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Local intramuscular transplantation of autologous mononuclear cells for critical lower limb ischaemia

  • Review
  • Intervention

Authors

  • Kasra Moazzami,

    Corresponding author
    1. Tehran University of Medical Sciences (TUMS), School of Public Health, Tehran, Tehran, Iran
    • Kasra Moazzami, School of Public Health, Tehran University of Medical Sciences (TUMS), Enghelab Street, Tehran, Tehran, 14395-195, Iran. kmoazami@farabi.tums.ac.ir.

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  • Reza Majdzadeh,

    1. Tehran University of Medical Sciences (TUMS), School of Public Health, Tehran, Tehran, Iran
    2. Tehran University of Medical Sciences (TUMS), Knowledge Utilization Research Center (KURC), Tehran, Iran
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  • Saharnaz Nedjat

    1. Tehran University of Medical Sciences (TUMS), School of Public Health, Tehran, Tehran, Iran
    2. Tehran University of Medical Sciences (TUMS), Knowledge Utilization Research Center (KURC), Tehran, Iran
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Abstract

Background

Peripheral arterial disease (PAD) is a major health problem and in about 1% to 2% of patients the disease progresses to critical limb ischaemia (CLI). In a substantial number of patients with CLI, no effective treatment option other than amputation is available and around a quarter of these patients will require a major amputation during the following year.

Objectives

To determine the effectiveness and safety of autologous adult bone marrow derived mononuclear cells (BMMNCs) as a treatment for CLI.

Search methods

The Cochrane Peripheral Vascular Diseases Group searched their Specialised Register (last searched November 2010) and CENTRAL (2010, Issue 4). We searched the reference lists of identified articles.

Selection criteria

All randomised controlled trials of CLI in which participants were randomly allocated to intramuscular administration of autologous adult BMMNCs or control (either no intervention or conventional conservative therapy) were included. Studies on patients with intermittent claudication were not included.

Data collection and analysis

Two authors independently selected trials, assessed trials for eligibility and methodological quality, and extracted data. Disagreements were resolved by consensus or by the third author.

Main results

Thirty-seven potential studies were identified after initial screening of titles and abstracts. Only two small studies, with a combined total of 57 patients, met our inclusion criteria and were finally included. In one study the effects of intramuscular injections of BMMNCs in the ischaemic lower limbs of patients with CLI were compared with control (standard conservative treatment). No deaths were reported and no significant difference was observed between the two groups for either pain (P = 0.37) or the ankle brachial pressure index (ABI) parameter. However, the treatment group showed a significantly smaller proportion of participants undergoing amputation compared with the control group (P = 0.026).

In the other study, following subcutaneous injections of granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) for five days peripheral blood derived mononuclear cells were collected and then transplanted by intramuscular injections into ischaemic lower limbs. The effects were compared with daily intravenous prostaglandin E1 injections (control group). No deaths were reported. Pain reduction was greater in the treatment group than in the control group (P < 0.001) as was increase in ABI (mean increase 0.13 versus 0.02, P < 0.01). The treatment group experienced a statistically significant increase in pain-free walking distance compared with the control group (mean increase 306.4 m versus 78.6 m, P = 0.007). A smaller proportion of participants underwent amputation in the treatment group compared with the control group (0% versus 36%, P = 0.007).

Authors' conclusions

The data from the published trials suggest that there is insufficient evidence to support this treatment. These results were based on only two trials which had a very small number of participants. Therefore evidence from larger randomised controlled trials is needed in order to provide adequate statistical power to assess the role of intramuscular mononuclear cell implantation in patients with CLI.

Résumé scientifique

Local intramuscular transplantation of autologous mononuclear cells for critical lower limb ischaemia

Contexte

La maladie artérielle périphérique (MAP) est un problème majeur de santé qui évolue chez environ 1 % à 2 % des patients en ischémie critique des membres inférieurs (ICMI). Pour un nombre important de patients atteints d'ICMI, on ne dispose d'aucune option de traitement efficace autre que l'amputation et environ un quart de ces patients nécessiteront une amputation majeure au cours de l'année suivante.

Objectifs

Déterminer l'efficacité et l'innocuité des cellules mononucléaires autologues adultes dérivées de moelle osseuse (CMNMO) comme traitement de l'ICMI.

