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Targeting intensive glycaemic control versus targeting conventional glycaemic control for type 2 diabetes mellitus

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  • Intervention

Authors

  • Bianca Hemmingsen,

    Corresponding author
    1. Department 3344, Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital, Copenhagen Trial Unit, Centre for Clinical Intervention Research, Copenhagen, Denmark
    • Bianca Hemmingsen, Copenhagen Trial Unit, Centre for Clinical Intervention Research, Department 3344, Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital, Blegdamsvej 9, Copenhagen, DK-2100, Denmark. bh@ctu.rh.dk.

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  • Søren S Lund,

    1. Steno Diabetes Center, Gentofte, Denmark
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  • Christian Gluud,

    1. Copenhagen Trial Unit, Centre for Clinical Intervention Research, Department 3344, Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital, The Cochrane Hepato-Biliary Group, Copenhagen, Denmark
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  • Allan Vaag,

    1. Rigshospitalet, Diabetes of Metabolisme, København N, Denmark
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  • Thomas Almdal,

    1. Steno Diabetes Center, Gentofte, Denmark
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  • Christina Hemmingsen,

    1. Department 3344, Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital, Copenhagen Trial Unit, Centre for Clinical Intervention Research, Copenhagen, Denmark
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  • Jørn Wetterslev

    1. Copenhagen Trial Unit, Centre for Clinical Intervention Research, Department 3344, Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital, Copenhagen, Denmark
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Abstract

Background

Patients with type 2 diabetes mellitus (T2D) exhibit an increased risk of cardiovascular disease and mortality compared to the background population. Observational studies report a relationship between reduced blood glucose and reduced risk of both micro- and macrovascular complications in patients with T2D.

Objectives

To assess the effects of targeting intensive versus conventional glycaemic control in T2D patients.

Search methods

Trials were obtained from searches of CENTRAL (The Cochrane Library), MEDLINE, EMBASE, Science Citation Index Expanded, LILACS, and CINAHL (until December 2010).

Selection criteria

We included randomised clinical trials that prespecified different targets of glycaemic control in adults with T2D.

Data collection and analysis

Two authors independently assessed the risk of bias and extracted data. Dichotomous outcomes were assessed by risk ratios (RR) and 95% confidence intervals (CI).

Main results

Twenty trials randomised 16,106 T2D participants to intensive control and 13,880 T2D participants to conventional glycaemic control. The mean age of the participants was 62.1 years. The duration of the intervention ranged from three days to 12.5 years. The number of participants in the included trials ranged from 20 to 11,140. There was no significant difference between targeting intensive and conventional glycaemic control for all-cause mortality (RR 1.01, 95% CI 0.90 to 1.13; 29,731 participants, 18 trials) or cardiovascular mortality (RR 1.06, 95% CI 0.90 to 1.26; 29,731 participants, 18 trials). Trial sequential analysis (TSA) showed that a 10% RR reduction could be refuted for all-cause mortality. Targeting intensive glycaemic control did not show a significant effect on the risk of non-fatal myocardial infarction in the random-effects model but decreased the risk in the fixed-effect model (RR 0.86, 95% CI 0.78 to 0.96; P = 0.006; 29,174 participants, 12 trials). Targeting intensive glycaemic control reduced the risk of amputation (RR 0.64, 95% CI 0.43 to 0.95; P = 0.03; 6960 participants, 8 trials), the composite risk of microvascular disease (RR 0.89, 95% CI 0.83 to 0.95; P = 0.0006; 25,760 participants, 4 trials), retinopathy (RR 0.79, 95% CI 0.68 to 0.92; P = 0.002; 10,230 participants, 8 trials), retinal photocoagulation (RR 0.77, 95% CI 0.61 to 0.97; P = 0.03; 11,142 participants, 7 trials), and nephropathy (RR 0.78, 95% CI 0.61 to 0.99; P = 0.04; 27,929 participants, 9 trials). The risks of both mild and severe hypoglycaemia were increased with targeting intensive glycaemic control but substantial heterogeneity was present. The definition of severe hypoglycaemia varied among the included trials; severe hypoglycaemia was reported in 12 trials that included 28,127 participants. TSA showed that firm evidence was reached for a 30% RR increase in severe hypoglycaemic when targeting intensive glycaemic control. Subgroup analysis of trials exclusively dealing with glycaemic control in usual care settings showed a significant effect in favour of targeting intensive glycaemic control for non-fatal myocardial infarction. However, TSA showed more trials are needed before firm evidence is established.

Authors' conclusions

The included trials did not show significant differences for all-cause mortality and cardiovascular mortality when targeting intensive glycaemic control compared with conventional glycaemic control. Targeting intensive glycaemic control reduced the risk of microvascular complications while increasing the risk of hypoglycaemia. Furthermore, intensive glycaemic control might reduce the risk of non-fatal myocardial infarction in trials exclusively dealing with glycaemic control in usual care settings.

