Intervention Review

Abacavir-based triple nucleoside regimens for maintenance therapy in patients with HIV

  1. Mario Cruciani1,*,
  2. Carlo Mengoli2,
  3. Giovanni Serpelloni3,
  4. Saverio G Parisi2,
  5. Marina Malena4,
  6. Oliviero Bosco4

Editorial Group: Cochrane HIV/AIDS Group

Published Online: 5 JUN 2013

Assessed as up-to-date: 10 JUL 2012

DOI: 10.1002/14651858.CD008270.pub2

How to Cite

Cruciani M, Mengoli C, Serpelloni G, Parisi SG, Malena M, Bosco O. Abacavir-based triple nucleoside regimens for maintenance therapy in patients with HIV. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 6. Art. No.: CD008270. DOI: 10.1002/14651858.CD008270.pub2.

Author Information

  1. 1

    ULSS 20 Verona, Center of Community Medicine and Infectious Diseases Service, Verona, Italy

  2. 2

    Università di Padova, Department of Histology, Microbiology and Medical Biotechnology, PADOVA, Italy

  3. 3

    ULSS 20 Verona, Dipartimento delle Dipendenze, 37135 Verona, Italy

  4. 4

    ULSS 20 Verona, Center of Community Medicine, 37135 Verona, Italy

*Mario Cruciani, Center of Community Medicine and Infectious Diseases Service, ULSS 20 Verona, Via Germania, 20, Verona, 37135, Italy. crucianimario@virgilio.it.

Publication History

  1. Publication Status: New
  2. Published Online: 5 JUN 2013

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Abstract

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  4. Résumé
  5. Résumé simplifié

Background

Regimen simplification can be defined as a change in established effective therapy to reduce pill burden and dosing frequency, to enhance tolerability, or to decrease specific food and fluid requirements. Many patients on suppressive antiretroviral therapy may be considered candidates for a simplification strategy and, among them, those who have achieved virologic suppression. Several clinical trials have evaluated the efficacy of triple nucleoside combination as a simplification therapy in patients who achieved virologic suppression

Objectives

The aim of this review is to combine randomised, controlled trials to examine whether in patients with undetectable viraemia on a Protease inhibitor (PI) based regimen simplification treatment with abacavir (ABC)-based triple-nucleoside combinations has similar rates of efficacy and tolerability compared with a PI regimen or simplification with a NNRTIs (efavirenz-EFV- or nevirapine-NVP) containing regimen. Studies were included if they had at least two of the three interventions, including one 3NRTI arm.

Search methods

Electronic databases and conference proceedings were searched (1996-2012) with relevant search terms without limits to language.

Selection criteria

Randomised controlled trials (RCTs) only are included in this review. Patients population is represented by HIV-infected adult patients treated with a PI-containing regimen (PI or boosted PI),  with undetectable viral load. Patients on a PI-containing regimen had three possibilities: continue the PI regimen or switch to a simplification maintenance regimen, including switch to a NNRTI (EFV or NVP) containing regimen, or switch to a triple-NRTI regimen (ABC-zidovudine-lamivudine)

Data collection and analysis

The primary outcomes were: proportion of patients discontinuing or switching antiretroviral therapy due to virologic failure or to adverse events; death (all cause) and AIDS defining illness; occurrence of myocardial infarction and cardiovascular disease. Secondary outcomes  were: proportion of patients maintaining an undetectable viral load (e.g. HIV-RNA <50 or <400 copies/mm3); change in mean CD4+ cell count; occurrence of lipodystrophy. We applied Cochrane Collaboration tools to assess each individual study for risk for bias.

