Intervention Review

Rituximab, ofatumumab and other monoclonal anti-CD20 antibodies for chronic lymphocytic leukaemia

  1. Kathrin Bauer1,*,
  2. Michaela Rancea1,
  3. Verena Roloff2,
  4. Thomas Elter3,
  5. Michael Hallek3,
  6. Andreas Engert1,
  7. Nicole Skoetz1

Editorial Group: Cochrane Haematological Malignancies Group

Published Online: 14 NOV 2012

Assessed as up-to-date: 4 JAN 2012

DOI: 10.1002/14651858.CD008079.pub2


How to Cite

Bauer K, Rancea M, Roloff V, Elter T, Hallek M, Engert A, Skoetz N. Rituximab, ofatumumab and other monoclonal anti-CD20 antibodies for chronic lymphocytic leukaemia. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 11. Art. No.: CD008079. DOI: 10.1002/14651858.CD008079.pub2.

Author Information

  1. 1

    University Hospital of Cologne, Cochrane Haematological Malignancies Group, Department I of Internal Medicine, Cologne, Germany

  2. 2

    MRC Biostatistics Unit, Cambridge, UK

  3. 3

    University Hospital of Cologne, Department I of Internal Medicine, Center of Integrated Oncology Köln Bonn, Cologne, Germany

*Kathrin Bauer, Cochrane Haematological Malignancies Group, Department I of Internal Medicine, University Hospital of Cologne, Kerpener Str. 62, Cologne, 50924, Germany. kathrin.bauer@uk-koeln.de.

Publication History

  1. Publication Status: New
  2. Published Online: 14 NOV 2012

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Abstract

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Background

Chronic lymphocytic leukaemia (CLL) accounts for 25% of all leukaemias and is the most common lymphoid malignancy in western countries. Standard treatments include mono- or polychemotherapies, usually combined with monoclonal antibodies such as rituximab or alemtuzumab. However, the impact of these agents remains unclear, as there are hints for increased risk of severe infections.

Objectives

The objectives of this review are to provide an evidence-based answer regarding the clinical benefits and harms of monoclonal anti-CD20 antibodies (such as rituximab, ofatumumab, GA101) compared to no further therapy or to other anti-leukaemic therapies in patients with CLL, irrespective of disease status.

Search methods

We searched the Cochrane Central Register of Controlled Trials (The Cochrane Library Issue 12, 2011), MEDLINE (from January 1990 to 4 January 2012), and EMBASE (from 1990 to 20 March 2009) as well as conference proceedings (American Society of Hematology, American Society of Clinical Oncology, European Hematology Association and European Society of Medical Oncology) for randomised controlled trials (RCTs).

Selection criteria

We included RCTs examining monoclonal anti-CD20 antibodies compared to no further therapy or to anti-leukaemic therapy such as chemotherapy or monoclonal antibodies in patients with newly diagnosed or relapsed CLL.

Data collection and analysis

We used hazard ratios (HR) as effect measures for overall survival (OS), progression-free survival (PFS) and time to next treatment, and risk ratios (RR) for response rates, treatment-related mortality (TRM) and adverse events (AEs). Two review authors independently extracted data and assessed quality of trials.

Main results

We screened a total of 1150 records. Seven RCTs involving 1763 patients were identified, but only five could be included in the two separate meta-analyses we performed. We judged the overall the quality of these trials as moderate to high. All trials were randomised and open-label studies. However, two trials were published as abstracts only, therefore we were unable to assess the potential risk of bias for these trials in detail.

Three RCTs (N = 1421) assessed the efficacy of monoclonal anti-CD20 antibodies (i.e. rituximab) plus chemotherapy compared to chemotherapy alone. The meta-analyses showed a statistically significant OS (HR 0.78, 95% confidence interval (CI) 0.62 to 0.98, P = 0.03, the number needed to treat for an additional beneficial effect (NNTB) was 12) and PFS (HR 0.64, 95% CI 0.55 to 0.74, P < 0.00001) advantage for patients receiving rituximab. In the rituximab-arm occurred more AEs, World Health Organization (WHO) grade 3 or 4 (3 trials, N = 1398, RR 1.15, 95% CI 1.08 to 1.23, P < 0.0001; the number needed to harm for an additional harmful outcome (NNTH) was 9), but that did not lead to a statistically significant difference regarding TRM (3 trials, N = 1415, RR 1.19, 95% CI 0.70 to 2.01, P = 0.52).

