.61; 95% CI 1.26 to 5.42; P = 0.01) and PFS (HR 0.58; 95% CI 0.44 to 0.76; P < 0.0001) were statistically significantly increased under therapy with alemtuzumab. The potential heterogeneity seen in the forest plot could be due to the different study designs: One trial evaluated alemtuzumab additional to fludarabine as relapse therapy; the other trial examined alemtuzumab compared with no further therapy for consolidation after first remission.There was no statistically significant difference for TRM between both arms (RR 0.57; 95% CI 0.17 to 1.90; P = 0.36). A statistically significant higher rate of CMV reactivation (RR 10.52; 95% CI 1.42 to 77.68; P = 0.02) and infections (RR 1.32; 95% CI 1.01 to 1.74; P = 0.04) occurred in patients receiving alemtuzumab. Seven severe infections (64%) in the alemtuzumab arm in the GCLLSG CLL4B study led to premature closure.

Two trials (N = 177), evaluated alemtuzumab versus rituximab. Neither study reported OS or PFS. We could not detect a statistically significant difference for CRR (RR 0.85; 95% CI 0.67 to 1.08; P = 0.18) or TRM (RR 3.20; 95% CI 0.66 to 15.50; P = 0.15) between both arms. However, the CLL2007FMP trial was stopped early due to an increase in mortality in the alemtuzumab arm. More serious adverse events occurred in this arm (43% versus 22% (rituximab), P = 0.006).

One trial (N = 297), assessed the efficacy of alemtuzumab compared with chemotherapy (chlorambucil). For this trial, no HR is reported for OS. Median survival has not yet been reached, 84% of patients were alive in each arm at the data cut-off or at the last follow-up date (24.6 months). The TRM between arms shows no statistical significant difference (0.6% versus 2.0%; P = 0.34). Alemtuzumab statistically significantly improves PFS (HR 0.58; 95% CI 0.43 to 0.77; P = 0.0001), time to next treatment (23.3 compared with 14.7 months; P = 0.0001), ORR (83.2% versus 55.4%; P < 0.0001), CRR (24.2% versus 2.0%; P < 0.0001), and minimal residual disease rate (7.4% versus 0%; P = 0.0008) compared with chlorambucil. Statistically, significantly more asymptomatic (51.7% versus 7.4%) and symptomatic cytomegalovirus (CMV) infections (15.4% versus 0%) occurred in the patients treated with alemtuzumab.

Authors' conclusions

In summary, the currently available evidence suggests an OS, CRR and PFS benefit for alemtuzumab compared with no further therapy, but an increased risk for infections in general, CMV infections and CMV reactivations. The role of alemtuzumab versus rituximab still remains unclear, further trials with longer follow-up and overall survival as primary endpoint are needed to evaluate the effects of both agents compared with each other. Alemtuzumab compared with chlorambucil seems to be favourable in terms of PFS, but a longer follow-up period and trials with overall survival as primary endpoint are needed to determine whether this effect will translate into a survival advantage.

Résumé scientifique

L'alemtuzumab pour les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique

Contexte

La leucémie lymphoïde chronique (LLC) représente 25 % de toutes les leucémies et constitue la malignité lymphoïde la plus fréquente dans les pays occidentaux. Le traitement standard comprend des mono- ou poly-chimiothérapies. Aujourd'hui, des anticorps monoclonaux sont ajoutés, en particulier l'alemtuzumab et le rituximab. Toutefois, l'impact de ces agents reste incertain, étant donnés les indices d'un risque accru d'infections graves.

Objectifs

Évaluer l'alemtuzumab en comparaison avec l'absence de traitement supplémentaire ou avec d'autres thérapies anti-leucémiques chez les patients atteints de LLC.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons recherché des essais contrôlés randomisés (ECR) dans CENTRAL et MEDLINE (de janvier 1985 à novembre 2011), dans EMBASE (de 1990 à 2009) ainsi que dans des actes de conférences. Deux auteurs (KB, NS) ont examiné les résultats des recherches de façon indépendante.

Critères de sélection

Nous avons inclus des ECR comparant l'alemtuzumab avec l'absence de traitement supplémentaire ou comparant l'alemtuzumab avec un traitement anti-leucémique, tel qu'une chimiothérapie ou des anticorps monoclonaux, chez les patients atteints de LLC à cellules B confirmée histologiquement. Des patients déjà traités et des patients n'ayant jamais reçu de chimiothérapie ont été inclus.