Main results

We included eight RCT, for a total of 1,610 patients. All the studies included HIV-1 infected patients virologically suppressed after a successful treatment with PI containing ART. Articles included in the analysis were published between 2001 and 2010, and could be classified as low risk of bias trials in most of the domains considered. Overall, there was no significant difference between the participants on triple nucleoside combination and controls, either PI-based or NNRTI based in terms of overall failures, death and AIDS related events, and rates of patients with viral load below the detectability cut-off. For the outcomes discontinuation for adverse events and virologic failures, the RRs were not significant , albeit  being not far from the alpha level of 0.05, thus suggesting a weak evidence of lower incidence of side effects  and an higher incidence of virologic failure in the 3NRTI group compared to controls . Change in lipids and in CD4 cells from baselines were reported in 7 studies, but inconsistency in reporting these data did not allow quantitative analysis. However, all agreed that simplification with ABC had a favourable and significant impact on lipid metabolism compared to control group. An increase in CD4 cells count from baseline was evident in all analysed studies, without significant differences between ABC and controls in individual studies.

Authors' conclusions

The strategy of switching to triple nucleoside regimens shows weak evidence of lower incidence of side effects and a higher incidence of virologic failure in the 3NRTI group compared to controls. Simplification with 3NRTI holds the advantages of preserving other classes of antiretroviral drugs, to lower blood lipids, and to be cost effective and simple to administer.Thus, simplification with triple nucleoside regimens AZT + 3TC + ABC should be still considered for individuals who are unable to tolerate or have contraindications to NNRTI or PI based regimens. Additional data are needed on longer-term efficacy of triple NRTI regimens, particularly on the development of antiretroviral resistance. Though studies in the current review were conducted between 2001 and 2010, the large majority of patients from studies analysed received old PI regimens (e.g., indinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir) not longer recommended by International Guidelines. Since current guidelines recommend new "lipid -friendly" PI, future studies should compare regimens containing these news PIs to triple NRTI regimens. More realistically, however, there are opportunities to examine these issues in existing cohorts.

 

Plain language summary

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  5. Résumé simplifié

Abacavir-based triple nucleoside regimens for maintenance therapy in patients with HIV

Regimen simplification can be defined as a change in established effective therapy to reduce pill burden and dosing frequency, to enhance tolerability, or to decrease specific food and fluid requirements. Many patients on suppressive antiretroviral therapy may be considered candidates for a simplification strategy and, among them, those who have achieved virologic suppression. We have reviewed clinical trials evaluating the efficacy and safety of abacavir-containing triple nucleoside combination as a simplification therapy in HIV-infected adult patients treated with a Protease-Inhibitor (PI)-containing regimen and  with undetectable viral load. Patients on a PI-containing regimen had three possibilities: continue the PI regimen or switch to a simplification maintenance regimen with triple nucleoside combination (abacavir-zidovudine-lamivudine) or with non-nucleoside (efavirenz or nevirapine) containing regimens. The review included 8 RCTs and 1675 HIV infected patients. Simplification with triple nucleoside regimen showed an overall failure rate comparable to that of  continuing  PI regimen or  to simplification with non-nucleoside regimens. Rates of failure due to adverse events with triple nucleoside combinations were lower compared to controls, but the difference was not statistically significant. By contrast, rates of virologic failures   were more frequent with  triple nucleoside combination that with PI or NNRTI, but in both the comparisons the differences were  not statistically significant. Simplification with abacavir had a favourable and significant impact on lipid metabolism compared to control group. Simplification with triple nucleoside regimens should be still considered for individuals who are unable to tolerate or have contraindications to NNRTI or PI based regimens

 

Résumé

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  5. Résumé simplifié

Trithérapies comportant trois nucléosides à base d'abacavir pour le traitement d'entretien chez les patients infectés par le VIH

Contexte

La simplification de la posologie peut être définie par un changement au niveau du traitement efficace établi en vue de réduire le fardeau des comprimés et la fréquence d'administration, de renforcer la tolérance ou de réduire les besoins spécifiques en aliments et liquides. De nombreux patients sous traitement antirétroviral suppresseur peuvent être considérés comme candidats à une stratégie de simplification et, entre autres, ceux qui présentaient une suppression virale. Plusieurs essais cliniques ont évalué l'efficacité de l'association de trois nucléosides en tant que traitement simplifié chez les patients qui présentaient une suppression virale.