Two trials (N = 177) evaluated rituximab versus alemtuzumab. Neither study reported OS or PFS. There was no statistically significant difference between arms regarding complete response rate (CRR) (RR 1.21, 95% CI 0.94 to 1.58, P = 0.14) or TRM (RR 0.31, 95% CI 0.06 to 1.51, P = 0.15). However, the CLL2007FMP trial was stopped early owing to an increase in mortality in the alemtuzumab arm. More serious AEs occurred in this arm (43% with alemtuzumab versus 22% with rituximab; P = 0.006).

Two trials assessed different dosages or time schedules of monoclonal anti-CD20 antibodies. One trial (N = 104) evaluated two different rituximab schedules (concurrent arm: fludarabine plus rituximab (Flu-R) plus rituximab consolidation versus sequential arm: fludarabine alone plus rituximab consolidation). The comparison of the concurrent versus sequential regimen of rituximab showed a statistically significant difference of the CRR with 33% in the concurrent-arm and 15% in the sequential-arm (P = 0.04), that did not lead to statistically significant differences regarding OS (HR 1.14, 95% CI 0.20 to 6.65, P = 0.30) or PFS (HR 0.96, 95% CI 0.43 to 2.15, P = 0.11). Furthermore results showed no differences in occurring AEs, except for neutropenia, which was more often observed in patients of the concurrent arm. The other trial (N = 61) investigated two different dosages (500 mg and 1000 mg) of ofatumumab in addition to FluC. The arm investigating ofatumumab did not assess OS and a median PFS had not been reached owing to the short median follow-up of eight months. It showed no statistically significant differences between arms regarding CRR (32% in the FCO500 arm versus 50% in the FCO1000 arm; P = 0.10) or AEs (anaemia, neutropenia, thrombocytopenia).

Authors' conclusions

This meta-analysis showed that patients receiving chemotherapy plus rituximab benefit in terms of OS as well as PFS compared to those with chemotherapy alone. Therefore, it supports the recommendation of rituximab in combination with FluC as an option for the first-line treatment as well as for the people with relapsed or refractory CLL. The available evidence regarding the other assessed comparisons was not sufficient to deduct final conclusions.

 

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The role of the monoclonal anti-CD20 antibodies for treatment of patients with chronic lymphocytic leukaemia

Chronic lymphocytic leukaemia (CLL) is a malignant disease and accounts for 25% of all leukaemias. The disease is the most common lymphoid malignancy in western countries, and is characterised by a highly variable clinical course and prognosis. Some patients may have minimal or no symptoms for many years with a normal life expectancy, without requiring treatment. Other people are symptomatic at diagnosis or soon thereafter and can experience infectious and autoimmune complications, leading to a reduced lifespan. Standard treatment includes chemotherapy with one or more agents. Presently monoclonal antibodies are added, especially alemtuzumab and rituximab. However, the impact of these agents remains unclear, as there have been hints for increased overall survival, but also for an increased risk of severe infections in non-randomised trials. In this systematic review we summarised and analysed the evidence from randomised controlled trials on efficacy and safety of monoclonal anti-CD20 antibodies (such as rituximab and ofatumumab) in the treatment of CLL. We searched medical databases, such as EMBASE, MEDLINE and CENTRAL, and found seven randomised controlled trials fulfilling our inclusion criteria. Included trials compared anti-CD20 antibodies, particularly rituximab, to no further therapy or compared to anti-cancer therapy in CLL, irrespective of whether the patients were newly diagnosed or relapsed patients. Only five of the seven identified trials could be included in one of the two performed meta-analyses.

Three trials (N = 1421) were included in the meta-analysis assessing the efficacy of chemotherapy plus rituximab compared to chemotherapy without further therapy. The meta-analysis showed for patients receiving additional rituximab a statistically significant improvement of overall survival and a longer time without progression of the disease. Treatment with rituximab caused more adverse events, but this did not lead to a statistically significant difference regarding death caused by treatment. However, patients who were treated within these trials did not suffer from other severe health problems aside from CLL; therefore, it remains unclear whether patients with severe co-morbidities will benefit from this treatment option.

In summary, this meta-analysis showed that patients receiving chemotherapy plus rituximab benefited in terms of survival compared to those with chemotherapy alone. Therefore, it supports the recommendation of rituximab in combination with fludarabine and cyclophosphamide as an option for the first-line treatment as well as for people with relapsed or refractory CLL. Further research should focus on the evaluation of benefits of adding rituximab to other chemotherapy regimens than fludarabine with cyclophosphamide in the therapy of previously untreated, relapsed or refractory patients. It should also assess whether patients with serious co-morbidities will benefit from the addition of rituximab to chemotherapy.

