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Optimal time for initiation of antiretroviral therapy in asymptomatic, HIV-infected, treatment-naive adults

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Authors


Abstract

Background

According to consensus, initiation of therapy is best based on CD4 cell count, a marker of immune status, rather than on viral load, a marker of virologic replication. For patients with advanced symptoms, treatment should be started regardless of CD4 count. However, the point during the course of HIV infection at which antiretroviral therapy (ART) is best initiated in asymptomatic patients remains unclear. Guidelines issued by various agencies provide different initiation recommendations according to resource availability. This can be confusing for clinicians and policy-makers when determining the best time to initiate therapy. Optimizing the initiation of ART is clearly complex and must, therefore, be balanced between individual and broader public health needs.

Objectives

To assess the evidence for the optimal time to initiate ART in treatment-naive, asymptomatic, HIV-infected adults

Search methods

We formulated a comprehensive and exhaustive search strategy in an attempt to identify all relevant studies regardless of language or publication status (published, unpublished, in press, and in progress). In August 2009, we searched the following electronic journal and trial databases: MEDLINE, EMBASE, and CENTRAL. We also searched the electronic conference database of NLM Gateway, individual conference proceedings and prospective trials registers. We contacted researchers and relevant organizations and checked reference lists of all included studies.

Selection criteria

Randomized controlled trials that compared the effect of ART consisting of three drugs initiated early in the disease at high CD4 counts as defined by the trial. Early initiation could be at levels of 201-350, 351-500, or >500 cells/µL, with the comparison group initiating ART at CD4 counts below 200 x 106 cells/µL or as defined by the trial.

Data collection and analysis

Two review authors independently assessed study eligibility, extracted data, and graded methodological quality. Data extraction and methodological quality were checked by a third author who resolved differences when these arose. Where clinically meaningful to do so, we meta-analysed dichotomous outcomes using the relative risk (RR) and report the 95% confidence intervals (95% CIs).

Main results

One completed trial (N = 816) and one sub-group (N = 249) of a larger trial met inclusion criteria. We combined the mortality data for both trials comparing initiating ART at CD4 levels at 350 cells/µL or between 200 and 350 cells/µL with deferring initiation of ART to CD4 levels of 250 cells/µL or 200 cells/µL. There was a statistically significant reduction in death when starting ART at higher CD4 counts. Risk of death was reduced by 74% (RR = 0.26; 95% CI: 0.11, 0.62; P = 0.002). Risk of tuberculosis was reduced by 50% in the groups starting ART early; this was not statistically significant, with the reduction as much as 74% or an increased risk of up to 12% (RR = 0.54; 95% CI: 0.26, 1.12; P = 0.01). Starting ART at enrollment (when participants had CD4 counts of 350 cells/µL) rather than deferring to starting at a CD4 count of 250 cells/µL reduced the risk of disease progression by 70%; this was not statistically significant, with the reduction in risk as much as 97% or an increased risk of up to 185% (RR = 0.30; 95% CI: 0.03, 2.85; P = 0.29).

One RCT found no statistically significant difference in the number of independent Grade 3 or 4 adverse events occurring in the early and standard ART groups when we conducted an intention-to-treat analysis (RR = 1.72; 95% CI: 0.98, 3.03; P = 0.06). However, when analyzing only participants who actually commenced ART in the deferred group (n = 160), the trial authors report a statistically significant increase in the incidence of zidovudine-related anaemia (8.1%) compared with those in the early initiation group (3.4%) (RR = 0.42; 95% CI: 0.20, 0.88; P = 0.02).

Authors' conclusions

There is evidence of moderate quality that initiating ART at CD4 levels higher than 200 or 250 cells/µL reduces mortality rates in asymptomatic, ART-naive, HIV-infected people. Practitioners and policy-makers may consider initiating ART at levels ≤ 350 cells/µL for patients who present to health services and are diagnosed with HIV early in the infection.

摘要

背景

針對成人無症狀HIV感染的最佳抗反轉錄病毒治療起始時機

根據現有的共識,治療的最佳起始時機是以免疫狀態的指標的CD4的數量來決定,而不是根據病毒複製指標的病毒量來決定。而對於症狀嚴重的病患,不論CD4的數量,應該馬上給予治療,。然而,HIV感染的過程中,何時是開始抗反轉錄病毒治療的最佳時機,仍然是不確定的。相關機構根據現有資料提供的準則也各不相同。這可能會使臨床醫師及決策者在決定起始治療時間時會有困擾。決定抗反轉錄病毒療程的最佳起始時機,顯然是複雜且必須在個人和大眾的健康需求間找到平衡。

