This is not the most recent version of the article. View current version (30 JUN 2014)

Intervention Review

Primaquine for reducing Plasmodium falciparum transmission

  1. Patricia M Graves1,2,*,
  2. Hellen Gelband3,
  3. Paul Garner4

Editorial Group: Cochrane Infectious Diseases Group

Published Online: 12 SEP 2012

Assessed as up-to-date: 5 JUL 2012

DOI: 10.1002/14651858.CD008152.pub2


How to Cite

Graves PM, Gelband H, Garner P. Primaquine for reducing Plasmodium falciparum transmission. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 9. Art. No.: CD008152. DOI: 10.1002/14651858.CD008152.pub2.

Author Information

  1. 1

    EpiVec Consulting, Atlanta, USA

  2. 2

    James Cook University, School of Public Health, Tropical Medicine and Rehabilitation Sciences, Cairns, Queensland, Australia

  3. 3

    Center for Disease Dynamics, Economics & Policy, Washington, DC, USA

  4. 4

    Liverpool School of Tropical Medicine, International Health Group, Liverpool, Merseyside, UK

*Patricia M Graves, School of Public Health, Tropical Medicine and Rehabilitation Sciences, James Cook University, PO Box 6811, Cairns, Queensland, 4870, Australia. pgraves.work@gmail.com. patricia.graves@jcu.edu.au.

Publication History

  1. Publication Status: New
  2. Published Online: 12 SEP 2012

SEARCH

This is not the most recent version of the article. View current version (30 JUN 2014)

 

Abstract

  1. Top of page
  2. Abstract
  3. Plain language summary
  4. Résumé
  5. Résumé simplifié

Background

Mosquitoes become infected with malaria when they ingest gametocyte stages of the parasite from the blood of a human host. Plasmodium falciparum gametocytes are sensitive to the drug primaquine (PQ). The World Health Organization (WHO) recommends giving a single dose or short course of PQ alongside primary treatment for people ill with P. falciparum infection to reduce malaria transmission. Gametocytes themselves cause no symptoms, so this intervention does not directly benefit individuals. PQ causes haemolysis in some people with glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) deficiency so may not be safe.  

Objectives

To assess whether a single dose or short course of PQ added to treatments for malaria caused by P. falciparum infection reduces malaria transmission and is safe.

Search methods

We searched the following databases up to 10 April 2012 for studies: the Cochrane Infectious Diseases Group Specialized Register; the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), published in The Cochrane Library; MEDLINE; EMBASE; LILACS; metaRegister of Controlled Trials (mRCT) and the WHO trials search portal using 'malaria*', ‘falciparum’, and ‘primaquine’ as search terms. In addition, we searched conference proceedings and reference lists of included studies, and we contacted likely researchers and organizations for relevant trials.

Selection criteria

Trials of mass treatment of whole populations (or actively detected fever or malaria cases within such populations) with antimalarial drugs, compared to treatment with the same drug plus PQ; or patients with clinical malaria being treated for malaria at health facilities randomized to short course/single dose PQ versus no PQ.

Data collection and analysis

Two authors (PMG and HG) independently screened all abstracts, applied inclusion criteria, and abstracted data. We sought data on the effect of PQ on malaria transmission intensity, participant infectiousness, the number of participants with gametocytes, and gametocyte density over time. We stratified results by primary treatment drug as this may modify any PQ effect. We calculated the area under the curve (AUC) for gametocyte density over time for comparisons for which data were available, and also sought data on haematologic and other adverse effects. We used GRADE guidelines to assess evidence quality, and this is reflected in the wording of the results: high quality ("PQ reduces ...."); moderate quality ("PQ probably reduces ..."); low quality ("PQ may reduce...."); and very low quality ("we don't know if PQ reduces....").

Main results

We included 11 individually randomized trials, with a total of 1776 individuals. The 11 trials included 20 comparisons with partner drugs, which included chloroquine (CQ), sulfadoxine-pyrimethamine (SP), mefloquine (MQ), quinine (QN), artesunate (AS), and a variety of artemisinin combination therapies (ACTs). For G6PD deficiency, studies either did not test (one study), tested and included all (one study), included only G6PD deficient (one study), excluded G6PD deficient (two studies), or made no comment (six studies).

None of the trials we included assessed effects on malaria transmission (incidence, prevalence, or entomological inoculation rate (EIR)) in the trial area.

