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Amitriptyline for neuropathic pain and fibromyalgia in adults

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Authors


Abstract

Background

Amitriptyline is a tricyclic antidepressant that is widely used to treat chronic neuropathic pain (pain due to nerve damage) and fibromyalgia, and is recommended in many guidelines. These types of pain can be treated with antidepressant drugs in doses below those at which the drugs act as antidepressants.

Objectives

To assess the analgesic efficacy of amitriptyline for chronic neuropathic pain and fibromyalgia.To assess the adverse events associated with the clinical use of amitriptyline for chronic neuropathic pain and fibromyalgia.

Search methods

We searched CENTRAL, MEDLINE, and EMBASE to September 2012, together with reference lists of retrieved papers, previous systematic reviews, and other reviews; we also used our own handsearched database for older studies.

Selection criteria

We included randomised, double-blind studies of at least four weeks' duration comparing amitriptyline with placebo or another active treatment in chronic neuropathic pain or fibromyalgia.

Data collection and analysis

We extracted efficacy and adverse event data, and two study authors examined issues of study quality independently. We performed analysis using two tiers of evidence. The first tier used data meeting current best standards, where studies reported the outcome of at least 50% pain intensity reduction over baseline (or its equivalent), without the use of last observation carried forward (LOCF) or other imputation method for dropouts, reported an intention-to-treat (ITT) analysis, lasted 8 to 12 weeks or longer, had a parallel-group design, and where there were at least 200 participants in the comparison. The second tier used data that failed to meet this standard and were therefore subject to potential bias.

Main results

Twenty-one studies (1437 participants) were included; they individually involved between 15 and 235 participants, only four involved over 100 participants, and the median study size was 44 participants. The median duration was six weeks. Ten studies had a cross-over design. Doses of amitriptyline were generally between 25 mg and 125 mg, and dose escalation was common.

There was no top-tier evidence for amitriptyline in treating neuropathic pain or fibromyalgia.

Second-tier evidence indicated no evidence of effect in cancer-related neuropathic pain or HIV-related neuropathic pain, but some evidence of effect in painful diabetic neuropathy (PDN), mixed neuropathic pain, and fibromyalgia. Combining the classic neuropathic pain conditions of PDN, postherpetic neuralgia (PHN) and post-stroke pain with fibromyalgia for second-tier evidence, in eight studies and 687 participants, there was a statistically significant benefit (risk ratio (RR) 2.3, 95% confidence interval (CI) 1.8 to 3.1) with a number needed to treat (NNT) of 4.6 (3.6 to 6.6). The analysis showed that even using this potentially biased data, only about 38% of participants benefited with amitriptyline and 16% with placebo; most participants did not get adequate pain relief. Potential benefits of amitriptyline were supported by a lower rate of lack of efficacy withdrawals; 8/153 (5%) withdrew because of lack of efficacy with amitriptyline and 14/119 (12%) with placebo.

More participants experienced at least one adverse event; 64% of participants taking amitriptyline and 40% taking placebo. The RR was 1.5 (95% CI 1.4 to 1.7) and the number needed to treat to harm was 4.1 (95% CI 3.2 to 5.7). Adverse event and all-cause withdrawals were not different.

Authors' conclusions

Amitriptyline has been a first-line treatment for neuropathic pain for many years. The fact that there is no supportive unbiased evidence for a beneficial effect is disappointing, but has to be balanced against decades of successful treatment in many patients with neuropathic pain or fibromyalgia. There is no good evidence of a lack of effect; rather our concern should be of overestimation of treatment effect. Amitriptyline should continue to be used as part of the treatment of neuropathic pain or fibromyalgia, but only a minority of patients will achieve satisfactory pain relief. Limited information suggests that failure with one antidepressant does not mean failure with all.

It is unlikely that any large randomised trials of amitriptyline will be conducted in specific neuropathic pain conditions or in fibromyalgia to prove efficacy.

Résumé scientifique

Amitriptyline contre la douleur neuropathique et la fibromyalgie chez l'adulte

Contexte

L'amitriptyline est un antidépresseur tricyclique qui est largement utilisé pour traiter la douleur neuropathique chronique (douleur due à des lésions nerveuses) et la fibromyalgie et est recommandée dans de nombreuses directives. Ces types de douleur peuvent être traités avec des médicaments antidépresseurs dans des doses inférieures à celles auxquelles ces médicaments agissent en tant qu'antidépresseurs.