Objectifs

L'objectif de cette revue est de combiner les essais contrôlés randomisés pour examiner si chez les patients ayant une virémie indétectable traités par un régime à base d'inhibiteur de la protéase (IP), un traitement simplifié par des associations de trois nucléosides à base d'abacavir (ABC) entraîne des taux similaires d'efficacité et de tolérance comparé à un régime contenant un IP ou la simplification avec un régime contenant un inhibiteur non nucléotidique de la transcriptase inverse (INNTI) (éfavirenz-EFV- ou névirapine-NVP). Les études ont été incluses si elles comprenaient au moins deux des trois interventions, incluant un bras sous trithérapie d'INTI.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué une recherche dans les bases de données électroniques et les actes de conférences (1996-2012) avec des termes de recherche appropriés sans limite de langue.

Critères de sélection

Nous avons uniquement inclus des essais contrôlés randomisés (ECR) dans cette revue. La population de patients est représentée par des patients adultes infectés par le VIH traités par un régime contenant un inhibiteur de la protéase (IP ou IP potentialisé), dont la charge virale est indétectable. Les patients traités par un régime contenant un IP avaient trois possibilités : continuer le régime contenant un IP ou passer à un régime d'entretien simplifié, y compris passer à un régime contenant un INNTI (EFV ou NVP), ou passer à une trithérapie d'INTI (ABC-zidovudine-lamivudine)

Recueil et analyse des données

Les principaux critères de jugement étaient : la proportion de patients arrêtant ou passant au traitement antirétroviral en raison de l'échec virologique ou d'événements indésirables ; la mortalité (toutes causes confondues) et la maladie définissant le SIDA ; l'occurrence d'infarctus du myocarde et de maladies cardiovasculaires. Les critères de jugement secondaires étaitent : la proportion de patients maintenant une charge virale indétectable (par exemple ARN-VIH < 50 ou < 400 copies/mm3) ; la variation de la numération lymphocytaire CD4+ moyenne ; la présence de lipodystrophie. Nous avons appliqué l'outil de la Cochrane Collaboration pour évaluer les risques de biais de chaque étude individuelle.

Résultats Principaux

Nous avons inclus huit ECR impliquant un total de 1 610 patients. Toutes les études ont inclus des patients infectés par le VIH présentant une suppression virale après un traitement efficace par un traitement antirétroviral (TAR) contenant un inhibiteur de la protéase (IP). Les articles inclus dans l'analyse ont été publiés entre 2001 et 2010, et peuvent être classés dans les essais présentant un faible risque de biais dans la plupart des domaines explorés. Globalement, il n'y avait aucune différence significative ente les participants assignés à l'association de trois nucléosides et les témoins, soit à base d'IP soit à base d'INNTI en termes d'échec global, de mortalité et d'événements liés au SIDA et de taux de patients dont la charge virale est inférieure à la valeur limite pouvant être détectée. Pour les résultats concernant l'arrêt en raison d'événements indésirables et d'échecs virologiques, le RR n'était pas significatif, bien que n'étant pas éloigné du niveau alpha de 0,05, suggérant ainsi des preuves peu probantes de l'incidence plus faible d'effets secondaires et de l'incidence plus élevée d'échecs virologiques dans le groupe sous trithérapie d'INTI comparativement aux témoins. Des variations des niveaux de lipides et de lymphocytes CD4 par rapport aux valeurs initiales ont été rapportées dans 7 études, mais l'incohérence dans les données rapportées n'a pas permis de réaliser une analyse quantitative. Toutefois, tous les chercheurs étaient d'accord pour affirmer que la simplification avec ABC a eu un impact favorable et significatif sur le métabolisme des lipides par rapport au groupe témoin. L'augmentation des numérations lymphocytaires CD4 par rapport aux valeurs initiales était évidente dans toutes les études analysées, sans aucune differénce significative entre ABC et les témoins dans les études individuelles.

