Rapid diagnostic tests for diagnosing uncomplicated P. falciparum malaria in endemic countries

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Authors


Abstract

Background

Rapid diagnostic tests (RDTs) for Plasmodium falciparum malaria use antibodies to detect either HRP-2 antigen or pLDH antigen, and can improve access to diagnostics in developing countries.

Objectives

To assess the diagnostic accuracy of RDTs for detecting P. falciparum parasitaemia in persons living in endemic areas who present to ambulatory healthcare facilities with symptoms suggestive of malaria by type and brand.

Search methods

We undertook a comprehensive search of the following databases: Cochrane Infectious Diseases Group Specialized Register; MEDLINE; EMBASE; MEDION; Science Citation Index; Web of Knowledge; African Index Medicus; LILACS; IndMED; to January 14, 2010.

Selection criteria

Studies comparing RDTs with a reference standard (microscopy or polymerase chain reaction) in blood samples from a random or consecutive series of patients attending ambulatory health facilities with symptoms suggestive of malaria in P. falciparum endemic areas.

Data collection and analysis

For each study, a standard set of data was extracted independently by two authors, using a tailored data extraction form. Comparisons were grouped hierarchically by target antigen, and type and brand of RDT, and combined in meta-analysis where appropriate.

Main results

We identified 74 unique studies as eligible for this review and categorized them according to the antigens they detected. Types 1 to 3 include HRP-2 (from P. falciparum) either by itself or with other antigens. Types 4 and 5 included pLDH (from P. falciparum) either by itself or with other antigens. In comparisons with microscopy, we identified 71 evaluations of Type 1 tests, eight evaluations of Type 2 tests and five evaluations of Type 3 tests. In meta-analyses, average sensitivities and specificities (95% CI) were 94.8% (93.1% to 96.1%) and 95.2% (93.2% to 96.7%) for Type 1 tests, 96.0% (94.0% to 97.3%) and 95.3% (87.3% to 98.3%) for Type 2 tests, and 99.5% (71.0% to 100.0%) and 90.6% (80.5% to 95.7%) for Type 3 tests, respectively. 

Overall for HRP-2, the meta-analytical average sensitivity and specificity (95% CI) were 95.0% (93.5% to 96.2%) and 95.2% (93.4% to 99.4%), respectively. 

For pLDH antibody-based RDTs verified with microscopy, we identified 17 evaluations of Type 4 RDTs and three evaluations of Type 5 RDTs. In meta-analyses, average sensitivity for Type 4 tests was 91.5% (84.7% to 95.3%) and average specificity was 98.7% (96.9% to 99.5%). For Type 5 tests, average sensitivity was 98.4% (95.1% to 99.5%) and average specificity was 97.5% (93.5% to 99.1%). 

Overall for pLDH, the meta-analytical average sensitivity and specificity (95% CI) were 93.2% (88.0% to 96.2%) and 98.5% (96.7% to 99.4%), respectively. 

For both categories of test, there was substantial heterogeneity in study results. Quality of the microscopy reference standard could only be assessed in 40% of studies due to inadequate reporting, but results did not seem to be influenced by the reporting quality.

Overall, HRP-2 antibody-based tests (such as the Type 1 tests) tended to be more sensitive and were significantly less specific than pLDH-based tests (such as the Type 4 tests). If the point estimates for Type 1 and Type 4 tests are applied to a hypothetical cohort of 1000 patients where 30% of those presenting with symptoms have P. falciparum, Type 1 tests will miss 16 cases, and Type 4 tests will miss 26 cases. The number of people wrongly diagnosed with P. falciparum would be 34 with Type 1 tests, and nine with Type 4 tests.

Authors' conclusions

The sensitivity and specificity of all RDTs is such that they can replace or extend the access of diagnostic services for uncomplicated P. falciparum malaria. HRP-2 antibody types may be more sensitive but are less specific than pLDH antibody-based tests, but the differences are small. The HRP-2 antigen persists even after effective treatment and so is not useful for detecting treatment failures.