Recueil et analyse des données

Nous avons utilisé le hazard ratio (HR) pour mesurer l'effet de survie globale (SG) et de survie sans progression (SSP), et le risque relatif (RR) pour les taux de réponse, la mortalité liée au traitement (TRM) et les événements indésirables. Deux auteurs ont extrait les données et évalué la qualité des essais de façon indépendante.

Résultats principaux

Nos stratégies de recherche ont conduit à 1542 références potentiellement pertinentes. De celles-ci, nous avons retenu pour inclusion cinq ECR impliquant au total 845 patients. Dans l'ensemble, nous avons estimé que la qualité des cinq essais était modérée. Tous les essais étaient présentés comme des études randomisées et ouvertes. Cependant, deux essais n'avaient été publiés que sous forme de résumés et, par conséquent, nous n'avons pas pu évaluer en détail leur risque potentiel de biais. En raison du nombre restreint d'études dans chaque analyse (deux), la quantification de l'hétérogénéité n'était pas fiable.

Deux essais (N = 356) ont évalué l'efficacité de l'alemtuzumab en comparaison avec l'absence de traitement supplémentaire. Un essai (N = 335) faisait état d'un avantage statistiquement significatif de SG pour tous les patients recevant de l'alemtuzumab (HR 0,65 ; intervalle de confiance (IC) à 95 % 0,45 à 0,94 ; P = 0,021). Cependant, aucune amélioration n'a été observée pour le sous-groupe des patients au stade Rai I ou II (HR 1,07 ; IC à 95 % 0,62 à 1,84 ; P = 0,82). Dans les deux essais, le taux de réponse complète (TRC) (RR 2,61 ; IC à 95 % 1,26 à 5,42 ; P = 0,01) et la SSP (HR 0,58 ; IC à 95 % 0,44 à 0,76 ; P < 0,0001) étaient plus élevés de manière statistiquement significative sous traitement à l'alemtuzumab. L'hétérogénéité potentielle observée dans le graphique de Forest pourrait être due aux modèles d'études différents : Un essai a évalué l'alemtuzumab en complément de la fludarabine comme traitement de rechute ; l'autre essai a examiné l'alemtuzumab en comparaison avec l'absence de traitement supplémentaire pour la consolidation après première rémission. Il n'y avait pas de différence statistiquement significative pour la TRM entre les deux groupes (RR = 0,57 ; IC à 95 % 0,17 à 1,90 ; P = 0,36). Un taux significativement plus élevé de réactivation du CMV (RR 10,52 ; IC à 95 % 1,42 à 77,68 ; P = 0,02) et d'infections (RR = 1,32 ; IC à 95 % 1,01 à 1,74 ; P = 0,04) s'est produit chez les patients recevant de l'alemtuzumab. Sept cas d'infection grave (64 %) dans le groupe sous alemtuzumab de l'étude GCLLSG CLL4B ont conduit à un arrêt anticipé.

Deux essais (N = 177) ont évalué l'alemtuzumab par rapport au rituximab. Aucune des deux études étude n'a rendu compte de la SG ou de la SSP. Nous n'avons pas pu détecter de différence statistiquement significative entre les deux groupes concernant le TRC (RR 0,85 ; IC à 95 % 0,67 à 1,08 ; P = 0,18) ou le TRM (RR 3,20 ; IC à 95 % 0,66 à 15,50 ; P = 0,15). Cependant, l'essai CLL2007FMP a été interrompu prématurément en raison d'une augmentation de la mortalité dans le groupe alemtuzumab. Des événements indésirables plus graves se sont produits dans ce groupe (43 % versus 22 % (rituximab) ; P = 0,006).

Deux essais (N = 297) ont évalué l'efficacité de l'alemtuzumab en comparaison avec la chimiothérapie (chlorambucil). Pour cet essai, aucun HR n'est rapporté pour la SG. La survie médiane n'a pas encore été atteinte, 84 % des patients étaient en vie dans chaque groupe à la fin du recueil des données ou à la dernière date de suivi (24,6 mois). Aucune différence statistiquement significative n'est apparue entre les groupes pour la TRM (0,6 % versus 2,0 % ; P = 0,34). L'alemtuzumab améliore de façon statistiquement significative la SSP (HR 0,58 ; IC à 95 % 0,43 à 0,77 ; P = 0,0001), le délai avant le traitement suivant (23,3 contre 14,7 mois ; P = 0,0001), le taux de réponse global (83,2 % versus 55,4 % ; P < 0.0001), le TRC (24,2 % versus 2,0 % ; P < 0.0001) et le taux de maladie résiduelle minimale (7,4 % versus 0 % ; P = 0.0008) en comparaison avec le chlorambucil. Statistiquement, significativement plus d'infections asymptomatiques (51,7 % versus 7,4 %) et symptomatiques (15,4 % versus 0 %) au cytomégalovirus sont survenues chez les patients traités à l'alemtuzumab.

