Enzyme replacement therapy with idursulfase for mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome)

  • Review
  • Intervention

Authors

  • Edina MK da Silva,

    Corresponding author
    1. Universidade Federal de São Paulo, Emergency Medicine and Evidence Based Medicine, Brazilian Cochrane Centre, São Paulo, São Paulo, Brazil
    • Edina MK da Silva, Emergency Medicine and Evidence Based Medicine, Brazilian Cochrane Centre, Universidade Federal de São Paulo, Rua Pedro de Toledo, 598, São Paulo, São Paulo, 04039001, Brazil. edinaksilva@terra.com.br.

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  • Edina MK da Silva,

    Corresponding author
    1. Universidade Federal de São Paulo, Emergency Medicine and Evidence Based Medicine, São Paulo, São Paulo, Brazil
    • Edina MK da Silva, Emergency Medicine and Evidence Based Medicine, Brazilian Cochrane Centre, Universidade Federal de São Paulo, Rua Pedro de Toledo, 598, São Paulo, São Paulo, 04039001, Brazil. edinaksilva@terra.com.br.

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  • Maria Wany Louzada Strufaldi,

    1. Universidade Federal de São Paulo, São Paulo, São Paulo, Brazil
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  • Régis B Andriolo,

    1. Universidade do Estado do Pará, Department of Public Health, Belém, Pará, Brazil
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  • Laercio A Silva

    1. Universidade Federal de São Paulo, Department of Urology, São Paulo, São Paulo, Brazil
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Abstract

Background

Mucopolysaccharidosis II, also known as Hunter syndrome, is a rare, X-linked disease caused by a deficiency of the lysosomal enzyme iduronate-2-sulfatase, which catalyses a step in the catabolism of glycosaminoglycans. The glycosaminoglycans accumulate within tissues affecting multiple organs and physiologic systems. The clinical manifestations include neurologic involvement, severe airways obstruction, skeletal deformities and cardiomyopathy. The disease has a variable age of onset and variable rate of progression. In those with severe disease, death usually occurs in the second decade of life, whereas those patients with less severe disease may survive into adulthood. Enzyme replacement therapy with intravenous infusions of idursulfase has emerged as a new treatment for mucopolysaccharidosis type II.

Objectives

To evaluate the effectiveness and safety of enzyme replacement therapy with idursulfase compared to other interventions, placebo or no intervention, for treating mucopolysaccharidosis type II.

Search methods

We searched the Cochrane Cystic Fibrosis and Genetic Disorders Group's Trials Register (date of last search 01 September 2011).

We also searched EMBASE, PubMed and the Literature Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS) (date of last search October 2009).

Selection criteria

Randomised and quasi-randomised controlled trials of enzyme replacement therapy with idursulfase compared to no intervention, placebo or other options (e.g. behavioral strategies, transplantation).

Data collection and analysis

Two authors independently screened the trials identified, appraised quality of papers and extracted data.

Main results

One study (96 patients) met the inclusion criteria, although the primary outcome of this review - z score for height and weight, was not assessed in the study. Following 53 weeks of treatment, patients in the weekly idursulfase 0.5 mg/kg group demonstrated a significant improvement rate compared with placebo for the primary outcome: distance walked in six minutes on the basis of the sum of ranks of change from baseline, mean difference 37.00 (95% confidence interval 6.52 to 67.48). The every-other-week idursulfase 0.5 mg/kg group also showed an improvement, which was not significant compared with placebo, mean difference 23.00 (95% confidence interval -4.49 to 50.49). After 53 weeks, there was no statistical significance difference in per cent predicted forced vital capacity between the three groups and absolute forced vital capacity was significantly increased from baseline in the weekly dosing group compared to placebo, mean difference 0.16 (95% confidence interval CI 0.05 to 0.27). No difference was observed between the every-other-week idursulfase 0.5 mg/kg group and placebo.

In addition, liver and spleen volumes and urine glycosaminoglycan excretion were significantly reduced from baseline by both idursulfase dosing regimens. Idursulfase was generally well tolerated, but infusion reactions did occur. Idursulfase antibodies were detected in 31.7% of patients at the end of the study and they were related to a smaller reduction in urine glycosaminoglycan levels.