With non-artemisinin drug regimens, PQ may reduce the infectiousness to mosquitoes of individuals treated, based on one small study with large effects (Risk Ratio (RR) 0.06 on day 8 after treatment, 95% confidence interval (CI) 0 to 0.89; low quality evidence). Participants who received PQ had fewer circulating gametocytes up to day 43 (log(10) AUC relative decrease from 24.3 to 27.1%, one study (two comparisons), moderate quality evidence); and there were 38% fewer people with gametocytes on day 8 (RR 0.62, 95% CI 0.51 to 0.76, four studies (five comparisons), moderate quality evidence). We did not identify any study that looked for effects of the drug on haemolytic anaemia.

With artemisinin-based drug regimens, we do not know if PQ influences infectiousness to mosquitoes, as no study has examined this directly. PQ probably reduces infectiousness, based on reduction in log(10) AUC (relative decrease range from 26.1% to 87.5%, two studies (six comparisons), moderate quality evidence); and reduces by 88% the number of participants with gametocytes on day 8 (RR 0.12, 95% CI 0.08 to 0.20, four studies (eight comparisons), moderate quality evidence).

When used with artemisinin-based regimens, we do not know if PQ results in haemolytic anaemia; one trial reported percent change in mean haemoglobin against baseline, and for the PQ group this indicated a significantly greater drop at day 8 in those given PQ (very low quality evidence). Overall, the safety of PQ used in single dose or short course was poorly evaluated. 

Authors' conclusions

We do not know whether PQ added to treatment regimens for patients with P. falciparum infection reduces transmission of malaria. In individual patients, it reduces gametocyte prevalence and density. In practical terms, even if PQ results in large reductions in gametocytes in people being treated for malaria, there is no reliable evidence that this will reduce transmission in a malaria-endemic community, where many people are infected but have no symptoms and are unlikely to be treated. Since PQ is acting as a monotherapy against gametocytes, there is a risk of the parasite developing resistance to the drug. In terms of harms, there is insufficient evidence from trials to know whether the drug can be used safely in this way in populations where G6PD deficiency occurs.

In light of these doubts about safety, and lack of evidence of any benefit in reducing transmission, countries should question whether to continue to use PQ routinely in primary treatment of malaria. Further synthesis of observational data on safety and new trials may help elucidate a role for PQ in malaria elimination, or in situations where most infected individuals are symptomatic and receive treatment.

 

Plain language summary

  1. Top of page
  2. Abstract
  3. Plain language summary
  4. Résumé
  5. Résumé simplifié

Should people treated for malaria caused by P. falciparum infection take a single dose of primaquine along with primary treatment?

Drugs that cure malaria caused by P. falciparum infection do not necessarily directly affect the gametocyte, which is the stage of the parasite that infects mosquitoes to complete the transmission cycle. Primaquine (PQ), a drug with antimalarial properties, does not cure P. falciparum infection but does kill P. falciparum gametocytes. Because of this property, this drug has long been recommended as a single dose or short course add-on to P. falciparum infection treatment regimens. It is now recommended by the World Health Organization (WHO) and several national malaria control programs, with the intention of reducing community level malaria transmission. However, this drug also has potentially serious side effects in people with glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) deficiency, a common genetic variant. When they take this drug it may cause haemolysis (disintegration of red blood cells) which can be serious. This review examines the evidence of benefits and harms of PQ from trials where it has been used as an additional treatment intended to prevent malaria transmission.

We found no studies testing whether the drug influences transmission intensity of malaria, and just one small study suggesting it reduces the infectiousness of the parasite present in infected people to the mosquito. PQ probably reduces the potential infectiousness of the parasite in people, as measured by the numbers of gametocytes circulating in the blood for up to six weeks after treatment. Regarding safety, one study reported that there was a greater reduction in haemoglobin values in the PQ group at day 8, so the safety of the drug remains uncertain if given to populations where G6PD occurs. Evidence of benefit and of safety is insufficient to recommend routine use of PQ as an add-on for people being treated for malaria.  

 

Résumé

  1. Top of page
  2. Abstract
  3. Plain language summary
  4. Résumé
  5. Résumé simplifié

La primaquine pour la réduction de la transmission du Plasmodium falciparum

Contexte

Les moustiques deviennent infectés par le paludisme lorsqu'ils ingèrent le parasite au stade gamétocytaire provenant du sang d'un hôte humain. Les gamétocytes du Plasmodium falciparum sont sensibles à la primaquine (PQ). L'Organisation mondiale de la Santé (OMS) recommande de donner une dose unique ou une courte cure de PQ en plus du traitement principal aux personnes souffrant d'infection au P. falciparum, de manière à réduire la transmission du paludisme. Les gamétocytes eux-mêmes ne causent aucun symptôme, et cette intervention ne profite donc pas directement à la personne. La PQ provoque une hémolyse chez certaines personnes souffrant d'un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD) et pourrait donc ne pas être sans danger.  

