Antibiotics for leptospirosis

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Authors


Abstract

Background

Leptospirosis has a wide-ranging clinical and public health impact. Leptospira are globally distributed. Case attack rates are as high as 1:4 to 2:5 persons in exposed populations. In some settings mortality has exceeded 10% of infected people. The benefit of antibiotic therapy in the disease has been unclear.

Objectives

We sought to characterise the risks and benefits associated with use of antibiotic therapy in the management of leptospirosis.

Search methods

We searched the The Cochrane Hepato-Biliary Group Controlled Trials Register, the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) in The Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE, and Science Citation Index Expanded regardless of study language. This was augmented by a manual search. The last date of search was November, 2011.

Selection criteria

To be included in assessment of benefits, trials had to specifically assess the use of antibiotics in a randomised clinical trial. A broad range of study types were incorporated to seek potential harms.

Data collection and analysis

Included trials were systematically abstracted, as were excluded studies for the purposes of assessing harms. Analyses were conducted in accordance with The Cochrane Handbook and practices of The Cochrane Hepato-Biliary Group.

Main results

Seven randomised trials were included.  Four trials with 403 patients compared an antibiotic with placebo or no intervention. Three trials compared at least one antibiotic regimen with another antibiotic regimen. The trials all had high risk of bias. The trials varied in the severity of leptospirosis among trial patients. The ability to group data for meta-analysis was limited. While all four trials that compared antibiotics with placebo reported mortality and used parenteral penicillin, there were no deaths in two of them. Since odds ratio calculations cannot employ zero-event trials, only two trials contributed to this estimate. The number of deaths were 16/200 (8.0%) in the antibiotic arm versus 11/203 (5.4%) in the placebo arm giving a fixed-effect OR 1.56 (95% CI 0.70 to 3.46). The random-effects OR is 1.16 (95% CI 0.23 to 5.95). The heterogeneity among these four trials for the mortality outcome was moderate (I2= 50%). Only one trial (253 patients) reported days of hospitalisation. It compared parenteral penicillin to placebo without significant effect of therapy (8.9 versus 8.8 days; mean difference (MD) 0.10 days, 95% CI -0.83 to 1.03). The difference in days of clinical illness was reported in two of these trials (71 patients). While parenteral penicillin therapy conferred 4.7 to 5.6 days of clinical illness in contrast to 7.7 to 11.6 days in the placebo arm, the size of the estimate of effect increased but statistical significance was lost under the random-effect model (fixed-effect: MD -2.13 days, 95% CI -2.46 to -1.80; random-effects: MD -4.04, 95% CI -8.66 to 0.58). I2 for this outcome was high (81%). When duration of fever alone was assessed between antibiotics and placebo in a single trial (79 patients), no significant difference existed (6.9 versus 6.6 days; MD 0.30, 95% CI -1.26 to 1.86). Two trials with 332 patients in relatively severe and possibly late leptospirosis, resulted in trends towards increased dialysis when penicillin was used rather than placebo, but the estimate of effect was small and did not reach statistical significance (42/163 (25.8%) versus 31/169 (18.4%); OR 1.54, 95% CI 0.91 to 2.60). When one antibiotic was assessed against another antibiotic, there were no statistically significant results. For mortality in particular, these comparisons included cephalosporin versus penicillin (2 trials, 6/176 (3.4%) versus 9/175 (5.2%); fixed-effect: OR 0.65, 95% CI 0.23 to 1.87, I2= 16%), doxycycline versus penicillin (1 trial, 2/81 (2.5%) versus 4/89 (4.5); OR 0.54, 95% CI 0.10 to 3.02), cephalosporin versus doxycycline (1 trial, 1/88 (1.1%) versus 2/81 (2.5%); OR 0.45, 95% CI 0.04 to 5.10). There were no adverse events of therapy which reached statistical significance.

Authors' conclusions

Insufficient evidence is available to advocate for or against the use of antibiotics in the therapy for leptospirosis. Among survivors who were hospitalised for leptospirosis, use of antibiotics for leptospirosis may have decreased the duration of clinical illness by two to four days, though this result was not statistically significant. When electing to treat with an antibiotic, selection of penicillin, doxycycline, or cephalosporin does not seem to impact mortality nor duration of fever. The benefit of antibiotic therapy in the treatment of leptospirosis remains unclear, particularly for severe disease. Further clinical research is needed to include broader panels of therapy tested against placebo.