Authors' conclusions

The current evidence is limited. While the randomised clinical trial identified was considered to be of good quality, it failed to describe important outcomes. It has been demonstrated that enzyme replacement therapy with idursulfase is effective in relation to functional capacity (distance walked in six minutes and forced vital capacity), liver and spleen volumes and urine glycosaminoglycan excretion in patients with mucopolysaccharidosis type II compared with placebo. There is no available evidence in the included study and in the literature on outcomes such as improvement in growth, sleep apnoea, cardiac function, quality of life and mortality. More studies are needed to obtain more information on the long-term effectiveness and safety of enzyme replacement therapy.

Résumé

Enzyme replacement therapy with idursulfase for mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome)

Contexte

La mucopolysaccharidose de type II, également connue sous le nom de syndrome de Hunter, est une maladie rare liée au chromosome X, causée par un déficit d’iduronate-2-sulfatase, une enzyme lysosomale qui catalyse une étape dans le catabolisme des glucosaminoglycanes. Les glucosaminoglycanes s’accumulent dans les tissus en affectant de multiples organes et systèmes physiologiques. Les manifestations cliniques comprennent des atteintes neurologiques, une obstruction grave des voies aériennes, des déformations du squelette et une cardiomyopathie. L’âge auquel la maladie apparaît est variable, tout comme l’est la vitesse de progression. Chez les patients gravement touchés par la maladie, le décès survient généralement avant 20 ans alors que les patients moins gravement touchés peuvent survivre à l’âge adulte. L’enzymothérapie de substitution avec perfusions en intraveineuse d’idursulfase a fait son apparition comme nouveau traitement de la mucopolysaccharidose de type II.

Objectifs

Evaluer l’efficacité et la sécurité de l’enzymothérapie de substitution avec idursulfase par rapport aux autres interventions, au placebo ou à aucune intervention, pour traiter la mucopolysaccharidose de type II.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons fait des recherches dans le Registre d’essais du groupe Cochrane sur la fibrose kystique et les troubles génétiques (date de la dernière recherche, le 1er septembre.2011).

Nous avons également effectué des recherches dans EMBASE, PubMed et dans la Literature Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS) (date de la dernière recherche, octobre 2009).

Critères de sélection

Essais contrôlés randomisés ou quasi-randomisés de l’enzymothérapie de substitution avec idursulfase par rapport à aucune intervention, au placebo ou aux autres options (par ex. stratégies comportementales, transplantation).

Recueil et analyse des données

Deux auteurs ont revus indépendamment les essais identifiés, ils ont évalué la qualité des essais et extrait les données.

Résultats Principaux

Une étude (soit 96 patients) répondait aux critères d’inclusion, bien que le critère principal d’évaluation de cette revue – score z pour la hauteur et le poids-, n’était pas évalué dans l’étude. Après 53 semaines de traitement, les patients du groupe qui recevaient 0,5 mg/kg d’idursulfase chaque semaine ont montré un taux d’amélioration significatif par rapport au placebo pour le critère principal d’évaluation : distance parcourue en six minutes sur la base de la somme des classes de changement par rapport au niveau de départ, différente moyenne 37,00 (intervalle de confiance 95% 6,52 à 67,48). Le groupe recevant 0,5 mg/kg d’idursulfase toutes les deux semaines a également montré une amélioration, non significative par rapport au placebo, soit une différence moyenne de 23,00 (intervalle de confiance 95 % -4,49 à 50,49). Après 53 semaines, il n’y avait pas de différence statistiquement significative en pourcentage concernant la capacité vitale forcée prédite entre les trois groupes et la capacité vitale forcée absolue avait augmenté de manière significative par rapport au niveau de départ dans le groupe avec dosage hebdomadaire par rapport au placebo, soit une différence moyenne de 0,16 (intervalle de confiance 95 % 0,05 à 0,27). Aucune différence n’a été observée entre le groupe avec dosage de 0,5 mg/kg d’idursulfase toutes les deux semaines et le placebo.

De plus, les volumes du foie et de la rate et l’excrétion urinaire de glucosaminoglycanes avaient baissé de manière significative par rapport au niveau de départ dans les deux posologies. L’idursulfase a été généralement bien tolérée, mais des réactions à la perfusion sont apparues. Des anticorps anti-idursulfase ont été détectés chez 31,7 % des patients à la fin de l’étude et ils étaient associés à une réduction plus faible des taux de glucosaminoglycanes urinaires.

