TPO receptor agonist for chronic idiopathic thrombocytopenic purpura

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Authors


Abstract

Background

Chronic idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) is an acquired autoimmune disorder that is characterized predominantly by a low platelet count. Thrombopoietin (TPO) receptor agonists increase production of platelets by stimulating the TPO receptor in people with chronic ITP.

Objectives

To determine the efficacy and safety of TPO receptor agonists in chronic ITP patients.

Search methods

We searched MEDLINE (from 1950 to March 2011), EMBASE (from 1974 to March 2011), and the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The Cochrane Library 2011, Issue 3) to identify all randomized trials in chronic ITP. We also contacted authors of included studies and TPO receptor agonists manufacturers.

Selection criteria

Randomized controlled trials (RCTs) comparing TPO receptor agonists alone, or in combination with other drugs, to placebo, no treatment, other drugs, splenectomy or another TPO receptor agonist in patients with chronic ITP.

Data collection and analysis

Two review authors independently screened papers, extracted data and assessed the risk of bias in the included studies.

Main results

Six trials with 808 patients were included. Five studies compared TPO receptor agonists with placebo (romiplostim: 100, eltrombopag: 299, placebo: 175); one study compared TPO receptor agonists with standard of care (SOC) (romiplostim: 157; SOC: 77). SOC included a variety of therapies, such as glucocorticoid, anti-D immune globulin, intravenous immune globulin, rituximab, azathioprine, and so on. Overall survival, one of our primary outcomes, was not studied by these RCTs and we could not estimate number needed to treat (NNT). Another primary outcome, improving significant bleeding events, did not reveal any significant differences between the TPO receptor agonists group and the control group (placebo or SOC) (versus placebo risk ratio (RR) 0.48, 95% confidence interval (CI) 0.20 to 1.15; versus SOC RR 0.49, 95% CI 0.15 to 1.63).

For secondary outcomes, TPO receptor agonists statistically significantly improved overall platelet response (versus placebo RR 4.06, 95% CI 2.93 to 5.63; versus SOC RR 1.81, 95% CI 1.37 to 2.37), complete response (versus placebo RR 9.29, 95% CI 2.32 to 37.15) and durable response (versus placebo RR 14.16, 95% CI 2.91 to 69.01). There was a significant reduction in overall bleeding events (WHO grades 1 to 4) when compared to placebo (RR 0.78, 95% CI 0.68 to 0.89), but not when compared to SOC(RR 0.97, 95% CI 0.75 to 1.26).

Total adverse events (Grades 1 to 5) were not statistically significantly different between the treatment and control groups(both placebo and SOC) (versus placebo RR 1.04, 95% CI 0.95 to 1.15; versus SOC RR 0.97, 95% CI 0.75 to 1.26). Total serious adverse events (Grade 3 and higher adverse events) were increased when patients receiving treatment with SOC (RR 0.61, 95% CI 0.40 to 0.92), but not receiving treatment with placebo (RR 0.92, 95% CI 0.61 to 1.38).

There are selective and performance biases because of open-label and inadequate allocation.

Authors' conclusions

There was currently no evidence to support that TPO receptor agonists are effective in chronic ITP. Compared to placebo or SOC, despite significantly increased platelet response, there was no evidence to demonstrate that TPO receptor agonists did improve significant bleeding events in chronic ITP. The effect on overall survival awaits further analysis. Although long-term studies are lacking, current data demonstrated adverse effects of TPO receptor agonists were similar to that of placebo and SOC.

Résumé scientifique

Les agonistes des récepteurs TPO pour le purpura thrombocytopénique idiopathique chronique

Contexte

Le purpura thrombocytopénique idiopathique (PTI) chronique est une affection auto-immune acquise, caractérisée principalement par une faible numération plaquettaire. Les agonistes des récepteurs de la thrombopoïétine (TPO) augmentent la production de plaquettes en stimulant le récepteur TPO chez les individus atteints de PTI chronique.

Objectifs

Déterminer l'efficacité et l'innocuité des agonistes des récepteurs TPO chez les patients atteints de PTI chronique.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans MEDLINE (de 1950 jusqu'au mois de mars 2011), EMBASE (de 1974 jusqu'au mois de mars 2011), et le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL) (The Cochrane Library 2011, numéro 3) pour identifier tous les essais randomisés portant sur le PTI chronique. Nous avons également contacté les auteurs des études incluses et les laboratoires pharmaceutiques qui fabriquent des agonistes des récepteurs TPO.

Critères de sélection

Les essais contrôlés randomisés (ECR) comparant les agonistes des récepteurs TPO administrés en monothérapie, ou en association à d'autres médicaments, un placebo, l'absence de traitement, d'autres médicaments, la splénectomie ou un autre agoniste de récepteur TPO chez les patients atteints de PTI chronique.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs de cette revue ont indépendamment examiné les articles, extrait les données et évalué les risques de biais dans les études incluses.

Résultats principaux

Six essais impliquant 808 patients ont été inclus. Cinq études ont comparé les agonistes des récepteurs TPO à un placebo (romiplostim : 100, eltrombopag : 299, placebo : 175) ; une étude a comparé les agonistes des récepteurs TPO à un traitement standard (romiplostim : 157 ; traitement standard : 77). le traitement standard incluait un grand choix de traitements, tels que les glucocorticoïdes, l'immunoglobuline anti-D, l'immunoglobuline intraveineuse, le rituximab, l'azathioprine, et de nombreux autres. La survie globale, l'un de nos principaux critères de jugement, n'a pas été étudiée dans ces ECR et nous n'avons pas pu estimer le nombre nécessaire de sujets à traiter (NST). Un autre critère de jugement principal, l'amélioration des événements de type saignements significatifs, n'a révélé aucune différence significative entre le groupe recevant les agonistes des récepteurs TPO et le groupe témoin (placebo ou traitement standard) (versus placebo, risque relatif (RR) 0,48, intervalle de confiance (IC) à 95 % 0,20 à 1,15 ; versus traitement standard RR 0,49, IC à 95 % 0,15 à 1,63).