Conclusions des auteurs

En résumé, les résultats actuellement disponibles suggèrent que l'alemtuzumab octroie un avantage de SG, de TRC et de SSP en comparaison avec l'absence de traitement supplémentaire, mais qu'il augmente le risque d'infection en général ainsi que les infections par le CMV et les réactivations du CMV. Le rôle de l'alemtuzumab en comparaison avec le rituximab reste encore peu clair, d'autres essais avec des suivi plus longs et la survie globale comme critère principal sont nécessaires pour évaluer comparativement les effets des deux agents. Comparé au chlorambucil, l'alemtuzumab semble avantageux en termes de SSP, mais une période de suivi plus longue et des essais ayant la survie globale comme critère principal sont nécessaires pour déterminer si cet effet se traduit en avantage de survie.

Resumen

Alemtuzumab para pacientes con leucemia linfocítica crónica

Antecedentes

La leucemia linfocítica crónica (LLC) representa el 25% de todas las leucemias y es la neoplasia linfoide más común en los países occidentales. El tratamiento estándar incluye monoquimioterapia o poliquimioterapia. Actualmente, se agregan anticuerpos monoclonales, especialmente alemtuzumab y rituximab. Sin embargo, el impacto de estos agentes sigue siendo incierto, debido a que hay indicios de un aumento del riesgo de contraer infecciones graves.

Objetivos

Evaluar el alemtuzumab en comparación con ningún tratamiento adicional, o con otro tratamiento contra la leucemia en pacientes con LLC.

Métodos de búsqueda

Se hicieron búsquedas de ensayos controlados aleatorios (ECA) en CENTRAL y en MEDLINE (desde enero 1985 hasta noviembre 2011), y en EMBASE (desde 1990 hasta 2009), así como en actas de congresos. Dos autores de la revisión (KB, NS) seleccionaron los resultados de la búsqueda de forma independiente.

Criterios de selección

Se incluyeron ECA que compararan el alemtuzumab con ningún tratamiento adicional o que compararan alemtuzumab con un tratamiento contra la leucemia como quimioterapia o anticuerpos monoclonales en pacientes con LLC de células B confirmada histológicamente. Se incluyó tanto a pacientes que habían recibido tratamiento previo como a los que no habían sido sometidos a quimioterapia.

Obtención y análisis de los datos

Se utilizaron los cocientes de riesgos instantáneos (CRI) como una medida del efecto para la supervivencia general (SG) y la supervivencia libre de progresión (SLP) y los cocientes de riesgos (CR) para las tasas de respuesta, la mortalidad relacionada con el tratamiento (MRT) y los eventos adversos. Dos revisores extrajeron los datos y evaluaron la calidad de los ensayos de forma independiente.

Resultados principales

Las estrategias de búsqueda dieron lugar a 1542 referencias potencialmente relevantes. De éstas, se incluyeron cinco ECA con 845 pacientes. En términos generales, la calidad de los cinco ensayos se evaluó como moderada. Se encontró que todos los ensayos eran estudios aleatorios y no enmascarados. Sin embargo, dos ensayos fueron publicados sólo como resúmenes, por lo tanto, no fue posible evaluar el riesgo potencial de sesgo de forma detallada. Debido al número pequeño de estudios en cada análisis (dos), la cuantificación de la heterogeneidad no fue fiable.