Objectifs

Evaluer l'efficacité analgésique de l'amitriptyline contre la douleur neuropathique chronique et la fibromyalgie. Evaluer les événements indésirables associés à l'utilisation clinique de l'amitriptyline contre la douleur neuropathique chronique et la fibromyalgie.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans CENTRAL, MEDLINE, et EMBASE jusqu'en septembre 2012, ainsi que dans les bibliographies des articles trouvés, les revues systématiques précédentes et d'autres revues ; nous avons également utilisé des recherches manuelles dans notre propre base de données pour obtenir des études plus anciennes.

Critères de sélection

Nous avons inclus des études randomisées, en double aveugle, d'une durée d'au moins quatre semaines, comparant l'amitriptyline à un placebo ou à un autre traitement actif contre la douleur neuropathique chronique ou la fibromyalgie.

Recueil et analyse des données

Nous avons extrait les données d'efficacité et d'événements indésirables, et deux auteurs ont examiné indépendamment les questions de qualité d'étude. Nous avons procédé à une analyse en utilisant deux niveaux de preuves. Le premier niveau utilisait des données répondant aux meilleurs critères actuels : les études rapportaient le critère de jugement d'une réduction de l'intensité de la douleur d'au moins 50 % par rapport à l'origine (ou à son équivalent), sans utiliser l'analyse LOCF (last observation carried forward) ou une autre méthode d'imputation des sorties d'étude, elles rapportaient une analyse en intention de traiter (IT), duraient de 8 à 12 semaines ou plus, étaient réalisées en groupes parallèles et disposaient d'au moins 200 participants dans la comparaison. Le deuxième niveau utilisait des données qui ne répondaient pas à ces critères et étaient donc sujettes à un biais potentiel.

Résultats principaux

Vingt-et-une études (1 437 participants) ont été incluses ; elles portaient individuellement sur 15 à 235 participants, seules quatre portaient sur plus de 100 participants et la taille médiane des études était de 44 participants. La durée médiane était de six semaines. Dix études avaient un plan d'étude croisé. Les doses d'amitriptyline étaient généralement situées entre 25 mg et 125 mg et l'utilisation de doses croissantes était courante.

Il n'y avait pas de preuves de niveau supérieur concernant l'amitriptyline pour le traitement de la douleur neuropathique ou de la fibromyalgie.

Les preuves du second niveau ne démontraient aucun effet pour la douleur neuropathique liée au cancer ou la douleur neuropathique liée au VIH, mais certaines preuves indiquaient un effet sur la neuropathie diabétique douloureuse (NDD), la douleur neuropathique mixte et la fibromyalgie. En combinant les douleurs neuropathiques classiques de la NDD, la névralgie post-herpétique (NPH) et la douleur post-AVC avec la fibromyalgie pour les preuves du second niveau, dans huit études portant sur 687 participants, on a observé un bénéfice statistiquement significatif (risque relatif (RR) 2,3, intervalle de confiance (IC) à 95 % 1,8 à 3,1) avec un nombre de sujets à traiter (NST) de 4,6 (3,6 à 6,6). L'analyse a montré que même en utilisant ces données potentiellement biaisées, seuls environ 38 % des participants sous amitriptyline et 16 % sous placebo ressentaient un bénéfice ; la plupart des participants n'obtenaient pas un soulagement de la douleur adéquat. Les bénéfices potentiels de l'amitriptyline étaient étayés par un taux moins élevé d'abandons en raison d'un manque d'efficacité ; 8/153 (5 %) sont sortis des études en raison d'un manque d'efficacité avec l'amitriptyline contre 14/119 (12 %) avec le placebo.

Plus de participants ont ressenti au moins un événement indésirable ; 64 % des participants prenant de l'amitriptyline et 40 % de ceux prenant un placebo. Le RR était de 1,5 (IC à 95 % 1,4 à 1,7) et le nombre de patients à traiter pour observer un effet indésirable du traitement était de 4,1 (IC à 95 % 3,2 à 5,7). Les abandons en raison d'événements indésirables et toutes causes confondues n'étaient pas différents.