Résumé

Contrôle glycémique intensif versus contrôle glycémique classique dans le diabète de type 2

Contexte

Les patients atteints de diabète de type 2 (DT2) présentent un risque accru de maladie cardio-vasculaire et de mortalité par rapport à la population générale. Les études observationnelles signalent l'existence d'un lien entre la réduction de la glycémie et la réduction du risque de complications micro et macrovasculaires chez les patients atteints de DT2.

Objectifs

Évaluer les effets du contrôle glycémique intensif versus classique chez les patients atteints de DT2.

Stratégie de recherche documentaire

Des essais ont été identifiés en consultant CENTRAL (Bibliothèque Cochrane), MEDLINE, EMBASE, Science Citation Index Expanded, LILACS et CINAHL (jusqu'en décembre 2010).

Critères de sélection

Nous avons inclus les essais cliniques randomisés qui spécifiaient différentes cibles de contrôle glycémique chez des adultes atteints de DT2.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs ont indépendamment évalué les risques de biais et extrait des données. Les résultats dichotomiques ont été analysés à l'aide des risques relatifs (RR) et des intervalles de confiance (IC) à 95 %.

Résultats Principaux

Vingt essais randomisaient 16 106 participants atteints de DT2 pour un contrôle glycémique intensif et 13 880 participants pour un contrôle glycémique classique. L'âge moyen des participants était de 62,1 ans. La durée de l'intervention allait de trois jours à 12,5 ans. Le nombre de participants dans les essais inclus allait de 20 à 11 140. Aucune différence significative n'était observée entre les contrôles glycémiques intensifs et classiques en termes de mortalité toutes causes confondues (RR de 1,01, IC à 95 %, entre 0,90 et 1,13 ; 29 731 participants, 18 essais) ou de mortalité cardio-vasculaire (RR de 1,06, IC à 95 %, entre 0,90 et 1,26 ; 29 731 participants, 18 essais). L'analyse séquentielle des essais (ASE) montrait qu'une réduction de 10 % du RR pouvait être réfutée pour la mortalité toutes causes confondues. Le contrôle glycémique intensif n'avait aucun effet significatif sur le risque d'infarctus du myocarde non mortel dans le modèle à effets aléatoires, mais il réduisait le risque dans le modèle à effets fixes (RR de 0,86, IC à 95 %, entre 0,78 et 0,96 ; P = 0,006 ; 29 174 participants, 12 essais). Le contrôle glycémique intensif réduisait le risque d'amputation (RR de 0,64, IC à 95 %, entre 0,43 et 0,95 ; P = 0,03 ; 6 960 participants, 8 essais), le risque composite de maladie microvasculaire (RR de 0,89, IC à 95 %, entre 0,83 et 0,95 ; P = 0,0006 ; 25 760 participants, 4 essais), de rétinopathie (RR de 0,79, IC à 95 %, entre 0,68 et 0,92 ; P = 0,002 ; 10 230 participants, 8 essais), de photocoagulation rétinienne (RR de 0,77, IC à 95 %, entre 0,61 et 0,97 ; P = 0,03 ; 11 142 participants, 7 essais) et de néphropathie (RR de 0,78, IC à 95 %, entre 0,61 et 0,99 ; P = 0,04 ; 27 929 participants, 9 essais). Les risques d'hypoglycémie légère et sévère augmentaient avec le contrôle glycémique intensif, mais une hétérogénéité substantielle était observée. La définition de l'hypoglycémie sévère variait dans les essais inclus ; une hypoglycémie sévère était rapportée dans 12 essais portant sur 28 127 participants. L'ASE révélait des preuves solides d'augmentation de 30 % du RR d'hypoglycémie sévère associée au contrôle glycémique intensif. L'analyse en sous-groupe des essais examinant exclusivement un contrôle glycémique dans des environnements de soins habituels révélait un effet significatif favorable au contrôle glycémique intensif en termes d'infarctus du myocarde non mortel. Néanmoins, l'ASE montrait également que d'autres essais étaient nécessaires pour produire des preuves solides.

Conclusions des auteurs

Les essais inclus ne rapportaient aucune différence significative entre les contrôles glycémiques intensifs et classiques en termes de mortalité toutes causes confondues et de mortalité cardio-vasculaire. Le contrôle glycémique intensif réduisait le risque de complications microvasculaires mais augmentait le risque d'hypoglycémie. De plus, le contrôle glycémique intensif pourrait réduire le risque d'infarctus du myocarde non mortel dans les essais examinant exclusivement un contrôle glycémique dans des environnements de soins habituels.

Plain language summary

Targeting intensive glycaemic control versus targeting conventional glycaemic control for type 2 diabetes mellitus

Patients with type 2 diabetes mellitus (T2D) have an elevated mortality and morbidity compared to the general population. T2D is characterised by several metabolic defects that include impaired insulin secretion and action causing chronic hyperglycaemia (high glucose levels in the blood). Chronic hyperglycaemia is strongly associated with increased risk of kidney, eye, and nerve complications (microvascular complications) as well as increased risk of stroke, heart disease, and amputations (macrovascular complications). Although epidemiological studies indicate that reducing blood glucose in patients with T2D reduces their risk of death and morbidity, it has not been possible to unequivocally confirm this finding in large-scale randomised controlled trials (RCT). It is still not clear whether targeting more intensive glycaemic control is better than targeting conventional glycaemic control for reducing mortality or heart disease.