Dos ensayos (N = 356) evaluaron la eficacia del alemtuzumab comparado con ningún tratamiento adicional. Un ensayo (N = 335), informó una ventaja estadísticamente significativa en la SG para todos los pacientes que recibieron alemtuzumab (CRI 0,65; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,45 a 0,94; P = 0,021). Sin embargo, no se observó ninguna mejoría para el subgrupo de pacientes en estadio de Rai I o II (CRI 1,07; IC del 95%: 0,62 a 1,84; P = 0,82). En ambos ensayos, la tasa de respuesta completa (TRC) (CR 2,61; IC del 95%: 1,26 a 5,42; p = 0,01) y la SLP (CRI 0,58; IC del 95%: 0,44 a 0,76; p < 0,0001) aumentaron estadística y significativamente con el tratamiento con alemtuzumab. La heterogeneidad potencial observada en el diagrama de bosque (forest plot) podría deberse a los diferentes diseños de estudio: un ensayo evaluó el alemtuzumab como agregado a la fludarabina para el tratamiento de las recidivas; el otro examinó el alemtuzumab comparado con ningún tratamiento adicional para la consolidación después de la primera remisión. No hubo ninguna diferencia estadísticamente significativa para la MRT entre ambos brazos (CR 0,57; IC del 95%: 0,17 a 1,90; P = 0,36). Se observó un aumento estadísticamente significativo en la tasa de reactivación del CMV (CR 10,52; IC del 95%: 1,42 a 77,68; p = 0,02) y las infecciones (CR 1,32; IC del 95%: 1,01 a 1,74; p = 0,04) en los pacientes que recibieron alemtuzumab. Siete infecciones graves (64%) en el brazo de alemtuzumab en el estudio GCLLSG CLL4B dieron lugar a su cierre prematuro.

Dos ensayos (N = 177), evaluaron alemtuzumab versus rituximab. Ningún estudio informó la SG o la SLP. No fue posible detectar una diferencia estadísticamente significativa para la TRC (CR 0,85; IC del 95%: 0,67 a 1,08; p = 0,18) o la MRT (CR 3,20; IC del 95%: 0,66 a 15,50; p = 0,15) entre ambos brazos. Sin embargo, el ensayo CLL2007FMP se interrumpió de forma temprana debido a un aumento de la mortalidad en el brazo de alemtuzumab. Se observaron eventos adversos más graves en este brazo (43% versus 22% [rituximab], p = 0,006).

Un ensayo (N = 297), evaluó la eficacia del alemtuzumab en comparación con quimioterapia (clorambucil). En cuanto a este ensayo, no se informan los CRI para la SG. Aún no se alcanza la supervivencia mediana; el 84% de pacientes estaban vivos en cada brazo al valor de corte de los datos o en la fecha del último seguimiento (24,6 meses). La MRT entre los brazos no muestra ninguna diferencia estadísticamente significativa (0,6% versus 2,0%; P = 0,34). El alemtuzumab muestra mejorías estadísticamente significativas en la SLP (CRI 0,58; IC del 95%: 0,43 a 0,77; p = 0,0001), el tiempo hasta el próximo tratamiento (23,3 en comparación con 14,7 meses; p = 0,0001), la TRG (83,2% versus 55,4%; p < 0,0001), la TRC (24,2% versus 2,0%; p < 0,0001), y la tasa de enfermedad residual mínima (7,4% versus 0%; p = 0,0008) en comparación con el clorambucil. Desde un punto de vista estadístico, hubo significativamente más infecciones asintomáticas (51,7% versus 7,4%) y sintomáticas por citomegalovirus (CMV) (15,4% versus 0%) en los pacientes tratados con alemtuzumab.

Conclusiones de los autores

En resumen, las pruebas disponibles actualmente indican un beneficio en la SG, la TRC y la SLP relacionado con el alemtuzumab en comparación con ningún tratamiento adicional, aunque muestran un aumento del riesgo de contraer infecciones en general, infecciones por CMV y reactivaciones del CMV. La función del alemtuzumab versus rituximab todavía sigue siendo incierta; se requiere ensayos adicionales con seguimientos más largos y que incluyan la supervivencia general como variable principal de evaluación para examinar los efectos de ambos agentes comparados entre sí. El alemtuzumab comparado con clorambucil parece ser favorable en cuanto a la SLP, aunque se necesita un período de seguimiento más largo y ensayos que incluyan la supervivencia general como variable principal de evaluación para determinar si este efecto se traduce en una ventaja de supervivencia.