目標

評估針對沒接受過治療、無症狀的HIV感染成人患者最佳的抗反轉錄病毒治療的起始時機。

搜尋策略

為了找到所有相關的研究,不論語言和發表狀態﹝已發表、未發表、出版中以及正在進行的研究﹞,我們制定了一個詳盡且徹底的搜尋策略。2009年8月,我們搜尋了以下的電子期刊以及試驗資料庫:MEDLINE、EMBASE以及CENTRAL。我們同時也搜尋了NLM Gateway的電子研討會資料庫,個別會議記錄和前瞻性試驗登記。我們和研究者以及相關組織連絡,並檢視了所有收錄的研究中的參考資料。

選擇標準

比較包含三種藥物的抗反轉錄病毒療法,在疾病初期、CD4數量很高的時候開始治療所造成的療效的隨機對照試驗。早期治療指的是CD4在201 – 350、351 – 500或>500細胞/微升的時候開始,而對照組的抗反轉錄病毒治療則是在CD4數量低於200x 106細胞/微升或是依照各試驗規定的時候開始。

資料收集與分析

兩位作者分別評估試驗的可用性、濃縮數據,以及幫各試驗的方法品質評分。若有意見分歧時,會有第三位作者去檢查這些濃縮的數據以及方法品質。在臨床上有意義的部分,我們會利用相對風險﹝RR﹞以及95% 信賴區間﹝95% CIs﹞去取得整合分析的二分法結果。

主要結論

有一個完整的試驗﹝N = 816﹞以及某試驗中的其中一個小組﹝N = 249﹞符合我們收錄的標準。我們將兩個試驗中,比較在CD4的數量為350細胞/微升的或200到250細胞/微升之間的時候開始治療和延遲在CD4數量在250細胞/微升或200細胞/微升的時候開始治療的死亡率數據合併。在CD4數量多的時候開始治療,死亡率在統計學上有明顯的下降。死亡的風險降低了74% ﹝RR = 0.26;95% CI :0.11, 0.62; P = 0.002﹞ 。在及早開始治療的組別,得到結核病的風險降低了50% ;這在統計學上沒有顯著意義,風險可降低74% 或升高12% ﹝RR = 0.54; 95% CI :0.26, 1.12; P = 0.01﹞。比起CD4數量在250細胞/微升的時候開始治療的患者,一加入試驗就開始抗反轉錄病毒治療的患者﹝CD4數量在350細胞/微升﹞,在疾病惡化的風險上降低了70% ;但這在統計學上也沒有顯著意義,風險可降低97% 或升高185% ﹝RR = 0.30; 95% CI : 0.03, 2.85; P = 0.29﹞。在我們作了意圖治療分析後,早期治療和標準治療的組別在第3或4級不良反應的發生率上沒有統計學上的顯著差異﹝RR = 1.72; 95% CI : 0.98, 3.03; P = 0.06﹞。然而,當我們只分析延遲治療的組別時﹝n = 160﹞,作者發現zidovudine引發的貧血﹝8.1% ﹞比早期治療的組別﹝3.4% ﹞有明顯的增加﹝RR = 0.42; 95% CI: 0.20, 0.88; P = 0.02﹞。

作者結論

有一些品質中等的證據,顯示在CD4高於200或250細胞/微升的時候開始抗反轉錄病毒療程,能夠減低無症狀、沒有接受過治療的HIV感染者的死亡率。對於醫療院所中被診斷出初期HIV感染的病患,醫師及決策者可以考慮在≦350細胞/微升的時候開始治療。

翻譯人

本摘要由朱奕蓁翻譯。

此翻譯計畫由臺灣國家衛生研究院 (National Health Research Institutes, Taiwan) 統籌。

總結

對有HIV感染、沒有接受過任何治療且無症狀的人來說,何時才是開始抗反轉錄病毒治療的最佳時機?:已經有證據顯示,抗反轉錄病毒治療﹝ART﹞在延緩愛滋病病程及減少相關併發症和降低死亡率上是有效的。傳統會根據病人的CD4細胞數目,去決定開始治療的時機,CD4反映了當時人體的免疫系統狀態。一個CD4數量在500細胞/微升的HIV感染患者,是不需要抗反轉錄病毒治療的。然而當病人的細胞數量達到200細胞/微升的時候,表示免疫系統已經嚴重衰退且必須接受抗反轉率病毒治療。而症狀嚴重的患者,則不論CD4的數量,一定得接受治療。目前最佳治療時機的建議,因可得的資源不同而各不相同,使的臨床醫師和決策者在決定最佳治療時機時可能有所困惑。本篇評論的目的就是要根據現有的證據,評估甚麼時候開始抗反轉錄病毒治療,對於沒有接受過治療且沒有症狀的HIV患者是最好的。本篇的作者檢視兩組試驗,總共包含1065位參與者。兩篇研究都是比較在CD4高的時候﹝350細胞/微升﹞開始治療,和在CD4低的時候﹝250細胞/微升﹞開始治療之間的差異。結果顯示在CD4數量高的時後開始治療,能夠降低沒接受過治療且無症狀的HIV患者的死亡率。