We identified 20 RCTs. A total of 16,106 T2D patients randomised to intensive glycaemic control and 13,880 T2D patients randomised to conventional glycaemic control were included in the analyses. The trials were primarily conducted in Europe and Northern America. The mean duration of the intervention period varied from three days to 12.5 years. The mean age of the participants of the included trials was 62.1 years.

We could not find any significant reduction in either death from any cause or death from heart disease when targeting intensive glycaemic control compared with conventional control. Intensive glycaemic control, however, reduced the risk of amputation of a lower extremity and of microvascular complications while increasing the risk of hypoglycaemia. Targeting intensive glycaemic control did not appear to change the risk of macrovascular complications as a composite outcome (an outcome consisting of several items with importance to macrovascular complications), non-fatal stroke, cardiac revascularization (a procedure to reconstruct damaged heart blood vessels), and peripheral revascularization. In trials exclusively dealing with glycaemic control in the usual care setting, a significant reduction in non-fatal myocardial infarction, in favour of targeting intensive glycaemic control, was shown. However, more trials are needed before firm evidence is established.

We suggest a cautious approach when reducing blood glucose. The balance of benefits and harms when reducing blood glucose should be taken into account. There is a need for more powerful trials to guide the choice of targeting intensive versus conventional glycaemic control in patients with T2D.

Résumé simplifié

Contrôle glycémique intensif versus contrôle glycémique classique dans le diabète de type 2

Contrôle glycémique intensif versus contrôle glycémique classique dans le diabète de type 2

Les patients atteints de diabète de type 2 (DT2) présentent une mortalité et une morbidité plus élevées que la population générale. Le DT2 se caractérise par plusieurs déficiences métaboliques qui incluent une déficience de la sécrétion et de l'action de l'insuline entraînant une hyperglycémie chronique (une concentration élevée de glucose dans le sang). L'hyperglycémie chronique est fortement associée à un risque accru de complications rénales, oculaires et nerveuses (complications microvasculaires) ainsi qu'à un risque accru d'accident vasculaire cérébral, de cardiopathie et d'amputation (complications macrovasculaires). Bien que les études épidémiologiques indiquent que la réduction de la glycémie permet de réduire le risque de décès et de morbidité chez les patients atteints de DT2, ce résultat n'a pas pu être clairement confirmé dans le cadre d'essais contrôlés randomisés (ECR) à grande échelle. À ce jour, on ignore encore si un contrôle glycémique plus intensif est plus efficace qu'un contrôle glycémique classique pour réduire la mortalité ou les cardiopathies.

Nous avons identifié 20 ECR. Au total, 16 106 patients atteints de DT2 randomisés pour un contrôle glycémique intensif et 13 880 pour un contrôle glycémique classique ont été inclus dans l'analyse. Les essais avaient principalement été réalisés en Europe et en Amérique du Nord. La durée moyenne de la période d'intervention allait de trois jours à 12,5 ans. L'âge moyen des participants des essais inclus était de 62,1 ans.

Nous n'avons observé aucune réduction significative des décès toutes causes confondues ou des décès pour cause de cardiopathie associée au contrôle glycémique intensif par rapport au contrôle classique. Le contrôle glycémique intensif réduisait cependant le risque d'amputation d'une extrémité inférieure et de complications microvasculaires, mais augmentait le risque d'hypoglycémie. Le contrôle glycémique intensif ne semblait pas affecter le risque de complications macrovasculaires en tant que critère de jugement composite (un critère de jugement incluant plusieurs éléments en rapport avec les complications macrovasculaires), d'accident vasculaire cérébral (AVC) non mortel, de revascularisation cardiaque (une procédure visant à reconstruire les vaisseaux sanguins du cœur endommagés) et de revascularisation périphérique. Dans les essais évaluant exclusivement le contrôle glycémique dans des environnements de soins habituels, une réduction significative de l'infarctus du myocarde non mortel était observée en faveur du contrôle glycémique intensif. Néanmoins, d'autres essais sont nécessaires afin de produire des preuves solides.

Une approche prudente est recommandée dans la réduction de la glycémie. Le rapport entre les effets bénéfiques et délétères doit être pris en compte dans le cadre de la réduction de la glycémie. Des essais présentant une puissance statistique supérieure sont nécessaires pour orienter le choix entre un contrôle glycémique intensif et un contrôle glycémique classique chez les patients atteints de DT2.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 1st June, 2013
Traduction financée par: Pour la France : Minist�re de la Sant�. Pour le Canada : Instituts de recherche en sant� du Canada, minist�re de la Sant� du Qu�bec, Fonds de recherche de Qu�bec-Sant� et Institut national d'excellence en sant� et en services sociaux.

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