Plain language summary

The role of the monoclonal antibody alemtuzumab for treatment of people with chronic lymphocytic leukaemia

Chronic lymphocytic leukaemia (CLL) is a cancer and accounts for 25% of all leukaemias. The disease is the most common cancer of the lymphatic system in Western countries and is characterised by a highly variable clinical course and prognosis. Some patients may have minimal or no symptoms for many years with a normal life expectancy, without requiring treatment. Others are symptomatic at diagnosis or early thereafter and can experience infectious and autoimmune complications, leading to a reduced lifespan. Standard treatment includes chemotherapy with one or more agents. Nowadays monoclonal antibodies are added, especially alemtuzumab and rituximab. However, the impact of these agents remains unclear, as there were hints for increased overall survival, but also risk for severe infections in non-randomised trials. In this systematic review we summarised and analysed the evidence from randomised controlled trials (RCTs) on efficacy and safety of alemtuzumab in the treatment of CLL. We searched several important medical databases such as CENTRAL, MEDLINE and EMBASE and found five RCTs fulfilling our pre-defined inclusion criteria. We included trials that compared alemtuzumab with no further therapy or with anti-cancer therapy in newly-diagnosed or relapsed patients with CLL. In total, 845 patients were treated within the five trials.

Two trials assessed whether alemtuzumab is favourable compared with no further therapy. One trial reported data on overall survival, showing a significant advantage for those patients receiving additional alemtuzumab. The time without progression was statistically significantly improved in both trials with alemtuzumab, but more patients had an infection, especially a virus infection (cytomegalovirus infection). Because of severe infections, one trial was closed prematurely.

Two trials evaluated alemtuzumab versus rituximab. Neither study reported data on survival or survival without a relapse of the disease. We found no statistically significant differences for response to therapy or for deaths during study treatment. One trial was stopped early due to an increase in mortality in the alemtuzumab arm.

In the fifth trial alemtuzumab was compared with chemotherapy (chlorambucil). In this trial no difference in survival could be detected until the last publication of the study. Alemtuzumab statistically significantly improves the survival without a relapse, the time to anti-cancer treatment for relapse, and the response rate. Again, more infections occurred in the patients treated with alemtuzumab, especially infections with the cytomegalovirus that could lead to lung and retina infections.

In summary, the currently available evidence suggests an survival advantage for alemtuzumab compared with no further therapy, but an increased risk for infections in general and for cytomegalovirus.

Résumé simplifié

Le rôle de l'anticorps monoclonal alemtuzumab dans le traitement des personnes atteintes de leucémie lymphoïde chronique

La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est une forme de cancer qui représente 25 % du total des leucémies. Il s'agit du cancer du système lymphatique le plus fréquent dans les pays occidentaux. Il se caractérise par une évolution clinique et un pronostic très variables. Certains patients peuvent n'éprouver que des symptômes minimes ou pas de symptômes du tout durant de nombreuses années et avoir une espérance de vie normale, sans nécessiter de traitement. D'autres sont déjà symptomatiques au moment du diagnostic, ou le deviennent rapidement après, et sont sujets à des complications infectieuses et auto-immunes qui réduisent leur espérance de vie. Le traitement standard comprend une chimiothérapie avec un ou plusieurs agents. Aujourd'hui, des anticorps monoclonaux sont ajoutés, en particulier l'alemtuzumab et le rituximab. Toutefois, l'impact de ces agents reste incertain car des essais non-randomisés ont mis en lumière des indices d'une survie globale augmentée, mais aussi d'un risque d'infections graves. Dans cette revue systématique nous avons résumé et analysé les preuves provenant d'essais contrôlés randomisés (ECR) sur l'efficacité et l'innocuité de l'alemtuzumab dans le traitement de la LLC. Nous avons effectué des recherches dans plusieurs bases de données médicales importantes telles que CENTRAL, MEDLINE et EMBASE, et nous avons trouvé cinq ECR remplissant nos critères d'inclusion prédéfinis. Nous avons inclus des essais qui comparaient l'alemtuzumab à l'absence de traitement supplémentaire ou à un traitement anti-cancéreux chez des patients atteints de LLC, qu'il soient nouvellement diagnostiqués ou en rechute. Au total, 845 patients étaient traités dans ces cinq essais.

Deux essais ont évalué si l'alemtuzumab était avantageux par rapport à l'absence de traitement supplémentaire. Un essai rendait compte de la survie globale, montrant un avantage significatif pour les patients recevant de l'alemtuzumab en supplément. Le délai sans progression avait été significativement amélioré dans les deux essais avec l'alemtuzumab, mais plus de patients ont eu une infection, en particulier une infection virale (infection à cytomégalovirus). Un essai avait été arrêté prématurément en raison d'infections graves.