Résumé scientifique

Moment optimal pour initier le traitement antirétroviral chez les adultes infectés par le VIH asymptomatiques et vierges de tout traitement

Contexte

D'un point de vue consensuel, il est préférable d'initier le traitement en fonction de la numération des cellules CD4, un marqueur de l'état immunitaire, plutôt que de la charge virale, un marqueur de la multiplication virale. Chez les patients présentant des symptômes avancés, le traitement devrait être initié quelle que soit la numération des cellules CD4. Néanmoins, le moment optimal pour initier le traitement antirétroviral (TARV) au cours de l'infection par le VIH chez les patients asymptomatiques n'est pas clairement établi. Les protocoles émis par plusieurs organismes fournissent différentes recommandations en fonction de la disponibilité des ressources. Cela peut être source de confusion pour les cliniciens et les décideurs politiques chargés de déterminer le meilleur moment pour initier le traitement. L'optimisation de l'initiation du TARV est une question complexe qui exige de trouver un équilibre entre les besoins des individus et de la santé publique dans son ensemble.

Objectifs

Évaluer les preuves concernant le moment optimal pour initier le TARV chez les adultes infectés par le VIH asymptomatiques et vierges de tout traitement.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons formulé une stratégie de recherche documentaire complète et exhaustive dans le but d'identifier toutes les études pertinentes, sans restriction de langue ni de statut de publication (publiées, non publiées, sous presse et en cours). En août 2009, nous avons effectué des recherches dans les revues et bases de données d'essais électroniques suivantes : MEDLINE, EMBASE et CENTRAL. Nous avons également consulté les bases de données électroniques des congrès de NLM Gateway, les actes de congrès individuels et les registres d'essais prospectifs. Nous avons contacté les chercheurs et organismes concernés et examiné les références bibliographiques de toutes les études incluses.

Critères de sélection

Les essais contrôlés randomisés comparant les effets d'un TARV composé de trois médicaments et initié de manière précoce sur la base d'une numération des CD4 élevée, telle que définie dans le cadre de l'essai. L'initiation précoce pouvait se produire à des niveaux de 201-350, 351-500 ou > 500 cellules/µl, avec un groupe témoin initiant le TARV à des numérations de CD4 inférieures à 200 x 106 cellules/µl ou à une numération définie dans le cadre de l'essai.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs de revue ont évalué l'éligibilité des études, extrait les données et évalué la qualité méthodologique de manière indépendante. L'extraction des données et l'évaluation de la qualité méthodologique ont été vérifiées par un troisième auteur, qui a résolu les divergences en cas de besoin. Lorsque cela était cliniquement justifié, nous avons effectué une méta-analyse des résultats dichotomiques à l'aide du risque relatif (RR), et rapporté les intervalles de confiance à 95 % (IC à 95 %).

Résultats principaux

Un essai terminé (N = 816) et un sous-groupe (N = 249) issu d'un essai à plus grande échelle remplissaient les critères d'inclusion. Nous avons combiné les données de mortalité des deux essais comparant l'initiation du TARV à des niveaux de CD4 de 350 cellules/µl ou entre 200 et 350 cellules/µl par rapport à une initiation plus tardive, à des niveaux de CD4 de 250 cellules/µl ou de 200 cellules/µl. Une réduction statistiquement significative des décès était observée lorsque le TARV était initié à une numération des CD4 plus élevée. Le risque de décès diminuait de 74 % (RR = 0,26 ; IC à 95% entre 0,11 et 0,62 ; P = 0,002). Le risque de tuberculose diminuait de 50 % dans les groupes qui commençaient le TARV de manière précoce ; ce résultat n'était pas statistiquement significatif, avec une réduction de jusqu'à 74 % ou une augmentation du risque de jusqu'à 12 % (RR = 0,54 ; IC à 95% entre 0,26 et 1,12 ; P = 0,01). L'initiation du TARV lors du recrutement (lorsque les participants présentaient des numérations de CD4 de 350 cellules/µl) plutôt que plus tardivement (à une numération de CD4 de 250 cellules/µl) réduisait de 70 % le risque de progression de la maladie ; ce résultat n'était pas statistiquement significatif, avec une réduction du risque de jusqu'à 97 % ou une augmentation du risque de jusqu'à 185 % (RR = 0,30 ; IC à 95% entre 0,03 et 2,85 ; P = 0,29).