Résumé scientifique

Les antibiotiques dans la leptospirose

Contexte

La leptospirose a un impact clinique et de santé publique de grande envergure. La Leptospira est répandue dans le monde entier. Dans les populations exposées, les taux d'attaque vont d'1 cas pour 4 personnes à 2 pour 5. Dans certains contextes, la mortalité a dépassé 10 % des personnes infectées. Le bénéfice réel de l'antibiothérapie dans cette maladie n'a jamais été clair.

Objectifs

Nous avons cherché à caractériser les risques et les bénéfices associés à l'utilisation de l'antibiothérapie dans la prise en charge de la leptospirose.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué une recherche dans le registre des essais contrôlés du groupe Cochrane sur les affections hépato-biliaires, leregistre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL) dans The Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE et Science Citation Index Expanded, quelle que soit la langue de l'étude. Nous avons complété par une recherche manuelle. La dernière recherche a été effectuée en novembre 2011.

Critères de sélection

Pour être inclus dans l'évaluation des bénéfices, les essais devaient avoir spécifiquement évalué l'utilisation d'antibiotiques dans un essai contrôlé randomisé. Un large éventail de types d'études a été intégré pour la recherche des préjudices potentiels.

Recueil et analyse des données

Les essais inclus ont été systématiquement extraits, comme l'ont été les études exclues aux fins de l'évaluation des préjudices. Les analyses ont été effectuées en conformité avec le guide Cochrane et les pratiques du groupe Cochrane sur les affections hépato-biliaires.

Résultats principaux

Sept essais randomisés ont été inclus. Quatre essais totalisant 403 patients comparaient un antibiotique à un placebo ou à l'absence d'intervention. Trois essais comparaient au moins un traitement antibiotique avec un autre traitement antibiotique. Les essais présentaient tous un risque élevé de biais. Les essais variaient au niveau de la gravité de la leptospirose chez les patients inclus. La possibilité de regrouper des données pour une méta-analyse était limitée. Bien que les quatre essais comparant les antibiotiques à un placebo rendaient compte de la mortalité et utilisaient de la pénicilline par voie parentérale, deux d'entre eux n'ont rapporté aucun décès. Comme les calculs des rapports de cotes ne peuvent pas porter sur des essais sans événement, seulement deux essais ont contribué à l'estimation. Le nombre de décès était de 16/200 (8,0 %) dans le groupe sous antibiotiques versus 11/203 (5,4 %) dans le groupe placebo, ce qui donne un RC d'effet fixe de 1,56 (IC à 95 % 0,70 à 3,46). Le RC d'effets aléatoires est de 1,16 (IC à 95 % 0,23 à 5,95). L'hétérogénéité entre ces quatre essais concernant le critère de mortalité était modérée (I2= 50 %). Un seul essai (253 patients) avait rendu compte des jours d'hospitalisation. Il avait comparé la pénicilline par voie parentérale à un placebo, sans effet thérapeutique significatif (8,9 versus 8,8 jours ; différence moyenne (DM) 0,10 jours, IC à 95 % -0,83 à 1,03). La différence dans le nombre de jours de maladie clinique était rapportée dans deux de ces essais (71 patients). Alors que le traitement de pénicilline par voie parentérale conférait de 4,7 à 5,6 jours de maladie clinique, à opposer aux 7,7 à 11,6 jours dans le groupe placebo, l'effet estimé augmentait mais sa significativité statistique se perdait dans le cadre du modèle à effet aléatoire (effets fixes : DM -2,13 jours, IC à 95 % -2,46 à -1,80 ; effets aléatoires : DM -4,04, IC à 95 % -8,66 à 0,58). I2 pour ce critère de résultat était élevé (81 %). Lorsque la seule durée de la fièvre était comparée entre les groupes sous antibiotiques et placebo (un seul essai de 79 patients), aucune différence significative n'était relevée (6,9 versus 6,6 jours ; DM 0,30 ; IC à 95 % -1,26 à 1,86). Deux essais totalisant 332 patients atteints de leptospirose relativement grave et éventuellement avancée, ont mis en lumière une tendance à l'augmentation des dialyses lorsque la pénicilline était utilisée plutôt que le placebo, mais l'effet estimé était faible et n'atteignait pas un niveau statistiquement significatif (42/163 (25,8 %) versus 31/169 (18,4 %) ; RC 1,54 ; IC à 95 % 0,91 à 2,60). Lorsqu'un antibiotique était comparé à un autre antibiotique, aucun résultat statistiquement significatif n'était obtenu. Pour la mortalité, en particulier, ces comparaisons comprenaient la pénicilline versus la céphalosporine (2 essais, 6/176 (3,4 %) versus 9/175 (5,2 %) ; effet fixe : RC 0,65 , IC à 95 % 0,23 à 1,87 , I2= 16 %), la doxycycline versus la pénicilline (1 essai, 2/81 (2,5 %) versus 4/89 (4,5 %) ; RC 0,54 , IC à 95 % 0,10 à 3,02) et la céphalosporine versus la doxycycline (1 essai, 1/88 (1,1 %) versus 2/81 (2,5 %) ; RC 0,45 , IC à 95 % 0,04 à 5,10). Les traitements n'ont pas généré d'effets indésirables statistiquement significatifs.