Deux essais ont évalué l'alemtuzumab par rapport au rituximab. Aucune des deux études n'a rapporté de données sur la survie ou la survie sans rechute de la maladie. Nous n'avons pas trouvé de différences statistiquement significatives concernant la réponse au traitement ou les décès durant le traitement. Un essai a été interrompu prématurément en raison d'une augmentation de la mortalité dans le groupe sous alemtuzumab.

Dans le cinquième essai, l'alemtuzumab était comparé à la chimiothérapie (chlorambucil). Dans cet essai, aucune différence de survie n'a pu être détectée jusqu'à la dernière publication de l'étude. L'alemtuzumab améliore de manière statistiquement significative la survie sans rechute, le délai avant un traitement anti-cancéreux pour rechute et le taux de réponse. Mais il est clair que davantage d'infections surviennent chez les patients traités avec l'alemtuzumab, en particulier les infections par le cytomégalovirus qui peuvent conduire à des infections pulmonaires et de la rétine.

En résumé, les résultats actuellement disponibles suggèrent que l'alemtuzumab octroie un avantage de survie en comparaison avec l'absence de traitement supplémentaire, mais qu'il augmente le risque d'infection en général et par le cytomégalovirus en particulier.

Notes de traduction

Translated by: French Cochrane Centre

Translation supported by: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français

Resumen en términos sencillos

Función del anticuerpo monoclonal alemtuzumab para el tratamiento de los pacientes con leucemia linfocítica crónica

La leucemia linfocítica crónica (LLC) es un tipo de cáncer que representa el 25% de todas las leucemias. Esta enfermedad es el tipo de cáncer más común del sistema linfático en los países occidentales y se caracteriza por un curso clínico y un pronóstico sumamente variables. Algunos pacientes pueden presentar síntomas mínimos o ningún síntoma durante muchos años con una esperanza de vida normal, sin requerir tratamiento. Otros presentan síntomas al momento del diagnóstico o poco después, y pueden experimentar complicaciones infecciosas y autoinmunes, lo cual da lugar a una reducción del tiempo de vida. El tratamiento estándar incluye quimioterapia con uno o más agentes. Actualmente se agregan anticuerpos monoclonales, especialmente alemtuzumab y rituximab. Sin embargo, el impacto de estos agentes sigue siendo incierto, ya que aunque hay indicios de un aumento de la supervivencia general, también se ha encontrado un riesgo de contraer infecciones graves en los ensayos no aleatorios. En esta revisión sistemática se resumieron y analizaron las pruebas de los ensayos controlados aleatorios (ECA) sobre la eficacia y la seguridad del alemtuzumab en el tratamiento del LLC. Se realizaron búsquedas en varias bases de datos médicas importantes, tales como CENTRAL, MEDLINE y EMBASE y se encontraron cinco ECA que cumplían con los criterios predefinidos de inclusión. Se incluyeron ensayos que compararon alemtuzumab con ningún tratamiento adicional o con tratamiento anticanceroso en pacientes con diagnósticos recientes o recidivas de la LLC. En total, 845 pacientes fueron tratados en los cinco ensayos.

Dos ensayos evaluaron si el alemtuzumab es favorable comparado con ningún tratamiento adicional. Un ensayo informó los datos sobre la supervivencia general, y mostró una ventaja significativa para los pacientes que recibieron alemtuzumab adicional. El tiempo libre de progresión presentó una mejoría estadísticamente significativa en ambos ensayos de alemtuzumab, aunque hubo más pacientes con infección, especialmente viral (infección por citomegalovirus). Debido a las infecciones graves, un ensayo fue interrumpido de forma prematura.

Dos ensayos evaluaron alemtuzumab versus rituximab. Ningún estudio informó los datos sobre la supervivencia o la supervivencia libre de recidiva de la enfermedad. No se encontró ninguna diferencia estadísticamente significativa para la respuesta al tratamiento o para las muertes durante el tratamiento en estudio. Un ensayo fue interrumpido de forma temprana debido a un aumento de la mortalidad en el brazo de alemtuzumab.