 

Resumen

Antecedentes

Pruebas de diagnóstico rápidas para el diagnóstico del paludismo no complicado en países endémicos

Las pruebas de diagnóstico rápidas (PDR) para el paludismo por Plasmodium falciparum utilizan anticuerpos para detectar el antígeno HRP2 o el antígeno pLDH y puede mejorar el acceso al diagnóstico en los países en desarrollo.

Objetivos

Evaluar la exactitud del diagnóstico de las PDR, por tipo y marca, para detectar la parasitemia por P. falciparum en pacientes que viven en regiones endémicas que asisten a las instalaciones de asistencia sanitaria ambulatorias con síntomas indicadores de paludismo.

Estrategia de búsqueda

Se realizó una búsqueda exhaustiva en las siguientes bases de datos: Registro Especializado del Grupo Cochrane de Enfermedades Infecciosas (Cochrane Infectious Diseases Group); MEDLINE; EMBASE; MEDION; Science Citation Index; Web of Knowledge; African Index Medicus; LILACS; IndMED; hasta el 14 enero, 2010.

Criterios de selección

Estudios que compararon las PDR con un patrón de referencia (microscopía o reacción en cadena de la polimerasa) en muestras de sangre de series de pacientes aleatorias o consecutivas que asisten de forma ambulatoria a los establecimientos de salud con síntomas indicadores de paludismo en regiones endémicas de P. falciparum.

Obtención y análisis de los datos

Para cada estudio dos revisores extrajeron de forma independiente un grupo estándar de datos mediante un formulario de extracción de datos adaptado. Las comparaciones se agruparon jerárquicamente por antígeno proyectado y tipo y marca de la PDR y se combinaron en el metanálisis cuando fue apropiado.

Resultados principales

Se identificaron 74 estudios únicos como elegibles para esta revisión y se categorizaron según los antígenos que detectaban. Los Tipos 1 a 3 incluyen HRP2 (de P. falciparum) por sí mismo o con otros antígenos. Los Tipos 4 y 5 incluyeron pLDH (de P. falciparum) por sí mismo o con otros antígenos. En las comparaciones con microscopía se identificaron 71 evaluaciones de las pruebas Tipo 1, ocho evaluaciones de las pruebas Tipo 2 y cinco evaluaciones de las pruebas Tipo 3. En los metanálisis, las sensibilidades y especificidades promedio (IC del 95%) fueron 94,8% (93,1% a 96,1%) y 95,2% (93,2% a 96,7%) para las pruebas Tipo 1; 96,0% (94,0% a 97,3%) y 95,3% (87,3% a 98,3%) para las pruebas Tipo 2 y 99,5% (71,0% a 100,0%) y 90,6% (80,5% a 95,7%) para las pruebas Tipo 3, respectivamente.

En general, para el HRP2 la sensibilidad y la especificidad promedio en el metanálisis (IC del 95%) fueron 95,0% (93,5% a 96,2%) y 95,2% (93,4% a 99,4%), respectivamente.

Para las PDR basadas en el anticuerpo pLDH verificadas con microscopía, se identificaron 17 evaluaciones de PDR Tipo 4 y tres evaluaciones de PDR Tipo 5. En los metanálisis la sensibilidad promedio para las pruebas Tipo 4 fue 91,5% (84,7% a 95,3%) y la especificidad promedio fue 98,7% (96,9% a 99,5%). Para las pruebas Tipo 5 la sensibilidad promedio fue 98,4% (95,1% a 99,5%) y la especificidad promedio fue 97,5% (93,5% a 99,1%).

En general, para el pLDH la sensibilidad y la especificidad promedio en el metanálisis (IC del 95%) fueron 93,2% (88,0% a 96,2%) y 98,5% (96,7% a 99,4%), respectivamente.

