Intervention Review

Risk of ovarian cancer in women treated with ovarian stimulating drugs for infertility

  1. Ivana Rizzuto1,*,
  2. Renee F Behrens2,
  3. Lesley A Smith3

Editorial Group: Cochrane Gynaecological Cancer Group

Published Online: 13 AUG 2013

Assessed as up-to-date: 29 JUL 2013

DOI: 10.1002/14651858.CD008215.pub2

How to Cite

Rizzuto I, Behrens RF, Smith LA. Risk of ovarian cancer in women treated with ovarian stimulating drugs for infertility. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 8. Art. No.: CD008215. DOI: 10.1002/14651858.CD008215.pub2.

Author Information

  1. 1

    The Princess Alexandra Hospital NHS Trust, Harlow, UK

  2. 2

    Hampshire Hospitals NHS Foundation Trust, Winchester, Hampshire, UK

  3. 3

    Oxford Brookes University, Department of Social Work & Public Health, Faculty of Health & Life Sciences, Oxford, UK

*Ivana Rizzuto, The Princess Alexandra Hospital NHS Trust, Hamstel Road, Harlow, CM20 1QX, UK. ivana.rizzuto@googlemail.com.

Publication History

  1. Publication Status: New
  2. Published Online: 13 AUG 2013

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Abstract

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Background

The use of assisted reproductive techniques is increasing, but the possible link between fertility drugs and ovarian cancer remains controversial.

Objectives

To evaluate the risk of ovarian cancer in women treated with ovulation stimulating drugs for subfertility.

Search methods

We searched for published and unpublished observational studies from 1990 to February 2013. The following databases were used: the Cochrane Gynaecological Cancer Collaborative Review Group's Trial Register, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) 2013, Issue 1, MEDLINE (to February week 4 2013), EMBASE (to 2013 week 09) and databases of conference abstracts. We also scanned reference lists of retrieved articles. The search was not restricted by language of publication.

Selection criteria

We searched for randomised controlled trials (RCTs) and non-randomised studies, and case series including more than 30 participants, reporting on women with exposure to ovarian stimulating drugs for treatment of subfertility and histologically confirmed borderline or invasive ovarian cancer.

Data collection and analysis

At least two review authors independently conducted eligibility and 'Risk of bias' assessment, and extracted data. We grouped studies based on the fertility drug used for two outcomes: borderline ovarian tumours and invasive ovarian cancer. We expressed findings as adjusted odds ratio (OR), risk ratio (RR), hazard ratio (HR) or crude OR if adjusted values were not reported and standardised incidence ratio (SIR) where reported. We conducted no meta-analyses due to expected methodological and clinical heterogeneity.

Main results

We included 11 case-control studies and 14 cohort studies, which included a total of 182,972 women.

Seven cohort studies showed no evidence of an increased risk of invasive ovarian cancer in subfertile women treated with any drug compared with untreated subfertile women. Seven case-control studies showed no evidence of an increased risk, compared with control women of a similar age. Two cohort studies reported an increased incidence of invasive ovarian cancer in subfertile women treated with any fertility drug compared with the general population. One of these reported a SIR of 5.0 (95% confidence interval (CI) 1.0 to 15), based on three cancer cases, and a decreased risk when cancer cases diagnosed within one year of treatment were excluded from the analysis(SIR 1.67, 95% CI 0.02 to 9.27). The other cohort study reported an OR of 2.09 (95% CI 1.39 to 3.12), based on 26 cases.

For borderline ovarian tumours, exposure to any fertility drug was associated with a two to three-fold increased risk in two case-control studies. One case-control study reported an OR of 28 (95% CI 1.5 to 516), which was based on only four cases. In one cohort study, there was more than a two-fold increase in the incidence of borderline tumours compared with the general population (SIR 2.6, 95% CI 1.4 to 4.6) and in another the risk of a borderline ovarian tumour was HR 4.23 (95% CI 1.25 to 14.33) for subfertile women treated with in vitro fertilisation (IVF) compared with a non-IVF treated group with more than one year of follow-up.

There was no evidence of an increased risk in women exposed to clomiphene alone or clomiphene plus gonadotrophin, compared with unexposed women. One case-control study reported an increased risk in users of human menopausal gonadotrophin (HMG)(OR 9.4, 95% CI 1.7 to 52). However, this estimate is based on only six cases with a history of HMG use.