Objectifs

Évaluer si une dose unique ou une courte cure de PQ ajoutée aux traitements contre le paludisme causé par une infection au P. falciparum réduit la transmission du paludisme et est sans danger.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons cherché des études dans les bases de données suivantes, jusqu'au 10 avril 2012 : le registre spécialisé du groupe Cochrane sur les maladies infectieuses, le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL), publié dans The Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE, LILACS, le métaregistre des essais cliniques (mRCT) et le portail de recherche d'essais cliniques de l'OMS, au moyen des termes de recherche 'malaria*', ‘falciparum’ et ‘primaquine’. De plus, nous avons cherché dans des actes de conférence et dans les références bibliographiques des études incluses, et nous avons contacté des chercheurs et des organisations susceptibles de nous conduire à des essais pertinents.

Critères de sélection

Des essais de traitement de masse de populations entières (ou de cas de fièvre ou de paludisme détectés activement au sein de ces populations) avec des médicaments antipaludiques, en comparaison avec un traitement avec le même médicament plus de la PQ ; ou bien des patients atteints de paludisme clinique traités contre le paludisme dans des établissements de santé, randomisés entre courte cure / dose unique de PQ versus pas de PQ.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs (PMG et HG) ont, de manière indépendante, examiné tous les résumés, appliqué les critères d'inclusion et extrait les données. Nous avons cherché des données sur l'effet de la PQ sur l'intensité de la transmission du paludisme, l'infectiosité des participants, le nombre de participants ayant des gamétocytes, et la densité de gamétocytes au cours du temps. Nous avons stratifié les résultats par médicament de traitement principal car cela pourrait modifier l'effet de la PQ. Nous avons calculé l'aire sous la courbe (ASC) de la densité de gamétocytes au cours du temps pour les comparaisons pour lesquelles des données étaient disponibles, et nous avons également recherché des données sur les effets indésirables, hématologiques et autres. Nous avons utilisé les directives GRADE pour évaluer la qualité des données et cela se reflète comme suit dans la formulation des résultats : qualité élevée (« La PQ réduit ... ») ; qualité modérée (« La PQ réduit probablement ... ») ; qualité faible («La PQ est susceptible de réduire ... ») ; et très faible qualité (« Nous ne savons pas si la PQ réduit ... »).

Résultats Principaux

Nous avons inclus 11 essais randomisés individuellement, avec un total de 1 776 personnes. Les 11 essais comprenaient 20 comparaisons avec des médicaments partenaires, notamment la chloroquine (CQ), la sulfadoxine-pyriméthamine (SP), la méfloquine (MQ), la quinine (QN), l'artésunate (AS) et une variété de combinaisons thérapeutiques à base d'artémisinine (CTA). Pour ce qui est du déficit en G6PD, les études soit ne l'avaient pas testé (une étude), soit l'avaient testé et avaient tout inclus (une étude), soit n'avaient inclus que les cas de déficit en G6PD (une étude), soit avaient exclus les cas de déficit en G6PD (deux études), soit n'avaient fait aucune remarque sur le sujet (six études).

Aucun des essais inclus n'avait évalué les effets sur la transmission du paludisme (incidence, prévalence ou taux d'inoculation entomologique (TIE)) dans la région de l'essai.

Avec les schémas thérapeutiques sans artémisinine, la PQ est susceptible de réduire l'infectiosité des moustiques chez les personnes traitées, d'après une petite étude aux effets importants (risque relatif (RR) 0,06 au 8ème jour après le traitement ; intervalle de confiance (IC) à 95 % 0 à 0,89 ; preuves de faible qualité). Les participants qui avaient reçu de la PQ avaient moins de gamétocytes en circulation jusqu'au 43ème jour (diminution relative de l'ASC log(10) de 24,3 à 27,1 % ; une étude (deux comparaisons) ; preuves de qualité moyenne), et 38 % de personnes de moins avec des gamétocytes au 8ème jour (RR 0,62 ; IC à 95 % 0,51 à 0,76 ; quatre études (cinq comparaisons) ; preuves de qualité moyenne). Nous n'avons pas identifié d'étude s'étant intéressée aux effets du médicament sur l'anémie hémolytique.

Concernant les thérapies à base d'artémisinine, nous ne savons pas si la PQ influe sur l'infectiosité des moustiques, vu que cela n'a été examiné directement par aucune étude. La PQ réduit probablement l'infectiosité, comme en témoigne une réduction de l'ASC log(10) (plage de réduction relative allant de 26,1 % à 87,5 % ; deux études (six comparaisons) ; preuves de qualité moyenne), et diminue de 88 % le nombre de participants ayant des gamétocytes le 8ème jour (RR 0,12 ; IC à 95 % 0,08 à 0,20 ; quatre études (huit comparaisons), preuves de qualité moyenne).