The available evidence regarding assessed comparisons from four other trials was not sufficient to deduct final conclusions.Two trials evaluated polychemotherapy in combination with rituximab versus alemtuzumab respectively. One trial evaluated two different rituximab schedules: rituximab given concurrently with primary treatment plus rituximab therapy given subsequently to the primary treatment versus primary treatment alone with subsequent administration of rituximab. One trial investigated two different dosages (500 mg and 1000 mg) of ofatumumab in addition to fludarabine with cyclophosphamide.

Randomised Controlled Trials (RCTs) are needed to determine the clinical effects of novel anti-CD20 antibodies, such as ofatumumab or GA101, compared to rituximab. We are aware of 16 ongoing studies, including three trials comparing ofatumumab with or without additional chemotherapy versus no treatment. The findings of these trials will be included in an update of this review and could lead to different conclusions and may allow a judgement on general efficacy and safety of monoclonal anti-CD20 antibody in the treatment of CLL.

 

Résumé

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Rituximab, ofatumumab et autres anticorps monoclonaux anti-CD20 pour le traitement de la leucémie lymphoïde chronique

Contexte

La leucémie lymphoïde chronique (LLC) représente 25 % de toutes les leucémies et constitue la malignité lymphoïde la plus fréquente dans les pays occidentaux. Les traitements standard sont notamment les mono- et poly-chimiothérapies, généralement combinées à des anticorps monoclonaux tels que le rituximab ou l'alemtuzumab. Toutefois, l'impact de ces agents reste incertain, étant donnés les indices d'un risque accru d'infections graves.

Objectifs

Les objectifs de cette revue sont de fournir une réponse s'appuyant sur des bases factuelles concernant les bénéfices cliniques et les préjudices liés aux anticorps monoclonaux anti-CD20 (tels que le rituximab, l'ofatumumab et le GA101) par rapport à l'arrêt de toute thérapie ou à d'autres traitements anti-leucémiques chez les patients atteints de LLC, indépendamment du statut de la maladie.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans le registre Cochrane des essais contrôlés (The Cochrane Library numéro 12, 2011), MEDLINE (de janvier 1990 au 4 janvier 2012) et EMBASE (de 1990 au 20 mars 2009), ainsi que dans des actes de conférence (American Society of Hematology, American Society of Clinical Oncology, European Hematology Association and European Society of Medical Oncology), dans le but de trouver des essais contrôlés randomisés (ECR).

Critères de sélection

Nous avons inclus des ECR examinant des anticorps monoclonaux anti-CD20 en comparaison avec l'arrêt de toute thérapie ou avec un traitement anti-leucémique comme la chimiothérapie ou les anticorps monoclonaux, chez des patients atteints de LLC nouvellement diagnostiqués ou en rechute.

Recueil et analyse des données

Nous avons utilisé le hazard ratio (HR) pour mesurer l'effet de survie globale (SG), de survie sans progression (SSP) et de délai avant le traitement suivant, et le risque relatif (RR) pour les taux de réponse, la mortalité liée au traitement (MLT) et les événements indésirables (EI). Deux auteurs ont extrait les données et évalué la qualité des essais de façon indépendante.

Résultats Principaux

Nous avons passé au crible un total de 1150 résultats de recherche. Sept ECR portant sur 1763 patients ont été identifiés, mais cinq seulement ont pu être inclus dans les deux méta-analyses distinctes que nous avons effectuées. Nous avons estimé que la qualité générale de ces essais était modérée à élevée. Tous les essais étaient des études randomisées et ouvertes. Cependant, deux essais n'avaient été publiés que sous forme de résumés et, par conséquent, nous n'avons pas pu évaluer en détail leur risque potentiel de biais.