Authors' conclusions

We found no convincing evidence of an increase in the risk of invasive ovarian tumours with fertility drug treatment. There may be an increased risk of borderline ovarian tumours in subfertile women treated with IVF. Studies showing an increase in the risk of ovarian cancer had a high overall risk of bias, due to retrospective study design, lack of accounting for potential confounding and estimates based on a small number of cases. More studies at low risk of bias are needed.

 

Plain language summary

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Is there an increased risk of ovarian cancer in women treated with drugs for subfertility?

Drugs to stimulate ovulation have been widely used for various types of subfertility since the early 1960s and their use has increased in recent years. Subfertile women are commonly exposed to these agents, which may be administered at high doses for long periods of time during treatment for subfertility. There is uncertainty about the safety of these drugs and the potential risk of causing cancers associated with their use.

Overall, based on 25 studies, which included a total of 182,972 women, we found no evidence that the risk of ovarian cancer was increased in women treated with fertility drugs, compared with subfertile women untreated with fertility drugs, or women in the general population.

Five of the 25 studies showed an increase in the risk of ovarian cancer, but these studies were of low methodological quality and therefore the results are too unreliable to conclude that there is a definitive risk of cancer while on treatment for subfertility.

More research studies, which are of high quality, are needed to determine whether there is an increased risk of ovarian cancer in women treated with fertility drugs.

 

Résumé

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Risques de cancer de l'ovaire chez les femmes suivant un traitement par stimulation ovarienne contre l'infertilité

Contexte

Le recours aux techniques de procréation médicalement assistée est en augmentation, mais l'éventuel lien entre un traitement contre la stérilité et un cancer de l'ovaire reste contesté.

Objectifs

Évaluer les risques de cancer de l'ovaire chez les femmes suivant un traitement par stimulation ovarienne contre l'hypofertilité.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons recherché des études observationnelles publiées et non publiées depuis 1990 jusqu'à février 2013. Les bases de données suivantes ont été utilisées : le registre d'essais du groupe thématique Cochrane sur les cancers gynécologiques, le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL) 2013, numéro 1, MEDLINE (jusqu'à la semaine 4 de février 2013), EMBASE (jusqu'à la semaine 9 de 2013) et des bases de données d'actes de conférence. Nous avons également consulté les listes bibliographiques des articles extraits. Ces recherches n'étaient pas limitées par la langue de publication.

Critères de sélection

Nous avons recherché des essais contrôlés randomisés (ECR) et des études non randomisées, ainsi que des séries de cas incluant plus de 30 participantes, portant sur des femmes exposées à des médicaments de stimulation ovarienne pour le traitement de l'hypofertilité et un cancer ovarien invasif ou histologiquement confirmé comme étant à la limite de la malignité.

Recueil et analyse des données

Au moins deux auteurs de la revue ont indépendamment évalué l'éligibilité et les risques de biais des essais, mais ont aussi extrait des données. Nous avons regroupé les études basées sur un traitement contre la stérilité selon deux résultats : tumeurs ovariennes à la limite de la malignité et cancer ovarien invasif. Nous avons exprimé nos résultats sous la forme d'odds ratios (OR) ajustés, de risques relatifs (RR), d'hazard ratios (HR) ou d'OR bruts, à condition qu'aucune valeur ajustée n'ait été rapportée et qu'un rapport d'incidence standardisé (RIS) ait été rapporté. Nous n'avons réalisé aucune méta-analyse en raison de l'hétérogénéité clinique et méthodologique prévue.

Résultats Principaux

Nous avons inclus 11 études cas-témoins et 14 études de cohorte totalisant 182 972 femmes.

Sept études de cohorte ne fournissaient aucune preuve de risques accrus de cancer de l'ovaire invasif chez des femmes hypofertiles suivant un traitement médicamenteux, quel qu'il soit, par rapport à des femmes hypofertiles ne suivant aucun traitement. Sept études cas-témoins ne fournissaient aucune preuve de risques accrus par rapport aux femmes du groupe témoin d'un âge similaire. Deux études de cohorte rapportaient une incidence accrue de cancer de l'ovaire invasif chez des femmes hypofertiles suivant un traitement médicamenteux contre la stérilité, quel qu'il soit, par rapport à la population générale. L'une d'entre elles rapportait un RIS de 5,0 (intervalle de confiance (IC) à 95 % 1,0 à 15) fondé sur trois cas de cancer et une diminution des risques lorsque des cas de cancer diagnostiqués au bout d'un an de traitement étaient exclus de l'analyse (RIS 1,67, IC à 95 % 0,02 à 9,27). L'autre étude de cohorte rapportait un OR de 2,09 (IC à 95 % 1,39 à 3,12) fondé sur 26 cas.

