Intervention Review

Endothelin receptor antagonists for subarachnoid hemorrhage

  1. Jia Guo1,
  2. Zhenghong Shi1,*,
  3. KeHu Yang2,
  4. Jin Hui Tian2,
  5. Lei Jiang2

Editorial Group: Cochrane Stroke Group

Published Online: 12 SEP 2012

Assessed as up-to-date: 30 JUL 2010

DOI: 10.1002/14651858.CD008354.pub2


How to Cite

Guo J, Shi Z, Yang K, Tian JH, Jiang L. Endothelin receptor antagonists for subarachnoid hemorrhage. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 9. Art. No.: CD008354. DOI: 10.1002/14651858.CD008354.pub2.

Author Information

  1. 1

    Second Hospital of Lanzhou University, Department of Neurology, Lanzhou City, Gansu, China

  2. 2

    Lanzhou University, Evidence-Based Medicine Center, School of Basic Medical Sciences, Lanzhou City, Gansu, China

*Zhenghong Shi, Department of Neurology, Second Hospital of Lanzhou University, No. 199, Donggang West Road, Lanzhou City, Gansu, 730000, China. shizhenghong20022002@yahoo.com.cn.

Publication History

  1. Publication Status: New
  2. Published Online: 12 SEP 2012

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Abstract

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Background

A subarachnoid hemorrhage (SAH) is a serious and potentially life-threatening condition where blood leaks out of blood vessels over the surface of the brain. Delayed ischemic neurological deficit (DIND) and the related feature of vasospasm, where patients experience a delayed deterioration, have long been recognized as the leading potentially treatable cause of death and disability in patients with SAH. Endothelin is a potent, long-lasting endogenous vasoconstrictor that has been implicated in the pathogenesis of DIND. Therefore, endothelin receptor antagonists (ETAs) have emerged as a promising therapeutic option for SAH-induced cerebral vasospasm.

Objectives

To assess the efficacy and tolerability of ETAs for SAH.

Search methods

We searched the Cochrane Stroke Group Trials Register (December 2011), the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The Cochrane Library 2011, Issue 11), MEDLINE (1950 to December 2011), EMBASE (1946 to December 2011) and the Chinese Biomedical Database (1978 to December 2011). In an effort to identify further published, unpublished and ongoing trials we searched additional Chinese databases, ongoing trials registers, Google Scholar and Medical Matrix, handsearched journals, scanned reference lists, and contacted researchers and pharmaceutical companies.

Selection criteria

We only included randomized controlled trials (RCTs) that compared an ETA with placebo for SAH in adult (18 years of age or older) patients who met the diagnostic criteria for SAH based on clinical symptoms, with confirmation on computerized tomography scan results or angiography. Two review authors independently selected RCTs according to the inclusion criteria. We resolved disagreements by discussion with a third review author.

Data collection and analysis

Two review authors independently selected relevant articles and assessed their eligibility according to the inclusion and exclusion criteria. We resolved disagreements by discussion with a third review author. We used the random-effects model and expressed the results as risk ratio (RR) for dichotomous outcomes and mean difference (MD) for continuous outcomes with 95% confidence intervals (CI).

Main results

We included four RCTs with 2024 participants that compared ETAs with placebo for SAH. All RCTs were multicenter, double-blind studies with a low risk of bias. ETAs reduced the incidence of DIND (RR 0.80; 95% CI 0.67 to 0.95) and angiographic vasospasm (RR 0.62; 95% CI 0.52 to 0.72) but did not reduce the incidence of unfavorable outcomes (RR 0.87; 95% CI 0.74 to 1.02) or mortality (RR 1.05; 95% CI 0.77 to 1.45). ETAs increased the incidence of hypotension (RR 2.53; 95% CI 1.77 to 3.62) and pneumonia (RR 1.56; 95% CI 1.23 to 1.97).

Authors' conclusions

ETAs appear to reduce DIND and angiographic vasospasm but there were adverse events and the impact on clinical outcome is unclear. Additional well-designed RCTs are needed.