Conclusions des auteurs

Les preuves disponibles sont insuffisantes pour plaider en faveur ou en défaveur de l'utilisation d'antibiotiques dans le traitement de la leptospirose. Parmi les survivants qui avaient été hospitalisés pour la leptospirose, l'utilisation d'antibiotiques pourrait avoir diminué la durée de la maladie clinique de deux à quatre jours, mais ce résultat n'était pas statistiquement significatif. Si l'on décide de traiter par antibiotique, le choix de la pénicilline, de la doxycycline ou de la céphalosporine ne semble pas avoir d'impact sur la mortalité ni sur la durée de la fièvre. Le bénéfice de l'antibiothérapie dans le traitement de la leptospirose reste incertain, en particulier en cas de maladie grave. De nouvelles recherches cliniques sont nécessaires afin de tester un éventail plus large de traitements face à des placebos.

Plain language summary

Antibiotics for the treatment of leptospirosis

Leptospirosis is a common disease both in the developed and developing world. It is caused by a bacteria spread by the urine of animals. People travelling, agricultural field workers, hunters, homeless, and others with close animal contact are groups that, in particular, can get leptospirosis. Like many common infections, most people infected with this disease do not feel sick. When people do feel sick, in some instances up to 1 out of every 10 people have died. Whether or not antibiotics should be used, and if used which antibiotic should be used have been matters for debate for many years. This review identified and assessed seven clinical trials that tested antibiotics in patients sick with leptospirosis. Four of these trials compared intravenous penicillin to a placebo. Three of the trials looked at differences between different antibiotics. All trials had high risk of systematic errors (bias) and of random errors (play of chance). When looked at together, these trials do not answer the basic questions about whether or not antibiotics should be used. Part of the reason for this is that there is a wide range of severity among people ill with the disease. Additional randomised clinical trials are needed. Nonetheless, these trials suggest that antibiotics administered to patients who are sick with leptospirosis may make patients feel better two days earlier than they otherwise would have improved. However, it is also possible that when patients are severely ill, penicillin therapy might increase the risk of death or dialysis in comparison to those who receive no antibiotics. Other antibiotics have not been tested in this way. Despite the lack of evidence, if a clinician chooses to treat leptospirosis with an antibiotic, there does not seem to be any difference between the appropriate use of intravenous penicillin, intravenous cephalosporin, doxycyline, or azithromycin. But, for this they have not been tested to the same extent as intravenous penicillin.

Résumé simplifié

Les antibiotiques pour le traitement de la leptospirose

La leptospirose est une maladie répandue tant dans les pays développés que dans les pays en développement. Elle est causée par une bactérie propagée par l'urine des animaux. Les personnes qui voyagent, les travailleurs agricoles, les chasseurs, les sans-abris et tous ceux qui sont en contact étroit avec les animaux sont particulièrement susceptibles de contracter la leptospirose. Comme c'est le cas avec beaucoup d'infections courantes, la plupart des personnes infectées par cette maladie ne se sentent pas malades. Quand les gens se sentent malades, il peut arriver qu'1 personne sur 10 en meurt. Cela fait de nombreuses années que l'on débat de la question de savoir s'il convient d'employer des antibiotiques et, si oui, quel antibiotique devrait être utilisé. Cette revue a identifié et évalué sept essais cliniques ayant testé des antibiotiques chez des malades atteints de leptospirose. Quatre de ces essais comparaient la pénicilline par voie intraveineuse à un placebo. Trois des essais ont examiné les différences entre divers antibiotiques. Tous les essais présentaient un risque élevé d'erreurs systématiques (biais) et d'erreurs aléatoires (effet de hasard). Pris ensemble, ces essais ne permettent pas de savoir s'il convient ou non d'utiliser des antibiotiques. Cela tient en partie au fait que les personnes souffrant de cette maladie se répartissent sur un large spectre de niveaux de gravité. Des essais cliniques randomisés supplémentaires seront nécessaires. Néanmoins, ces études suggèrent que les antibiotiques administrés aux patients souffrant de leptospirose permettent à ceux-ci de se sentir mieux deux jours plus tôt que cela ne se serait produit autrement. Il est toutefois possible également que la pénicilline administrée à des patients gravement malades augmente le risque de décès ou de dialyse par rapport à ceux qui ne reçoivent pas d'antibiotiques. Les autres antibiotiques n'ont pas été testés de cette manière. Si, malgré l'absence de preuves, le clinicien choisit de traiter la leptospirose avec un antibiotique, il ne semble pas y avoir de différence entre l'utilisation appropriée de pénicilline intraveineuse, de céphalosporine intraveineuse, de doxycycline ou d'azithromycine. Mais, pour cela, ces antibiotiques n'ont pas été autant testés que la pénicilline intraveineuse.