Trois ECR (N = 1421) avaient évalué l'efficacité des anticorps monoclonaux anti-CD20 (c.-à-d. le rituximab) en supplément de la chimiothérapie, par rapport à la chimiothérapie seule. Les méta-analyses ont montré un avantage statistiquement significatif pour la SG (RR 0,78 ; intervalle de confiance (IC) à 95% 0,62 à 0,98 ; P = 0,03 ; le nombre de sujets à traiter pour obtenir un effet bénéfique supplémentaire (NST) était de 12) et la SSP (HR 0,64 ; IC à 95% 0,55 à 0,74 ; P < 0,00001) chez les patients recevant du rituximab. Dans le groupe à rituximab s'étaient produits un plus grand nombre d'effets indésirables de niveau 3 ou 4, au sens de l'Organisation mondiale de la Santé (OMS), (3 essais ; N = 1398 ; RR 1,15 ; IC à 95% 1,08 à 1,23 ; P <0,0001; le nombre de sujets à traiter pour obtenir un effet néfaste supplémentaire (NNN) était de 9), mais cela ne conduisait pas à une différence statistiquement significative en ce qui concerne la MLT (3 essais ; N = 1415 ; RR 1,19 ; IC à 95% 0,70 à 2,01 ; P = 0,52 ).

Deux essais (N = 177) avaient évalué le rituximab par rapport à l'alemtuzumab. Aucune des études n'avait rendu compte de la SG ou de la SSP. Il n'y avait pas de différence statistiquement significative entre les groupes pour ce qui concerne le taux de réponse complète (TRC) (RR 1,21 ; IC à 95% 0,94 à 1,58 ; P = 0,14) ou la MLT (RR 0,31 ; IC à 95% 0,06 à 1,51 ; P = 0,15). L'essai CLL2007FMP avait toutefois été interrompu prématurément en raison d'une augmentation de la mortalité dans le groupe à alemtuzumab. Des EI plus graves s'étaient produits dans ce groupe (43 % avec l'alemtuzumab versus 22 % avec le rituximab ; P = 0,006).

Deux essais avaient évalué différents dosages ou calendriers d'administration des anticorps monoclonaux anti-CD20. Une étude (N = 104) avait évalué deux différents calendriers d'administration du rituximab (groupe de concomitance : fludarabine et rituximab (Flu-R) plus consolidation au rituximab, versus groupe séquentiel : fludarabine seule plus consolidation au rituximab). La comparaison des régimes concomitant et séquentiel de rituximab a mis en évidence une différence statistiquement significative du TRC avec 33 % dans le groupe de concomitance et 15 % dans le groupe séquentiel (P = 0,04), mais celle-ci n'a pas entrainé de différence statistiquement significative au niveau de la SG (HR 1,14 ; IC à 95% 0,20 à 6,65 ; P = 0,30) ou de la SSP (HR 0,96 ; IC à 95% 0,43 à 2,15;; P = 0,11). De plus, les résultats n'ont montré aucune différence dans la survenue des EI, sauf pour la neutropénie qui avait été plus souvent observée chez les patients du groupe de concomitance. L'autre essai (N = 61) avait examiné deux dosages différents (500 mg et 1000 mg) de l'ofatumumab en supplément de la FluC. Le groupe étudiant l'ofatumumab n'avait pas évalué la SG, et la SSP médiane n'avait pas été atteinte vu le court suivi médian de huit mois. Il n'avait mis en évidence aucune différence statistiquement significative entre les groupes au niveau du TRC (32 % dans le groupe à FCO500 versus 50 % dans le groupe à FCO1000 ; P = 0,10) ou des EI (anémie, neutropénie, thrombopénie).

Conclusions des auteurs

Cette méta-analyse a montré que les patients recevant une chimiothérapie avec adjonction de rituximab sont avantagés en termes de SG et de SSP en comparaison avec ceux sous seule chimiothérapie. Cela étaye par conséquent la recommandation d'associer du rituximab à la FluC comme option de traitement de première ligne ainsi que pour les personnes atteintes de LLC récidivante ou réfractaire. Les données disponibles sur les autres comparaisons évaluées n'étaient pas suffisantes pour tirer des conclusions définitives.