Conclusions des auteurs

L'amitriptyline est un traitement de première intention contre la douleur neuropathique depuis de nombreuses années. L'absence de preuves non biaisées soutenant un effet bénéfique est décevante, mais il faut prendre en compte les décennies de traitement réussi chez de nombreux patients souffrant de douleurs neuropathiques ou de fibromyalgie. Il n'existe pas de preuves satisfaisantes d'une absence d'effet ; nous devrions nous inquiéter davantage d'une surestimation de l'effet du traitement. L'amitriptyline doit continuer à être utilisée dans le cadre du traitement de la douleur neuropathique ou de la fibromyalgie, mais seule une minorité de patients obtiendront un soulagement de la douleur satisfaisant. Les informations limitées suggèrent que l'échec avec un antidépresseur ne signifie pas que tous échoueront.

Il est peu probable que des essais randomisés à grande échelle portant sur l'amitriptyline soient réalisés dans le cadre des douleurs neuropathiques spécifiques ou de la fibromyalgie pour prouver l'efficacité.

Plain language summary

Amitriptyline for neuropathic pain and fibromyalgia in adults

The review set out to examine how well amitriptyline worked in treating neuropathic pain or fibromyalgia, where the definition of worked involved both a high level of pain relief and the ability to take the tablets over a longer time without side effects being intolerable. There were no studies that could provide an answer that was trustworthy or reliable, because most studies were relatively old, and used methods or reported results that we now recognise as making benefits seem better than they are. This is disappointing, but we can still make useful comments about the drug.

Amitriptyline probably does not work in neuropathic pain associated with HIV or treatments for cancer. Amitriptyline probably does work in other types of neuropathic pain (painful diabetic neuropathy, postherpetic neuralgia, and post-stroke pain, and in fibromyalgia), though we cannot be certain of this. Our best guess is that amitriptyline provides pain relief in about 1 in 4 (25%) more people than does placebo, and about 1 in 4 (25%) more people than placebo report having at least one adverse event, probably not serious but disconcerting; we cannot trust either figure based on the information available.

The most important message is that amitriptyline probably does give really good pain relief to some patients with neuropathic pain or fibromyalgia, but only a minority of them; amitriptyline will not work for most people.

Résumé simplifié

Amitriptyline contre la douleur neuropathique et la fibromyalgie chez l'adulte

La revue avait pour objectif d'examiner l'efficacité de l'amitriptyline pour traiter la douleur neuropathique ou la fibromyalgie, la définition d'efficacité impliquant à la fois un important niveau de soulagement de la douleur et la capacité à prendre les comprimés pendant une plus longue période sans que les effets secondaires soient intolérables. Aucune étude n'a pu apporter une réponse précise ou fiable, car la plupart étaient des études relativement anciennes qui utilisaient des méthodes ou rapportaient des résultats dont nous reconnaissons aujourd'hui qu'ils font paraître les bénéfices meilleurs qu'ils ne sont. Cela est décevant, mais nous pouvons toutefois faire des commentaires utiles concernant le médicament.

L'amitriptyline ne fonctionne vraisemblablement pas dans le cas de la douleur neuropathique associée au VIH ou aux traitements contre le cancer. L'amitriptyline fonctionne vraisemblablement pour les autres types de douleur neuropathique (neuropathie diabétique douloureuse, névralgie post-herpétique et douleur post-AVC, ainsi que pour la fibromyalgie), bien que nous ne puissions en être certains. Notre meilleure hypothèse est que l'amitriptyline apporte un soulagement de la douleur chez environ 1 personne de plus sur 4 (25 %) par rapport au placebo et qu'environ 1 personne de plus sur 4 (25 %) par rapport au placebo indique qu'elle ressent au moins un événement indésirable, vraisemblablement bénin, mais gênant ; nous ne pouvons nous fier à aucun de ces deux chiffres d'après les informations disponibles.

Le message le plus important est que l'amitriptyline apporte vraisemblablement un réel soulagement de la douleur à certains patients souffrant d'une douleur neuropathique ou d'une fibromyalgie, mais uniquement à une minorité d'entre eux ; l'amitriptyline ne fonctionnera pas pour la plupart des personnes.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 10th January, 2013
Traduction financée par: Minist�re Fran�ais des Affaires sociales et de la Sant�

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