Pour les tumeurs ovariennes à la limite de la malignité, l'exposition à un traitement contre la stérilité, quel qu'il soit, était associée à des risques deux à trois fois plus importants dans deux études cas-témoins. Une étude cas-témoins rapportait un OR de 28 (IC à 95 % 1,5 à 516) uniquement fondé sur quatre cas. Dans une étude de cohorte, il y avait une augmentation de plus de deux fois supérieure de l'incidence de tumeurs à la limite de la malignité par rapport à la population générale (RIS 2,6, IC à 95 % 1,4 à 4,6) et dans une autre, les risques de tumeurs ovariennes à la limite de la malignité indiquaient un HR de 4,23 (IC à 95 % 1,25 à 14,33) chez des femmes hypofertiles traitées par fécondation in vitro (FIV) par rapport à un groupe non traité par FIV, avec un suivi supérieur à un an.

Il n'y avait aucune preuve de risques accrus chez les femmes exposées au clomifène seul ou au clomifène combiné à de la gonadotrophine par rapport aux femmes non exposées. Une étude cas-témoins rapportait des risques accrus chez les utilisatrices de gonadotrophine ménopausique humaine (GMH) (OR 9,4, IC à 95 % 1,7 à 52). Toutefois, cette évaluation se base sur seulement six cas présentant des antécédents de traitement par GMH.

Conclusions des auteurs

Nous n'avons trouvé aucune preuve probante concernant une augmentation des risques de tumeurs ovariennes invasives avec un traitement médicamenteux contre la stérilité. Il peut y avoir des risques accrus de tumeurs ovariennes à la limite de la malignité chez les femmes hypofertiles traitées par FIV. Les études montrant une augmentation des risques de cancer de l'ovaire présentaient des risques de biais globalement élevés en raison de la conception des études rétrospectives, du manque de notification d'éventuels facteurs de confusion et d'estimations basées sur un nombre de cas réduits. D'autres études présentant de faibles risques de biais sont nécessaires.

 

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Risques de cancer de l'ovaire chez les femmes suivant un traitement par stimulation ovarienne contre l'infertilité

Existe-t-il des risques accrus de cancer de l'ovaire chez les femmes suivant un traitement médicamenteux contre l'hypofertilité ?

La prise de médicaments pour stimuler l'activité ovarienne dans divers types d'hypofertilité s'est généralisée depuis le début des années 60 et n'a cessé de croître depuis ces dernières années. Les femmes hypofertiles sont fréquemment exposées à ces agents, qui peuvent être administrés à des doses élevées pendant des périodes prolongées dans le cadre d'un traitement contre l'hypofertilité. Des doutes subsistent quant à l'innocuité de ces médicaments et leurs risques potentiels de provoquer des cancers suite à leur administration.

Dans l'ensemble, d'après 25 études, totalisant 182 972 femmes, nous n'avons trouvé aucune preuve selon laquelle les risques de cancer de l'ovaire étaient accrus chez les femmes suivant un traitement contre la stérilité par rapport à des femmes hypofertiles ne suivant aucun traitement contre la stérilité ou à celles de la population générale.

Cinq des 25 études montraient une augmentation des risques de cancer de l'ovaire, mais leur qualité méthodologique était médiocre et leurs résultats n'étaient pas suffisamment fiables pour pouvoir conclure de l'existence de risques avérés de cancer dans le cadre d'un traitement contre l'hypofertilité.

D'autres études de recherche de bonne qualité devront être réalisées pour identifier l'existence de risques accrus de cancer de l'ovaire chez les femmes suivant un traitement contre la stérilité.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 24th September, 2013
Traduction financée par: Pour la France : Minist�re de la Sant�. Pour le Canada : Instituts de recherche en sant� du Canada, minist�re de la Sant� du Qu�bec, Fonds de recherche de Qu�bec-Sant� et Institut national d'excellence en sant� et en services sociaux.