 

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Rituximab, ofatumumab et autres anticorps monoclonaux anti-CD20 pour le traitement de la leucémie lymphoïde chronique

Le rôle des anticorps monoclonaux anti-CD20 dans le traitement des personnes atteintes de leucémie lymphoïde chronique

La leucémie lymphoïde chronique (LLC) est une maladie maligne qui représente 25 % du total des leucémies. Il s'agit de la malignité lymphoïde la plus fréquente dans les pays occidentaux. Elle se caractérise par une évolution clinique et un pronostic très variables. Certains patients peuvent n'éprouver que des symptômes minimes ou pas de symptômes du tout durant de nombreuses années et avoir une espérance de vie normale, sans nécessiter de traitement. D'autres personnes sont déjà symptomatiques au moment du diagnostic, ou le deviennent rapidement après, et sont sujets à des complications infectieuses et auto-immunes qui réduisent leur espérance de vie. Le traitement standard comprend une chimiothérapie avec un ou plusieurs agents. À l'heure actuelle, on rajoute des anticorps monoclonaux, en particulier de l'alemtuzumab et du rituximab. Toutefois, l'impact de ces agents reste incertain car des essais non-randomisés ont mis en lumière des indices d'une survie globale augmentée, mais aussi d'un risque accru d'infections graves. Dans cette revue systématique nous avons résumé et analysé les données provenant d'essais contrôlés randomisés (ECR) sur l'efficacité et l'innocuité des anticorps monoclonaux anti-CD20 (tels que le rituximab et l'ofatumumab) dans le traitement de la LLC. Nous avons effectué des recherches dans des bases de données médicales telles que EMBASE, MEDLINE et CENTRAL, et nous avons trouvé sept essais contrôlés randomisés remplissant nos critères d'inclusion. Les essais inclus avaient comparé des anticorps anti-CD20, en particulier le rituximab, à l'arrêt de toute thérapie ou au traitement anticancéreux de la LLC, sans prendre en compte si les patients étaient nouvellement diagnostiqués ou en rechute. Cinq seulement des sept essais identifiés ont pu être inclus dans une des deux méta-analyses effectuées.

Trois essais (N = 1421) ont été inclus dans la méta-analyse comparant l'efficacité de la chimiothérapie avec adjonction de rituximab à celle de la chimiothérapie sans traitement supplémentaire. La méta-analyse a montré une amélioration statistiquement significative de la survie globale et une plus longue période sans progression de la maladie chez les patients recevant le rituximab. Le traitement qui incluait du rituximab avait entrainé plus d'effets indésirables, mais cela n'avait pas conduit à une différence statistiquement significative au niveau des décès causés par le traitement. Toutefois, les patients traités dans ces essais n'avaient pas souffert de graves problèmes de santé en plus de la LLC et il n'est donc toujours pas clair si les patients souffrant de sévères comorbidités pourraient tirer un bénéfice de cette option de traitement.

En résumé, cette méta-analyse a montré que les patients recevant une chimiothérapie avec adjonction de rituximab étaient avantagés en termes de survie en comparaison avec ceux sous seule chimiothérapie. Cela étaye par conséquent la recommandation d'associer du rituximab à la combinaison de fludarabine et de cyclophosphamide comme option de traitement de première ligne ainsi que pour les personnes atteintes de LLC récidivante ou réfractaire. De nouvelles recherches devraient se concentrer sur l'évaluation des éventuels bénéfices de l'ajout de rituximab à des traitements chimiothérapiques autres que la fludarabine avec cyclophosphamide, pour les patients non traités précédemment, en rechute ou réfractaires. Elles devront également évaluer si les patients atteints de comorbidités graves peuvent tirer bénéfice de l'ajout de rituximab à la chimiothérapie.

Les données disponibles sur les évaluations comparatives de quatre autres essais n'étaient pas suffisantes pour tirer des conclusions définitives. Deux essais avaient, respectivement, évalué la combinaison de polychimiothérapie avec du rituximab versus de l'alemtuzumab. Une étude avait évalué deux différents calendriers d'administration du rituximab : rituximab administré à la fois concomitamment et postérieurement au traitement primaire versus traitement primaire seul avec administration subséquente de rituximab. Un essai avait examiné deux dosages différents (500 mg et 1000 mg) d'ofatumumab en supplément à la fludarabine avec cyclophosphamide.

Des essais contrôlés randomisés (ECR) seront nécessaires pour déterminer les effets cliniques de nouveaux anticorps anti-CD20, tels que l'ofatumumab ou le GA101, en comparaison avec le rituximab. Nous avons connaissance de 16 études en cours, dont notamment trois essais comparant l'ofatumumab, avec ou sans chimiothérapie supplémentaire, à l'absence de traitement. Les résultats de ces essais seront inclus dans une mise à jour de cette revue ; ils pourraient conduire à des conclusions différentes et permettre de juger de l'efficacité et de l'innocuité générales des anti-CD20 monoclonaux dans le traitement de la LLC.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 11th October, 2013
Traduction financée par: Minist�re des Affaires sociales et de la Sant