En el quinto ensayo se comparó alemtuzumab con quimioterapia (clorambucil). En este ensayo no fue posible detectar ninguna diferencia en la supervivencia hasta la última publicación del estudio. El alemtuzumab muestra mejorías estadísticamente significativas en la supervivencia libre de recidivas, el tiempo hasta el tratamiento anticanceroso para las recidivas y la tasa de respuesta. Nuevamente, hubo más infecciones en los pacientes tratados con alemtuzumab, especialmente por citomegalovirus, que podrían dar lugar a infecciones pulmonares y de la retina.

En resumen, las pruebas disponibles actualmente indican una ventaja de supervivencia para el alemtuzumab comparado con ningún tratamiento adicional, aunque muestran un aumento del riesgo de contraer infecciones en general y por citomegalovirus.

Notas de traducción

La traducción y edición de las revisiones Cochrane han sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno español. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con Infoglobal Suport, cochrane@infoglobal-suport.com.

Laički sažetak

Uloga monoklonskog protutijela alemtuzumaba za liječenje ljudi s kroničnom limfocitnom leukemijom

Kronična limfocitna leukemija (KLL) je maligna bolest i čini 25% svih leukemija. Ova je najčešća maligna bolest limfnog sustava zapadnih zemalja i obilježena je velikom raznolikošću tijeka bolesti i prognoze. Neki pacijenti mogu imati minimalne simptome ili biti bez simptoma mnogo godina s normalnim očekivanim životnim vijekom, bez potrebe za liječenjem. Drugi imaju simptome po postavljanju dijagnoze ili ubrzo nakon te mogu doživjeti infektivne i autoimune komplikacije, koje vode prema skraćenju životnog vijeka. Standarndo liječenje uključuje kemoterapiju s jednim ili više lijekova. U današnje vrijeme se dodaju monoklonska protutijela, posebice alemtuzumab i rituksimab. Međutim, utjecaj ovih lijekova ostaje nejasan, budući da u nerandomiziranim studijama postoje naznake o povećanom ukupnom preživljenju, ali i rizikom od teških infekcija. U ovom Cochrane sustavnom pregledu literature sažeti su i analizirani dokazi iz randomiziranih kontroliranih istraživanja (RCT) o učinkovitosti i sigurnosti alemtuzumaba u liječenju KLL-a. Autori su pretražili medicinske baze literature i pronašli pet randomiziranih kontroliranih istraživanja koja su ispitivala ovu temu. Uključili smo studije koje uspoređuju skupine ispitanika koji primaju alemtuzumab sa skupinama ispitanika bez daljnje terapije ili s terapijom protiv raka kod novodijagnosticiranih ili pacijenata s relapsom KLL-a. Ukupno je 845 pacijenata bilo liječeno u pet studija.

Dvije studije su procjenjivale da li je alemtuzumab povoljan u usporedbi sa stanjem bez daljnje terapije. Jedna je studija objavila podatke o ukupnom preživljenju, pokazujući značajnu prednost kod onih pacijenata koji dodatno primaju alemtuzumab. Vrijeme bez pogoršanja bolesti (progresije) se značajno poboljšalo u obje studije s alemtuzumabom, ali je više pacijenata imalo infekciju, posebice virusnu infekciju (citomegalovirusnu infekciju). Zbog teških infekcija, jedna je studija prijevremena prekinuta.

Dvije studije su usporedile alemtuzumab i rituksimab. Nijedna studija nije prikazala podatke o preživljenju ili preživljenju bez relapsa bolesti. Nisu pronađene statistički značajne razlike za odgovor na terapiju ili za smrti tijekom provođenja studije. Jedna je studija ranije završena zbog povećane smrtnosti u skupini koja je primala alemtuzumab.

U petoj studiji istraživači su usporedili alemtuzumab s kemoterapijom (klorambucil). U toj studiji nije pronađena razlika u preživljenju do zadnje objave studije. Alemtuzumab statistički značajno poboljšava preživljenje bez relapsa, vrijeme relapsa kod terapije protiv raka, ali i razinu odovora. Više infekcija zabilježeno je u pacijenata liječenih alemtuzumabom, posebice citomegalovirusnih infekcija, koje mogu dovesti do infekcija pluća i mrežnice.

Ukratko, trenutni raspoloživi dokazi upućuju na prednost u preživljavanju kod korištenja alemtuzumaba u usporedbi sa skupinom bez daljnje terapije, ali i povećan rizik od infekcija općenito te rizik od citomegalovirusne infekcije.