Stratégie de recherche documentaire

Le groupe Cochrane sur les maladies vasculaires périphériques a effectué des recherches dans son registre spécialisé (dernière recherche effectuée en novembre 2010) et dans CENTRAL (2010, numéro 4). Nous avons effectué des recherches dans des bibliographies d'articles identifiés.

Critères de sélection

Tout essai contrôlé randomisé sur l'ICMI dans lequel les participants ont été distribués aléatoirement entre un groupe bénéficiant de l'administration intramusculaire de CMNMO autologues adultes et un groupe témoin (absence d'intervention ou traitement conservateur conventionnel) a été inclus. Les études sur des patients souffrant de claudication intermittente n'ont pas été incluses.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs ont sélectionné des essais, évalué l'éligibilité et la qualité méthodologique des essais, et extrait les données de façon indépendante. Les désaccords ont été résolus par consensus ou par le troisième auteur..

Résultats principaux

Trente-sept études potentielles ont été identifiées après passage au crible initial des titres et des résumés. Seules deux petites études, totalisant 57 patients, remplissaient nos critères d'inclusion et ont finalement été incluses.Dans une étude, les effets d'injections intramusculaires de CMNMO dans les membres inférieurs ischémiques de patients atteints d'ICMI ont été comparés avec un traitement témoin (traitement conservateur standard). Aucun décès n'a été signalé et aucune différence significative n'a été observée entre les deux groupes, ni pour le paramètre de la douleur (p = 0,37) ni pour celui de l'indice de pression tibio-brachiale (IPTB). On a toutefois constaté une proportion significativement plus faible de participants subissant une amputation dans le groupe de traitement que dans le groupe témoin (P = 0,026).

Dans l'autre étude, suite à des injections sous-cutanées de facteur stimulant les colonies de granulocytes (G-CSF) pendant cinq jours, des cellules mononucléées dérivées du sang périphérique ont été collectées puis transplantées par injections intramusculaires dans les membres ischémiques inférieurs. Les effets ont été comparés avec les injections intraveineuses quotidiennes de prostaglandine E1 (groupe témoin). Il n'a été fait état d'aucun décès. La réduction de la douleur était plus grande dans le groupe traité que dans le groupe témoin (P < 0.001) et une augmentation de l'ABI (augmentation moyenne 0,13 versus 0,02 P < 0.01) a également été observée. Le groupe traité a bénéficié d'une augmentation statistiquement significative de la distance de marche sans douleur par rapport au groupe témoin (augmentation moyenne de 306,4 m contre 78,6 m ; P = 0,007). Une plus faible proportion de participants a subi une amputation dans le groupe traité que dans le groupe témoin (0 % versus 36 %, P = 0,007).

Conclusions des auteurs

Les données issues des essais publiés suggèrent que les preuves sont insuffisantes pour promouvoir ce traitement. Ces résultats ne sont basés que sur deux essais n'impliquant qu'un très petit nombre de participants. Par conséquent, il est nécessaire d'obtenir des preuves d'essais contrôlés randomisés de plus grande taille afin de fournir la puissance statistique suffisante pour évaluer le rôle de l'implantation de cellules mononuclées par voie intramusculaire chez des patients souffrant d'ICMI.

Resumen

Trasplante intramuscular local de células mononucleares autólogas para la isquemia grave de miembros inferiores

Antecedentes

Las enfermedades arteriales periféricas (EAP) son un importante problema de salud y, en cerca del 1% a un 2% de los pacientes, la enfermedad evoluciona a isquemia grave de los miembros (IGM). En un número considerable de pacientes con IGM, no se dispone de ninguna opción eficaz de tratamiento además de la amputación, y alrededor del 25% de estos pacientes requerirá una amputación mayor al año siguiente.

Objetivos

Determinar la efectividad y la seguridad de las células mononucleares autólogas derivadas de la médula ósea (CMNMO) como tratamiento para la IGM.

Métodos de búsqueda

El Grupo Cochrane de Enfermedades Vasculares Periféricas (Cochrane Peripheral Vascular Diseases Group) realizó búsquedas en su Registro Especializado (última búsqueda noviembre 2010) y CENTRAL (2010, número 4). Se hicieron búsquedas en las listas de referencias de los artículos pertinentes.

Criterios de selección

Se incluyeron todos los ensayos controlados aleatorios de IGM en que los participantes fueron asignados al azar a la administración intramuscular de CMNMO adultas autólogas o control (o ninguna intervención o tratamiento conservador convencional). No se incluyeron los estudios sobre pacientes con claudicación intermitente.