Nous ne savons pas si la PQ utilisée avec des régimes à base d'artémisinine entraine une anémie hémolytique ; un essai avait rapporté le pourcentage d'altération de l'hémoglobine moyenne par rapport au début du traitement, d'où il ressortait qu'au 8ème jour il y avait eu une baisse significativement plus importante de l'hémoglobine chez ceux ayant reçu de la PQ (preuves de très mauvaise qualité). Dans l'ensemble, l'innocuité de la PQ utilisée en dose unique ou en cure de courte durée n'avait été que peu évaluée.

Conclusions des auteurs

Nous ne savons pas si l'ajout de PQ aux traitements pour patients souffrant d'infection au P. falciparum réduit la transmission du paludisme. Chez les patients infectés, elle réduit la prévalence et la densité des gamétocytes. En pratique, même si la PQ aboutit à une importante réduction des gamétocytes chez les personnes traitées contre le paludisme, il n'existe aucune preuve fiable que cela permette de réduire la transmission dans les zones d'endémie palustre où de nombreuses personnes sont infectées mais ne présentent aucun symptôme et ne sont en général pas traitées. La PQ étant utilisée comme monothérapie anti-gamétocytes, il y a un risque que le parasite développe une résistance au médicament. En termes de dangers, les essais ne fournissent pas suffisamment de données pour déterminer si le médicament peut être utilisé de cette manière en toute innocuité dans les populations présentant des cas de déficit en G6PD.

À la lumière de ces doutes sur l'innocuité et l'absence de preuve d'un quelconque bénéfice au niveau de la transmission, chaque pays devrait se demander s'il doit continuer à utiliser la PQ en routine dans le traitement de première ligne du paludisme. De nouvelles synthèses des données observationnelles sur l'innocuité et de nouveaux essais pourraient aider à déterminer le rôle que pourrait jouer la PQ dans l'élimination du paludisme ou dans les situations où la plupart des personnes infectées sont symptomatiques et reçoivent un traitement.

 

Résumé simplifié

  1. Top of page
  2. Abstract
  3. Plain language summary
  4. Résumé
  5. Résumé simplifié

La primaquine pour la réduction de la transmission du Plasmodium falciparum

Les personnes traitées pour un paludisme causé par une infection au P. falciparum doivent-elles prendre une dose unique de primaquine avec le traitement principal ?

Les médicaments qui traitent le paludisme causé par une infection au P. falciparum n'ont pas nécessairement une action directe sur le gamétocyte, qui est le stade du parasite qui infecte les moustiques pour compléter le cycle de transmission. La primaquine (PQ), un médicament aux propriétés antipaludiques, ne guérit pas l'infection au P. falciparum, mais tue les gamétocytes du P. falciparum. En raison de cette propriété, ce médicament a longtemps été recommandé sous forme de dose unique ou de courte cure en supplément aux traitements des infections au P. falciparum. Il est maintenant recommandé par l'Organisation mondiale de la Santé (OMS) et plusieurs programmes nationaux de lutte contre le paludisme, dans le but de réduire la transmission du paludisme au niveau collectif. Ce médicament a toutefois aussi des effets secondaires potentiellement graves chez les personnes souffrant de déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD), une variante génétique commune. Ce médicament peut provoquer chez elles une hémolyse (désintégration des globules rouges) qui peut être grave. Cette revue examine les bénéfices et les dangers de la PQ à partir de données provenant d'essais où elle avait été utilisée comme traitement d'appoint destiné à prévenir la transmission du paludisme.

Nous n'avons trouvé aucune étude ayant testé si le médicament influait sur l'intensité de la transmission du paludisme, et une seule petite étude laissant penser qu'il réduisait l'infectiosité du parasite présent chez les personnes infectées par le moustique. La PQ réduit probablement l'infectiosité potentielle du parasite, mesurée par le nombre de gamétocytes circulant dans le sang de la personne jusqu'à six semaines après le traitement. En ce qui concerne l'innocuité, une étude a rapporté qu'il y avait une plus grande réduction des taux d'hémoglobine dans le groupe à PQ au 8ème jour, de sorte que l'innocuité du médicament demeure incertaine s'il est administré à des populations présentant des cas de déficit en G6PD. Les preuves du bénéfice et de l'innocuité de la PQ sont insuffisantes pour en recommander l'utilisation adjonctive systématique chez les personnes traitées pour le paludisme.  

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 30th October, 2012
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français