En ambas categorías de pruebas hubo heterogeneidad significativa en los resultados de los estudios. La calidad del patrón de referencia de la microscopía sólo pudo evaluarse en el 40% de los estudios debido al informe inadecuado, pero la calidad del informe no pareció influir sobre los resultados.

En general, las pruebas basadas en el anticuerpo HRP2 (como las pruebas Tipo 1) tendieron a ser más sensibles y fueron significativamente menos específicas que las pruebas basadas en el pLDH (como las pruebas Tipo 4). Si las estimaciones puntuales para las pruebas Tipo 1 y Tipo 4 se aplican a una cohorte hipotética de 1000 pacientes donde el 30% de los que acuden con síntomas presentan P. falciparum, las pruebas Tipo 1 perderán 16 casos y las pruebas Tipo 4 perderán 26 casos. El número de pacientes con diagnóstico equivocado de P. falciparum sería 34 con las pruebas Tipo 1 y nueve con las pruebas Tipo 4.

Conclusiones de los autores

La sensibilidad y la especificidad de todas las PDR son tales que pueden reemplazar o ampliar el acceso a los servicios de diagnóstico para el paludismo por P. falciparum no complicado. Los tipos de anticuerpo HRP2 pueden ser más sensibles pero son menos específicos que las pruebas basadas en el anticuerpo pLDH, pero las diferencias son pequeñas. El antígeno de HRP2 persiste incluso después del tratamiento eficaz, por lo que no es útil para detectar fracasos del tratamiento.

Traducción

Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano

Résumé scientifique

Tests de diagnostic rapide du paludisme à P. falciparum non compliqué dans les pays endémiques

Contexte

Les tests de diagnostic rapide (TDR) du paludisme à Plasmodium falciparum utilisent des anticorps pour détecter la présence de l'antigène HRP-2 ou LDHp, et peuvent permettre d'améliorer la couverture diagnostique dans les pays en voie de développement.

Objectifs

Évaluer la précision diagnostique des TDR (par type et marque) dans la détection d'une parasitémie à P. falciparum chez des patients vivant dans des zones endémiques et se présentant dans des établissements de soins ambulatoires avec des symptômes pouvant être liés au paludisme.

Stratégie de recherche documentaire

Une recherche exhaustive a été effectuée dans les bases de données suivantes : le registre spécialisé du groupe Cochrane sur les maladies infectieuses ; MEDLINE ; EMBASE ; MEDION ; Science Citation Index ; Web of Knowledge ; African Index Medicus ; LILACS ; IndMed ; jusqu'au 14 janvier 2010.

Critères de sélection

Les études comparant des TDR à un test de référence (microscopie ou amplification en chaîne par polymérase) pour l'examen d'échantillons de sang de patients randomisés ou assignés à des séries consécutives et se présentant dans un établissement de soins ambulatoires avec des symptômes pouvant être liés au paludisme dans des zones d'endémie de P. falciparum.

Recueil et analyse des données

Pour chaque étude, un ensemble de données standard a été extrait de manière indépendante par deux auteurs à l'aide d'un formulaire d'extraction de données spécialement adapté. Les comparaisons ont été regroupées de manière hiérarchique par antigène cible et type et marque de TDR, et ont été combinées en une méta-analyse lorsque cela était approprié.

Résultats principaux

Nous avons identifié 74 études individuelles éligibles dans la revue et les avons classées en fonction des antigènes détectés. Les études de types 1 à 3 détectaient la HRP-2 (de P. falciparum) uniquement ou avec d'autres antigènes. Les études de types 4 et 5 détectaient la LDHp (de P. falciparum) uniquement ou avec d'autres antigènes. Concernant la comparaison avec la microscopie, nous avons identifié 71 évaluations de tests de type 1, huit évaluations de tests de type 2 et cinq évaluations de tests de type 3. Dans les méta-analyses, les sensibilités et spécificités moyennes (IC à 95 %) étaient de 94,8 % (93,1 à 96,1 %) et 95,2 % (93,2 à 96,7 %) pour les tests de type 1, de 96,0 % (94,0 à 97,3 %) et 95,3 % (87,3 à 98,3 %) pour les tests de type 2, et de 99,5 % (71,0 à 100,0 %) et 90,6 % (80,5 à 95,7 %) pour les tests de type 3, respectivement.