Bilješke prijevoda

Hrvatski Cochrane
Preveo: Antun Lončarić
Ovaj sažetak preveden je u okviru volonterskog projekta prevođenja Cochrane sažetaka. Uključite se u projekt i pomozite nam u prevođenju brojnih preostalih Cochrane sažetaka koji su još uvijek dostupni samo na engleskom jeziku. Kontakt: cochrane_croatia@mefst.hr

Ringkasan bahasa mudah

Peranan antibodi monoklonal alemtuzumab untuk rawatan orang dengan leukemia limfositik kronik

Leukemia limfositik kronik (CLL) ialah sejenis kanser dan merangkumi 25% dari kesemua leukemia. Penyakit ini merupakan kanser sistem limfa yang paling lazim di negara Barat dan dicirikan oleh perjalanan klinikal dan prognosis yang sangat berubah-ubah. Sesetengah pesakit mungkin mempunyai simptom yang minima ataupun tiada simtom untuk beberapa tahun dengan jangka hayat yang normal, tanpa memerlukan rawatan. Yang lainnya adalah simptomatik semasa diagnosis atau sebaik selepas diagnosis dan boleh mengalami komplikasi jangkitan dan autoimun, membawa kepada pengurangan jangka hayat. Rawatan standard termasuk kemoterapi dengan satu atau lebih agen-agen. Kini antibodi monoklonal ditambah, terutamanya alemtuzumab dan rituximab. Walaubagaimanapun, impak agen-agen ini masih tidak jelas, kerana terdapat pemanjangan survival keseluruhan, tetapi juga berisiko untuk jangkitan yang teruk dalam kajian klinikal tidak rawak. Dalam ulasan sistematik ini kami ringkaskan dan menganalisis bukti daripada kajian rawak terkawal (RCT) ke atas keberkesanan dan keselamatan alemtuzumab dalam rawatan CLL. Kami mencari beberapa pangkalan data yang penting seperti CENTRAL, MEDLINE dan EMBASE dan mendapati lima RCT yang memenuhi kriteria kemasukan yang ditetapkan. Kami masukkan kajian yang membandingkan alemtuzumab dengan terapi lanjut atau dengan terapi anti-kanser dalam kalangan pesakit yang baru didiagnos atau pesakit dengan CLL berulang. Seramai 845 pesakit telah dirawat dalam lima kajian tersebut.

Dua percubaan menilai samada alemtuzumab lebih digemari berbanding dengan tiada terapi selanjutnya. Satu kajian melaporkan data tentang survival keseluruhan, menunjukkan kelebihan yang ketara bagi pesakit yang menerima alemtuzumab tambahan. Masa tanpa progresi bertambah baik dengan ketara secara statistik di dalam kedua-dua kajian dengan alemtuzumab, tetapi lebih ramai pesakit mendapat jangkitan, terutamanya jangkitan virus (jangkitan cytomegalovirus). Oleh kerana jangkitan yang teruk, satu kajian dihentikan awal.

Dua kajian menilai alemtuzumab berbanding rituximab. Kedua-dua kajian tidak melaporkan data survival atau survival tanpa relaps penyakit. Kami tidak mendapati perbezaan statistik yang ketara untuk respon kepada terapi atau untuk kematian semasa rawatan kajian. Satu kajian dihentikan awal kerana peningkatan mortaliti dalam kumpulan alemtuzumab.

Dalam kajian kelima alemtuzumab dibandingkan dengan kemoterapi (chlorambucil). Dalam kajian ini tiada perbezaan survival yang dapat dikesan sehingga penerbitan kajian yang terakhir. Alemtuzumab adalah signifikan secara statistik untuk menambahbaik survival tanpa relaps, masa ke rawatan relaps anti-kanser, dan juga kadar respon. Juga, lebih banyak jangkitan terjadi dalam kalangan pesakit yang dirawat dengan alemtuzumab, terutama jangkitan cytomegalovirus yang boleh membawa kepada jangkitan paru-paru dan retina.

Ringkasnya, bukti sedia ada mencadangkan kelebihan survival untuk alemtuzumab berbanding tiada terapi lanjutan, tetapi penambahan risiko jangkitan dan untuk cytomegalovirus secara umum.

Catatan terjemahan

Diterjemahkan oleh Noor Salwah S Omar (Universiti Sains Malaysia). Disunting oleh Noorliza Mastura Ismail (Kolej Perubatan Melaka-Manipal). Untuk sebarang pertanyaan berkaitan terjemahan ini sila hubungi salwah@usm.my

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