Notes de traduction

Cette revue remplace celle réalisée par Guidugli et al (Guidugli 2000).

Affiliations supplémentaires.

DMB - Directeur de programme, U.S. Military Tropical Medicine, Navy Medicine Manpower Personnel Training and Education (NAVMED MPT&E), Bethesda MD ; et Professeur adjoint, Divisions of Tropical Public Health and Infectious Diseases, Departments of Preventive Medicine and Biometrics, and Medicine, Uniformed Services University, Bethesda MD.

RC - Directeur, Division of Tropical Public Health, Department of Preventive Medicine and Biometrics, Uniformed Services University, Bethesda MD.

Ces opinions sont celles des auteurs et ne reflètent pas nécessairement celles du Navy Medicine Manpower, Personnel, Training & Education Command, Departments of the Army or Navy, Uniformed Services University, Department of Defense, ou the U.S. Government.

Traduit par: French Cochrane Centre 18th May, 2012
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français

Ringkasan bahasa mudah

Antibiotik untuk rawatan leptospirosis

Leptospirosis adalah penyakit yang lazimdi negara maju dan juga membangun. Ia disebabkan oleh bakteria yang disebarkan oleh air kencing haiwan. Mereka yang melancong, pekerja bidang pertanian, pemburu, gelandangan, dan lain-lain yang berhubung rapat dengan haiwan adalah kumpulan-kumpulan yang khususnya boleh mendapat leptospirosis. Seperti kebanyakan jangkitan lazim, kebanyakan orang yang dijangkiti penyakit ini tidak merasa sakit. Bila orang merasa sakit, dalam sesetengah keadaan sehingga 1 daripada setiap 10 orang telah meninggal dunia. Sama ada antibiotik perlu digunakan atau tidak, dan jika digunakan, antibiotik yang mana patut diguna menjadi bahan perbahasan selama bertahun-tahun. Ulasan ini mengenalpasti dan menilai tujuh kajian klinikal yang menguji antibiotik dalam kalangan pesakit dengan leptospirosis. Empat kajian membanding penicilin intravena dengan plasebo. Tiga kajian melihat perbezaan di antara pelbagai antibiotik. Semua kajian mempunyai ralat sistematik (bias) dan ralat rawak (permainan peluang) berisiko tinggi. Apabila dilihat bersama, kajian-kajian ini tidak menjawab soalan asas sama ada antibiotik patut digunakan atau tidak. Antara sebabnya ialah terdapat pelbagai tahap keterukan dalam kalangan orang-orang dengan penyakit ini. Penambahan kajian klinikal rawak diperlukan. Walau bagaimanapun, kajian-kajian tersebut mencadangkan antibiotik yang diberi kepada pesakit leptospirosis mungkin boleh membuat pesakit berasa lebih baik dua hari lebih awal. Namun, terapi penicilin mungkin meningkatkan risiko kematian atau dialisis dalam kalangan pesakit yang teruk, berbanding orang-orang yang tidak menerima antibiotik. Antibiotik lain tidak diuji dengan cara ini. Walau kekurangan bukti, jika klinisian memilih untuk merawat leptospirosis dengan antibiotik, tiada sebarang perbezaan di antara penggunaan penicilin intravena, cephalosporin intravena, doxycyline atau azithromycin. Tetapi, ubat-ubat tersebut belum diuji sehingga sama tahap dengan penicilin intravena.

Catatan terjemahan

Diterjemahkan oleh Khaw Loke Tim (International Medical University). Disunting oleh Noorliza Mastura Ismail (Kolej Perubatan Melaka-Manipal). Untuk sebarang pertanyaan berkaitan terjemahan ini sila hubungi LokeTimKhaw@imu.edu.my

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