 

Plain language summary

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Endothelin receptor antagonists for subarachnoid hemorrhage

Subarachnoid hemorrhage is an uncommon cause of stroke that often occurs at a young age, producing a relatively large burden of premature mortality. Delayed ischemic neurological deficit (DIND), a condition where the patient's condition deteriorates, has long been recognized as the leading potentially treatable cause of death and disability in patients with subarachnoid hemorrhage. Endothelin is a long-lasting agent that causes blood vessel constriction, which has been implicated in the cause of DIND. Drugs that reverse this effect (endothelin receptor antagonists, ETAs) have emerged as a promising treatment for subarachnoid hemorrhage. This review of four trials, involving 2024 participants, showed that ETAs reduced the risk of DIND but did not improve clinical outcomes and had potentially serious side effects, such as low blood pressure and chest infection. There is not enough evidence to conclude that ETAs are beneficial in SAH.

 

Résumé scientifique

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Les antagonistes des récepteurs de l'endothéline pour le traitement de l'hémorragie sous-arachnoïdienne

Contexte

L'hémorragie sous-arachnoïdienne (HSA), appelée aussi hémorragie méningée, est une affection grave et potentiellement mortelle dans laquelle du sang s'échappe des vaisseaux sanguins à la surface du cerveau. Le déficit neurologique ischémique retardé (DNIR) et le phénomène associé de vasospasme, qui entrainent une détérioration différée de l'état du patient, ont longtemps été considérés comme la principale cause potentiellement soignable de décès et d'invalidité chez les patients victimes d'HSA. L'endothéline est un vasoconstricteur endogène puissant et durable qui a été incriminé dans la pathogenèse du DNIR. C'est pourquoi les antagonistes des récepteurs de l'endothéline (ARE) ont émergé comme une option thérapeutique prometteuse pour le vasospasme cérébral induit par l'HSA.

Objectifs

Évaluer l'efficacité et la tolérabilité des ARE pour l'HSA.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans le registre des essais du groupe Cochrane sur les accidents vasculaires cérébraux (décembre 2011), le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL) (The Cochrane Library 2011, numéro 11), MEDLINE (de 1950 à décembre 2011), EMBASE (de 1946 à décembre 2011) et la Chinese Biomedical Database (de 1978 à décembre 2011). Afin d'identifier d'autres essais publiés, non publiés ou en cours, nous avons cherché dans des bases de données chinoises et des registres d'essais en cours supplémentaires, ainsi que dans Google Scholar et Medical Matrix, nous avons aussi recherché manuellement dans des journaux, passé au crible des références bibliographiques et contacté des chercheurs et des compagnies pharmaceutiques.

Critères de sélection

Nous n'avons inclus que des essais contrôlés randomisés (ECR) ayant comparé un ARE à un placebo pour l'HSA chez des patients adultes (âgés d'au moins 18 ans) dont les symptômes cliniques répondaient aux critères diagnostiques de l'HSA, avec confirmation par scanner ou angiographie. Deux auteurs ont sélectionné de façon indépendante des ECR conformément aux critères d'inclusion. Nous avons résolu les désaccords par la discussion avec un troisième auteur de la revue.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs de la revue ont, de manière indépendante, sélectionné des articles pertinents et évalué leur éligibilité au moyen des critères d'inclusion et d'exclusion. Nous avons résolu les désaccords par la discussion avec un troisième auteur de la revue. Nous avons utilisé le modèle à effets aléatoires et exprimé les résultats sous la forme du risque relatif (RR) pour les résultats dichotomiques et de la différence moyenne (DM) pour les résultats continus, avec des intervalles de confiance (IC) à 95 %.

Résultats principaux

Nous avons inclus quatre ECR totalisant 2 024 participants, qui avaient comparé les ARE à un placebo pour l'HSA. Tous les ECR étaient des études multicentriques, en double aveugle et à faible risque de biais. Les ARE réduisaient l'incidence du DNIR (RR 0,80 ; IC à 95 % 0,67 à 0,95) et du vasospasme angiographique (RR 0,62 ; IC à 95 % 0,52 à 0,72), mais pas celle des conséquences néfastes (RR 0,87 ; IC à 95 % 0,74 à 1,02) ou de la mortalité (RR 1,05 ; IC à 95 % 0,77 à 1,45). Les ARE avaient accru l'incidence de l'hypotension (RR 2,53 ; IC à 95 % 1,77 à 3,62) et de la pneumonie (RR 1,56 ; IC à 95 % 1,23 à 1,97).