Dans l'ensemble, la méta-analyse de la HRP-2 révélait une sensibilité et une spécificité moyennes (IC à 95 %) de 95,0 % (93,5 à 96,2 %) et 95,2 % (93,4 à 99,4 %), respectivement.

Pour les TDR basés sur l'anticorps anti-LDHp vérifiés par microscopie, nous avons identifié 17 évaluations de TDR de type 4 et trois évaluations de TDR de type 5. Dans les méta-analyses, la sensibilité moyenne des tests de type 4 était de 91,5 % (84,7 à 95,3 %) et la spécificité moyenne de 98,7 % (96,9 à 99,5 %).Pour les tests de type 5, la sensibilité moyenne était de 98,4 % (95,1 à 99,5 %) et la spécificité moyenne de 97,5 % (93,5 à 99,1 %).

Dans l'ensemble, la méta-analyse de la LDHp révélait une sensibilité et une spécificité moyennes (IC à 95 %) de 93,2 % (88,0 à 96,2 %) et 98,5 % (96,7 à 99,4 %), respectivement.

Pour les deux catégories de tests, les résultats des études présentaient une hétérogénéité substantielle. La qualité de la microscopie de référence ne pouvait pas être évaluée dans 40 % des études en raison d'une documentation inadéquate, mais les résultats ne semblaient pas affectés par la qualité de la documentation.

Dans l'ensemble, les tests basés sur l'anticorps anti-HRP-2 (tels que les tests de type 1) tendaient à être plus sensibles et étaient significativement moins spécifiques que les tests basés sur la LDHp (tels que les tests de type 4). Si les estimations ponctuelles pour les tests de type 1 et de type 4 étaient appliquées à une cohorte hypothétique de 1 000 patients, où 30 % des personnes présentant des symptômes sont infectées par P. falciparum, 16 cas ne seraient pas détectés par les tests de type 1, et 26 cas par les tests de type 4. Les tests de type 1 rendraient 34 diagnostics de P. falciparum faussement positifs, contre neuf avec les tests de type 4.

Conclusions des auteurs

La sensibilité et la spécificité de tous les TDR sont telles qu'ils peuvent remplacer les services de diagnostic ou élargir la couverture diagnostique dans le paludisme à P. falciparum non compliqué. Les tests utilisant l'anticorps anti-HRP-2 pourraient être plus sensibles mais sont moins spécifiques que les tests utilisant l'anticorps anti-LDHp, sachant toutefois que les différences sont mimines. L'antigène HRP-2 persiste même après un traitement efficace et ne peut donc pas être utilisé pour détecter les échecs du traitement.

 

Plain language summary

Rapid diagnostic tests for diagnosing malaria

Fever is common in malarial areas, and getting the diagnosis right (ie deciding if it is due to malaria or other causes) and treating correctly helps save lives, particularly in children. The World Health Organization (WHO) now recommends that all patients with fever suspected of being malaria are properly diagnosed before any treatment begins. This ensures that highly effective antimalarial drugs such as artemisinin-based combination treatments (ACTs) are properly used to prevent unnecessary treatments, untoward risks, and resistance developing.

Standard diagnosis of malaria in the past has depended on blood microscopy, but this requires a technician and a laboratory, and is often not feasible for basic health services in many areas. Sometimes in research studies, another technique called polymerase chain reaction (PCR) is used, but again this requires equipment and trained staff, and cannot be used routinely. Technological advances have led to rapid diagnostic tests (RDTs) for malaria. These detect parasite-specific antigens in the blood, are simple to use, and can give results as a simple positive or negative result, within 15 minutes.