Pour les critères de jugement secondaires, les agonistes des récepteurs TPO ont significativement amélioré la réponse globale des plaquettes sur le plan statistique (versus placebo RR 4,06, IC à 95 % 2,93 à 5,63 ; versus traitement standard RR 1,81, IC à 95 % 1,37 à 2,37), la réponse complète (versus placebo RR 9,29, IC à 95 % 2,32 à 37,15) et la réponse durable (versus placebo RR 14,16, IC à 95 % 2,91 à 69,01). Une réduction significative des événements de type saignements généralisés (grades OMS 1 à 4) a été observée comparativement au placebo (RR 0,8, IC à 95 % 0,68 à 0,89), mais pas comparativement au traitement standard (RR 0,97, IC à 95 % 0,75 à 1,26).

Le nombre total d'événements indésirables (grades 1 à 5) n'était pas significativement différent sur le plan statistique entre les groupes de traitement et témoin (le placebo ainsi que le traitement standard) (versus placebo RR 1,04, IC à 95 % 0,95 à 1,15 ; versus traitement standard RR 0,97, IC à 95 % 0,75 à 1,26). Le nombre total d'événements indésirables graves (grade 3 et événements indésirables de grades supérieurs) a augmenté pour les patients ayant reçu le traitement standard (RR 0,61, IC à 95 % 0,40 à 0,92), mais pas pour les patients ayant reçu le traitement par placebo (RR 0,92, IC à 95 % 0,61 à 1,38).

Il existe des biais de sélection et de performance en raison de la nature ouverte des essais et de l'assignation inadéquate.

Conclusions des auteurs

Il n'existait, à ce stade, aucune preuve pour confirmer que les agonistes des récepteurs TPO sont efficaces dans le PTI chronique. Comparés au placebo ou au traitement standard, malgré une réponse significativement plus importante des plaquettes, il n'existait aucune preuve pour démontrer que les agonistes des récepteurs TPO avaient effectivement amélioré les événements de type saignements significatifs dans le PTI chronique. L'effet sur la survie globale est en attente d'analyse. Même si les études à long terme font défaut, les données actuelles ont démontré que les effets indésirables des agonistes des récepteurs TPO ont été similaires à ceux du placebo et du traitement standard.

Plain language summary

TPO receptor agonists for treating chronic idiopathic thrombocytopenic purpura

Chronic idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP) is an acquired autoimmune disorder characterized by low platelet counts. To date, the therapies that primarily aim to reduce platelet destruction, such as corticosteroids, intravenous immunoglobulins and splenectomy, have been the mainstay of treatment in ITP. However, TPO receptor agonists such as romiplostim and eltrombopag, which aim to enhance platelet production, are novel drugs that have been suggested to be more effective. This review included six trials with 808 patients and compared TPO receptor agonists with placebo or standard of care (SOC).

None of the studies included overall survival, therefore we could not confirm whether TPO receptor agonists help to prolong life. There is uncertainty as to whether TPO receptor agonists reduce the risk of significant bleeding events in chronic ITP. This review confirms the greater platelet response by using TPO receptor agonists. Adverse effects of TPO receptor agonists were similar to that of placebo and SOC. More research is needed to explore the role of TPO receptor agonists in the treatment of chronic ITP more fully.

Résumé simplifié

Les agonistes des récepteurs TPO pour le traitement du purpura thrombocytopénique idiopathique chronique

Le purpura thrombocytopénique idiopathique (PTI) chronique est une affection auto-immune acquise caractérisée par une faible numération plaquettaire. À ce jour, les traitements qui visent principalement à réduire la destruction des plaquettes, tels que les corticostéroïdes, les immunoglobulines intraveineuses et la splénectomie, sont la pierre angulaire du traitement du PTI. Toutefois, il a été suggéré que les agonistes des récepteurs TPO, tels que romiplostim et eltrombopag, qui sont destinés à renforcer la production de plaquettes, sont des nouveaux médicaments plus efficaces. Cette revue a inclus six essais totalisant 808 patients dans lesquels les agonistes des récepteurs TPO ont été comparés à un placebo ou un traitement standard.

Aucune des études n'a inclus la survie globale, c'est pourquoi nous n'avons pas pu confirmer si les agonistes des récepteurs TPO contribuent à prolonger la vie. Il subsiste une incertitude quant à savoir si les agonistes des récepteurs TPO réduisent le risque d'événements de type saignements significatifs dans le PTI chronique. Cette revue confirme la réponse des plaquettes plus importante en administrant des agonistes des récepteurs TPO. Les effets indésirables des agonistes des récepteurs TPO ont été similaires à ceux du placebo et du traitement standard. Il est nécessaire de réaliser d'autres recherches pour explorer le rôle des agonistes des récepteurs TPO dans le traitement du PTI chronique plus en détails.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 30th January, 2013
Traduction financée par: Financeurs pour le Canada : Instituts de Recherche en Sant� du Canada, Minist�re de la Sant� et des Services Sociaux du Qu�bec, Fonds de recherche du Qu�bec-Sant� et Institut National d'Excellence en Sant� et en Services Sociaux

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