Conclusions des auteurs

Les preuves actuelles sont limitées. Même si l’essai clinique randomisé identifié était considéré comme étant de bonne qualité, il n’a pas réussi à décrire des résultats importants. Il a été démontré que l’enzymothérapie de substitution avec idursulfase est efficace concernant la capacité fonctionnelle (distance parcourue en six minutes et capacité vitale forcée), les volumes du foie et de la rate et l’excrétion urinaire de glucosaminoglycanes chez les patients atteints de mucopolysaccharidose de type II par rapport au placebo. Il n’existe aucune preuve disponible dans l’étude incluse et dans les documentations sur des critères telles que l’amélioration de la croissance, l’apnée du sommeil, la fonction cardiaque, la qualité de vie et la mortalité. Des études supplémentaires sont nécessaires pour obtenir plus d’informations sur l’efficacité à long terme et la sécurité de l’enzymothérapie de substitution.

Plain language summary

Enzyme replacement therapy with idursulfase for mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome)

Hunter syndrome or mucopolysaccharidosis II is a rare genetic disease that occurs when an enzyme that the body needs is either missing or malfunctioning. The body doesn't have adequate supplies of this enzyme to break down certain complex molecules, so these molecules build up in harmful amounts in certain cells and tissues. The build-up that occurs in Hunter syndrome eventually causes permanent, progressive damage affecting appearance, mental development, organ function and physical abilities. Hunter syndrome appears in children as young as the age of two years and it nearly always occurs in males. In the past, treatment of Hunter syndrome has been limited to the relief of symptoms and complications. Enzyme replacement therapy with idursulfase aims to replace iduronate-2-sulfatase, the enzyme that is deficient or absent in people with Hunter syndrome. However, given its high cost it is essential to assess how effective and safe this treatment is. Current evidence is limited because there was only one randomised clinical trial found in the medical literature. Compared with placebo, enzyme replacement therapy with idursulfase in people with Hunter syndrome, led to some improvement in the patients' ability to walk and a reduction in the excretion of  abnormal mucopolysaccharides in the urine. To date there is no evidence available in the literature showing that treatment reduces complications of the disease related to quality of life and mortality.

Résumé simplifié

Enzyme replacement therapy with idursulfase for mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome)

Enzymothérapie de substitution avec idursulfase pour la mucopolysaccharidose de type II (syndrome de Hunter)

Le syndrome de Hunter ou mucopolysaccharidose de type II est une maladie génétique rare qui survient lorsqu’une enzyme dont le corps a besoin est absente ou ne fonctionne pas bien. Le corps ne dispose pas de quantités adéquates de cette enzyme pour détruire certaines molécules complexes, ces dernières s’accumulent donc en quantités nocives pour certaines cellules ou certains tissus. Le développement qui apparait dans le syndrome de Hunter cause à terme des dommages progressifs permanents qui affectent l’apparence, le développement mental, la fonction de certains organes et les capacités physiques. Le syndrome de Hunter apparait chez les enfants dès l’âge de deux ans et touche quasiment toujours les garçons. Dans le passé, le traitement du syndrome de Hunter était limité au soulagement des symptômes et des complications. L’enzymothérapie de substitution avec idursulfase vise à remplacer l’iduronate-2-sulfatase, l’enzyme qui est déficiente ou absente chez les personnes atteintes du syndrome de Hunter. Pour autant, au vu de son coût élevé, il est indispensable d’évaluer l’efficacité et la sécurité de ce traitement. Les preuves actuelles sont limitées parce qu’il n’y avait qu’un essai clinique randomisé disponible dans la litterature médicale. Par rapport au placebo, l’enzymothérapie de substitution avec idursulfase chez les personnes atteintes du syndrome de Hunter a conduit à une certaine amélioration de la capacité à marcher des patients et à une baisse de l’excrétion de mucopolysaccharides anormaux dans les urines. A ce jour, il n’y a pas de preuve disponible dans la littérature indiquant que le traitement atténue les complications de la maladie telles que la qualité de vie et à la mortalité.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 1st December, 2011
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français