This review evaluates the accuracy of RDTs compared with microscopy and PCR for detecting Plasmodium falciparum parasites in the blood. It includes 74 studies, giving a total of 111 RDT evaluations (of which 104 compared RDTs with microscopy), reporting a total of 60,396 RDT results. Results are presented by type of test, classified by the malaria antigen that they are designed to detect (either histidine-rich protein-2 (HRP-2), or plasmodium lactate dehydrogenase (pLDH)).

The results indicate that RDTs can be very accurate compared to microscopy and PCR. The performance of RDT types varied but the differences were not large. HRP-2-based tests tended to be more sensitive (ie they identified more true cases of malaria) and less specific (ie they wrongly identified more malaria that was not present) than pLDH-based tests. Choice will depend on prevalence of malaria, and we provide data in this review to assist these decisions, although policy makers will also take into account other factors relating to cost and test stability.

Résumé simplifié

Tests de diagnostic rapide du paludisme

La fièvre est fréquente dans les zones d'endémie du paludisme, et il est important d'établir le bon diagnostic (paludisme ou autres causes) et d'administrer le traitement approprié car cela peut sauver des vies, en particulier chez les enfants. L'Organisation mondiale de la santé (OMS) recommande désormais que tous les patients présentant une fièvre pouvant être liée au paludisme soient correctement diagnostiqués avant d'initier tout traitement. Cela permet de garantir l'utilisation appropriée des antipaludiques hautement efficaces tels que les traitements combinés à base d'artémisinine (TCA) afin d'éviter l'administration de traitements superflus, les risques pour la santé et le développement d'une résistance.

Par le passé, le diagnostic standard du paludisme reposait sur l'examen du sang par microscopie, mais cette technique exige un technicien et un laboratoire qui ne sont pas toujours disponibles dans les services de santé de nombreuses régions du monde. Dans le cadre des études de recherche, on utilise parfois une autre technique connue sous le nom d'amplification en chaîne par polymérase (ACP), mais elle exige elle aussi des équipements et du personnel formé et ne peut pas toujours être mise en œuvre. Les progrès technologiques ont permis le développement de tests de diagnostic rapide (TDR) du paludisme. Ces tests permettent de détecter la présence d'antigènes spécifiques au parasite dans le sang, sont faciles à utiliser et peuvent rendre un résultat positif ou négatif en 15 minutes.

Cette revue évalue la précision des TDR par rapport à la microscopie et à l'ACP dans la détection des parasites Plasmodium falciparum dans le sang. Elle porte sur 74 études incluant un total de 111 évaluations de TDR (dont 104 comparaient des TDR à une microscopie) et rapportant un total de 60 396 résultats de TDR. Les résultats sont présentés par type de test, sur la base de l'antigène du paludisme qu'ils sont conçus pour détecter (la protéine-2 riche en histidine (HRP-2) ou la lacticodéshydrogénase du plasmodium (LDHp)).

Les résultats indiquent que les TDR peuvent être très précis par rapport à la microscopie et à l'ACP. Les performances variaient selon le type de TDR, mais les différences n'étaient pas importantes. Les tests basés sur la HRP-2 tendaient à être plus sensibles (ils identifiaient davantage de cas réels de paludisme) et moins spécifiques (ils rendaient davantage de résultats faussement positifs) que les tests basés sur la LDHp. Le choix continue de dépendre de la prévalence du paludisme. Les données incluses dans cette revue sont fournies comme support à la prise de décision, mais les décideurs politiques devront également prendre en compte d'autres facteurs liés aux coûts et à la stabilité du test.

Notes de traduction

Les éditeurs du CIDG responsables de l'édition de cette revue sont le Dr Hasifa Bukirwa et le Dr Hellen Gelband.

Traduit par: French Cochrane Centre 1st April, 2013
Traduction financée par: Pour la France : Minist�re de la Sant�. Pour le Canada : Instituts de recherche en sant� du Canada, minist�re de la Sant� du Qu�bec, Fonds de recherche de Qu�bec-Sant� et Institut national d'excellence en sant� et en services sociaux.

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