Un ECR n'observait aucune différence statistiquement significative concernant le nombre d'événements indésirables indépendants de grade 3 ou 4 entre les groupes du TARV précoce et standard dans le cadre d'une analyse en intention de traiter (RR = 1,72 ; IC à 95% entre 0,98 et 3,03 ; P = 0,06). Néanmoins, lorsque l'analyse était limitée aux participants qui commençaient réellement le TARV dans le groupe de l'initiation tardive (n = 160), les auteurs de l'essai rapportaient une augmentation statistiquement significative de l'incidence de l'anémie liée à la zidovudine (8,1 %) par rapport au groupe de l'initiation précoce (3,4 %) (RR = 0,42 ; IC à 95% entre 0,20 et 0,88 ; P = 0,02).

Conclusions des auteurs

Des preuves de qualité modérée suggèrent que l'initiation du TARV à des niveaux de CD4 supérieurs à 200 ou 250 cellules/µl réduit le taux de mortalité des patients infectés par le VIH qui sont asymptomatiques et vierges de tout TARV. Les praticiens et les décideurs politiques devraient considérer la possibilité d'initier le TARV à des niveaux ≤ 350 cellules/µl chez les patients qui se présentent dans les services de santé et pour lesquels l'infection par le VIH est diagnostiquée à un stade précoce.

Plain language summary

When is the best time to start antiretroviral therapy in people with HIV infection, who have not received antiretroviral treatment before and who do not have any symptoms of HIV illness?

Antiretroviral therapy (ART) has been shown to be effective in slowing down the progression of AIDS and in reducing HIV-related illnesses and death. Traditionally, therapy is administered based on a patient’s CD4 cell count, where the number of CD4 cells reflects the body’s immune (defense) system.  An HIV-infected individual with a CD4 cell count of 500 cells/µL is considered healthy enough not to need ART. When a patient’s cell count reaches 200 cells/ µL, however, the immune system is severely weakened and ART is necessary. A patient with advanced symptoms receives treatment regardless of CD4 count.

Recommendations on the timing for ART initiation differ based on availability of resources, leading to confusion amongst clinicians and policy-makers in determining the most favorable point to begin treatment. The objective of this review is to assess the evidence for the optimal time to initiate ART in HIV-infected adults who have not previously received therapy and who do not have symptoms of HIV illness.  

The authors reviewed two trials which involved 1,065 participants. Both studies compared the effect of ART initiation at high CD4 counts (350 cells/µL) with ART initiation at low CD4 counts (250 cells/µL). Results showed that starting ART at higher levels of CD4 reduces mortality rates in HIV-infected individuals who have not received antiretroviral treatment before and who do not have any symptoms of HIV illness.

Résumé simplifié

Quel est le meilleur moment pour initier un traitement antirétroviral chez les sujets infectés par le VIH qui n'ont jamais reçu de traitement antirétroviral et ne présentent aucun symptôme de la maladie ?

Le traitement antirétroviral (TARV) s'est avéré efficace pour ralentir la progression du sida et réduire les maladies et les décès liés au VIH. Traditionnellement, le traitement est administré en fonction de la numération des cellules CD4 du patient, sachant que le nombre de cellules CD4 reflète l'état du système immunitaire (de défense) de l'organisme. On considère qu'une personne infectée par le VIH présentant une numération de 500 cellules CD4/µl est suffisamment en bonne santé pour ne pas avoir à suivre de TARV. Cependant, lorsque la numération du patient atteint 200 cellules/µl, le système immunitaire est sévèrement affaibli et un TARV est nécessaire. Un patient présentant des symptômes avancés se voit administrer un traitement, quelle que soit la numération des CD4.

Les recommandations concernant le moment d'initiation du TARV diffèrent selon la disponibilité des ressources, ce qui crée une confusion chez les cliniciens et les décideurs politiques chargés de déterminer le moment le plus favorable pour initier le traitement. L'objectif de cette revue était d'évaluer les preuves concernant le moment optimal pour initier le TARV chez les adultes infectés par le VIH n'ayant jamais reçu de traitement et ne présentant aucun symptôme de la maladie.

Les auteurs ont évalué deux essais portant sur 1 605 participants. Ces deux études comparaient les effets de l'initiation du TARV sur la base d'une numération des CD4 élevée (350 cellules/µl) versus faible (250 cellules/µl). Les résultats révélaient que l'initiation du TARV à des niveaux plus élevés de CD4 entraînait une réduction du taux de mortalité chez les individus infectés par le VIH n'ayant jamais reçu de traitement antirétroviral et ne présentant aucun symptôme de la maladie.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 1st March, 2013
Traduction financée par: Instituts de Recherche en Sant� du Canada, Minist�re de la Sant� et des Services Sociaux du Qu�bec, Fonds de recherche du Qu�bec-Sant� et Institut National d'Excellence en Sant� et en Services Sociaux