Obtención y análisis de los datos

Dos autores, de forma independiente, evaluaron la elegibilidad y la calidad metodológica de los ensayos y extrajeron los datos. Los desacuerdos se resolvieron mediante consenso o el tercer autor.

Resultados principales

Se identificaron 37 estudios potenciales después del examen inicial de títulos y resúmenes. Solo dos ensayos aleatorios pequeños, con un total combinado de 57 pacientes, cumplieron con los criterios de inclusión y se incluyeron en la revisión. En un estudio, los efectos de las inyecciones intramusculares de CMNMO en los miembros inferiores isquémicos de los pacientes con IGM se compararon con el control (tratamiento conservador estándar). No se informaron defunciones ni se observó alguna diferencia significativa entre los dos grupos para el dolor (p = 0,37) o el índice de presión brazo-tobillo (IBT). Sin embargo, el grupo de tratamiento mostró una proporción significativamente más pequeña de los participantes que fueron sometidos a una amputación comparados con el grupo de control (p = 0,026).

En el otro estudio, después de las inyecciones subcutáneas del factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF, sigla en inglés) durante cinco días, se recolectaron células mononucleares derivadas de la sangre periférica y luego se trasplantaron mediante inyecciones intramusculares en los miembros inferiores isquémicos. Los efectos se compararon con inyecciones diarias de prostaglandina E1 intravenosa (grupo de control). No se informaron muertes. La reducción del dolor fue mayor en el grupo de tratamiento que en el grupo de control (p < 0,001), igual que el aumento del IBT (aumento medio 0,13 versus 0,02; p < 0,01). El grupo de tratamiento presentó un aumento estadísticamente significativo de la distancia de marcha sin dolor comparado con el grupo de control (aumento medio 306,4 m versus 78,6 m, p = 0,007). Una proporción más pequeña de los participantes fue sometida a amputación en el grupo de tratamiento comparado con el grupo de control (0% versus 36%, p = 0,007).

Conclusiones de los autores

Los datos de los ensayos publicados sugieren que las pruebas para apoyar este tratamiento son escasas. Estos estudios se basan sólo en dos ensayos que tuvieron un número muy pequeño de participantes. Por lo tanto, se necesitan pruebas de ensayos controlados aleatorios más amplios para alcanzar un poder estadístico adecuado y así evaluar la función de la implantación de células mononucleares por vía intramuscular en los pacientes con IGM.

Plain language summary

Treatment of reduced blood flow to the legs using mononuclear cell therapy

Critical limb ischaemia (CLI) occurs when blood flow to the legs is reduced because of the worsening of peripheral arterial disease. Initially, patients experience cramping leg pain that limits walking (termed intermittent claudication), but over time some patients experience more severe symptoms including pain at rest, leg ulceration and gangrene. The available treatment options are very limited when the disease reaches this stage, especially when surgical or catheter revascularisation is not an option. A substantial proportion of these patients require amputation of the affected limb. A new therapy (mononuclear cell therapy using the patient’s own cells) offers the possibility of an alternative treatment for patients, by supplying cells that could stimulate the formation of stable capillary vessels to improve the blood flow in the affected limb. These cells can be obtained from the bone marrow or from peripheral blood following subcutaneous injections (of granulocyte colony-stimulating factor) for five days. They are then treated in a laboratory and injected into the large muscle at the back of the lower leg.

The review authors identified only two small randomised controlled trials with a combined total of 57 patients testing the safety and effectiveness of this treatment. The findings were inconsistent. In one trial pain at rest, pain-free walking distance, ankle-brachial blood pressure index and the number of amputations all clearly improved in the group receiving mononuclear cell implantation. In the other trial only the number of amputations showed a significant improvement in the treatment group compared with the control group. The two included studies differed from each other in how they obtained the cells for injection and assessed the clinical effects at different time points, up to three months in one trial and six months in the other. They were classified as having a moderate risk of bias with unclear issues regarding their methods. No deaths were reported during the study period.