Conclusions des auteurs

La stratégie du passage à des régimes de trois nucléosides révèle des preuves peu probantes de l'incidence plus faible d'effets secondaires et de l'incidence plus élevée d'échecs virologiques dans le groupe sous trithérapie d'INTI comparativement aux témoins. La simplification avec des trithérapies d'INTI offre les avantages de préserver d'autres classes de mécaments antirétroviraux, d'abaisser les niveaux de lipides dans le sang et d'être rentables et simples à administrer. Ainsi, la simplification avec des régimes de trois nucléosides AZT + 3TC + ABC doit toujours être envisagée pour les individus qui ne tolèrent pas ou présentent des contre-indications pour les régimes à base d'INNTI ou d'IP. Des données supplémentaires sont nécessaires sur l'efficacité à plus long terme des trithérapies d'INTI, en particulier sur le développement de la résistance antirétrovirale. Même si les études incluses dans la revue actuelle ont été menées entre 2001 et 2010, la grande majorité des patients recrutés dans les études analysées ont reçu des régimes contenant des IP anciens (par exemple indinavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir) qui ne sont plus recommandés par les directives internationales. Puisque les directives actuelles recommandent de nouveaux « IP inoffensifs pour les lipides », les futures études devront comparer des régimes contenant ces nouveaux IP aux trithérapies d'INTI. Cependant, il serait plus réaliste d'exploiter les occasions d'examiner ces questions dans des cohortes existantes.

 

Résumé simplifié

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  5. Résumé simplifié

Trithérapies comportant trois nucléosides à base d'abacavir pour le traitement d'entretien chez les patients infectés par le VIH

Trithérapies comportant trois nucléosides à base d'abacavir pour le traitement d'entretien chez les patients infectés par le VIH

La simplification de la posologie peut être définie par un changement au niveau du traitement efficace établi en vue de réduire le fardeau des comprimés et la fréquence d'administration, de renforcer la tolérance ou de réduire les besoins spécifiques en aliments et liquides. De nombreux patients sous traitement antirétroviral suppresseur peuvent être considérés comme candidats à une stratégie de simplification et, entre autres, ceux qui présentaient une suppression virale. Nous avons examiné les essais cliniques évaluant l'efficacité et l'innocuité de l'association de trois nucléosides contenant l'abacavir en tant que traitement simplifié chez les patients adultes infectés par le VIH traités par un régime contenant un inhibiteur de la protéase (IP) et dont la charge virale est indétectable. Les patients traités par un régime contenant un IP avaient trois possibilités : continuer le régime contenant un IP ou passer à un régime d'entretien simplifié avec l'association de trois nucléosides (abacavir-zidovudine-lamivudine) ou des régimes ne contenant pas de nucléosides (éfavirenz ou névirapine). Nous avons inclus dans la revue 8 ECR et 1 675 patients infectés par le VIH. La simplification avec un régime de trois nucléosides a entraîné un taux global d'échecs comparable à celui obtenu en continuant le régime contenant un IP ou par la simplification avec des régimes ne contenant pas de nucléosides. Les taux d'échecs dus aux événements indésirables avec des associations de trois nucléosides ont été inférieurs comparés aux témoins, mais la différence n'était pas statistiquement significative. En revanche, les taux d'échecs virologiques ont été plus fréquents avec l'association de trois nucléosides qu'avec un inhibiteur de la protéase (IP) ou un inhibiteur non nucléotidique de la transcriptase inverse (INNTI), mais dans les deux comparaisons les différences n'étaient pas statistiquement significatives. La simplification avec l'abacavir a eu un impact favorable et significatif sur le métabolisme des lipides par rapport au groupe témoin. La simplification avec des régimes de trois nucléosides doit toujours être envisagée pour les individus qui ne tolèrent pas ou présentent des contre-indications pour les régimes à base d'INNTI ou d'IP.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 16th July, 2013
Traduction financée par: Pour la France : Minist�re de la Sant�. Pour le Canada : Instituts de recherche en sant� du Canada, minist�re de la Sant� du Qu�bec, Fonds de recherche de Qu�bec-Sant� et Institut national d'excellence en sant� et en services sociaux.