Résumé simplifié

Traitement de la réduction du flux sanguin vers les jambes par thérapie cellulaire mononucléaire

L'ischémie critique des membres inférieurs (ICMI) survient lorsque le flux sanguin vers les jambes est réduit en raison de l'aggravation de la maladie artérielle périphérique. Initialement, les patients éprouvent dans les jambes des crampes douloureuses qui limitent la marche (ce qu'on appelle la claudication intermittente), mais au fil du temps certains patients éprouvent des symptômes plus graves, y compris la douleur au repos, l'ulcère de jambe et la gangrène. Les options de traitement disponibles sont très limitées lorsque la maladie atteint ce stade, surtout quand la revascularisation chirurgicale ou par cathéter n'est pas envisageable. Une proportion importante de ces patients nécessite l'amputation du membre affecté. Une nouvelle thérapie (la thérapie cellulaire mononucléaire utilisant les propres cellules du patient) offre la possibilité d'une alternative de traitement par perfusion de cellules susceptibles de stimuler la formation de vaisseaux capillaires stables qui amélioreront la circulation sanguine dans le membre affecté. Ces cellules peuvent être extraites de la moelle osseuse ou du sang périphérique après injections sous-cutanée (de facteur stimulant les colonies de granulocytes) pendant cinq jours. Elles sont ensuite traitées en laboratoire et injectées dans le grand muscle à l'arrière de la jambe.

Les auteurs n'ont identifié que deux petits essais contrôlés randomisés incluant au total 57 patients et ayant testé l'innocuité et l'efficacité de ce traitement. Les résultats étaient contradictoires. Dans un essai, la douleur au repos, la distance de marche sans douleur, l'indice de pression artérielle tibio-brachiale et le nombre d'amputations se sont tous nettement améliorés dans le groupe ayant fait l'objet de l'implantation de cellules mononucléaires. Dans l'autre essai, seul le nombre d'amputations a bénéficié d'une amélioration significative dans le groupe traité par rapport au groupe témoin. Les deux études incluses différaient l'une de l'autre dans la façon dont les cellules à injecter avaient été obtenues et dans la manière dont les effets cliniques avaient été évalués à différents moments, jusqu'à trois mois dans un essai et six mois dans l'autre. Ils ont été classés comme ayant un risque modéré de biais en raison de certains points d'interrogation concernant leurs méthodes. Aucun décès n'a été signalé pendant la période d'étude.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 1st January, 2012
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français

Resumen en términos sencillos

Tratamiento del flujo sanguíneo reducido a las piernas mediante el tratamiento con células mononucleares

La isquemia grave de los miembros inferiores (IGM) se presenta cuando se reduce el flujo sanguíneo a las piernas debido al empeoramiento de una enfermedad arterial periférica. Al comienzo, los pacientes presentan dolor y calambres en la pantorrilla que impiden caminar (lo que se llama claudicación intermitente), pero con el transcurso del tiempo algunos experimentan síntomas más graves incluido el dolor en reposo, la ulceración de pierna y la gangrena. Las opciones de tratamiento disponibles son muy limitadas cuando la enfermedad llega a este estadio, especialmente cuando no es posible la revascularización quirúrgica o con un catéter. Una proporción apreciable de estos pacientes requiere amputación del miembro afectado. Un nuevo tratamiento (con células mononucleares extraídas del propio paciente) ofrece la posibilidad de un tratamiento alternativo para los pacientes, al proveer las células que podrían estimular la formación de vasos capilares estables que mejoran el flujo sanguíneo del miembro afectado. Estas células pueden extraerse de la médula ósea o sangre periférica después de inyecciones subcutáneas (de factor estimulante de colonias de granulocitos) durante cinco días. Posteriormente, son tratadas en un laboratorio e inyectadas en el músculo de la parte posterior de la pierna.

Los revisores identificaron sólo dos ensayos controlados aleatorios pequeños, con un total combinado de 57 pacientes, que estudiaron la seguridad y la efectividad de este tratamiento. Los hallazgos fueron inconsistentes. En un ensayo de dolor en reposo, la distancia de marcha sin dolor, el índice de presión arterial brazo-tobillo y el número de amputaciones mejoraron claramente en el grupo que fue sometido a implantación de células mononucleares. En el otro ensayo, sólo el número de amputaciones mostró una mejoría significativa en el grupo de tratamiento comparado con el grupo de control. Los dos estudios incluidos fueron diferentes entre sí en cómo se obtuvieron las células para la inyección y evaluaron los efectos clínicos en diferentes momentos, hasta tres meses en un ensayo y seis en el otro. Se clasificaron como de riesgo de sesgo moderado, con cuestiones poco claras con respecto a los métodos utilizados. No se informaron muertes durante el periodo de estudio.

Notas de traducción

Traducido por: Centro Cochrane Iberoamericano
Traducción patrocinada por: No especificada

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