Conclusions des auteurs

Les ARE semblent réduire le DNIR et le vasospasme angiographique, mais des événements indésirables ont été observés et l'impact sur ​​les critères de jugement cliniques n'est pas clair. De nouveaux ECR bien conçus devront être réalisés.

 

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Les antagonistes des récepteurs de l'endothéline pour le traitement de l'hémorragie sous-arachnoïdienne

L'hémorragie méningée (appelée aussi hémorragie sous-arachnoïdienne) est une cause peu fréquente d'accident vasculaire cérébral qui se produit souvent à un jeune âge et est responsable d'une mortalité prématurée relativement importante. Le déficit neurologique ischémique retardé (DNIR), une pathologie entrainant la détérioration de l'état du patient, a longtemps été considéré comme la principale cause potentiellement soignable de décès et d'invalidité chez les patients victimes d'une hémorragie méningée. L'endothéline, un agent durable qui provoque la constriction des vaisseaux sanguins, a été incriminé dans le DNIR. Les médicaments qui inversent cet effet (les antagonistes des récepteurs de l'endothéline, ou ARE) ont émergé comme un traitement prometteur pour l'hémorragie méningée. Cette revue de quatre essais, impliquant au total 2 024 participants, a montré que les ARE réduisaient le risque de DNIR mais n'amélioraient pas les résultats cliniques et avaient des effets secondaires potentiellement graves, tels que la tension artérielle basse et l'infection pulmonaire. Il n'existe pas suffisamment de preuves pour conclure que les ARE sont bénéfiques dans l'hémorragie méningée.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 30th October, 2012
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français

 

アブストラクト

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くも膜下出血に対するエンドセリン受容体拮抗薬

背景

くも膜下出血(SAH)は、血管から血液が脳表面に漏出する重篤かつ生命を脅かす疾患である。遅発性虚血神経脱落症状(DIND)及び血管攣縮の関連症状は悪化が遅延する症状で、長いことSAH患者の死亡及び障害の治療可能な原因であるとみなされてきた。エンドセリンは、DINDの病理発生に関与する長く続く強力な内因性血管収縮物質である。従って、SAH誘発の脳血管攣縮に対する有望な治療選択肢として、エンドセリン受容体拮抗薬(ETA)が登場した。

目的

SAHに対するETAの有効性及び忍容性を評価する。

検索戦略

Cochrane Stroke Group Trials Register(2011年12月)、Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)(コクラン・ライブラリ2011年第11号)、MEDLINE(1950年~2011年12月)、EMBASE(1946年~2011年12月)及びChinese Biomedical Database(1978年~2011年12月)を検索した。さらに発表済み、未発表及び継続中の試験を同定する中で、その後追加されたChinese databases、継続中の試験登録、Google Scholar and Medical Matrix、ハンドサーチした雑誌、スキャンした参考文献リスト及び、連絡をとった研究者及び製薬会社も検索した。

選択基準

臨床症状に基づき、コンピュータ断層撮影結果又は血管造影法で確認されたSAH診断基準に合致する成人患者(18歳以上)のETAをプラセボと比較したランダム化比較試験(RCT)のみを選択した。レビューア2名が別々に、選択基準に従い、RCTを選択した。不合意点は第三のレビューアとの論議により解決した。

データ収集と分析

レビューア2名が別々に、関連論文を選択し、選択基準及び除外基準に従い適格性を評価した。不合意点は第三のレビューアとの論議により解決した。ランダム効果モデルを用い、二値アウトカムのリスク比(RR)及び連続アウトカムの平均差(MD)を95%信頼区間(CI)とともに表示した。

主な結果

SAHについてETAをプラセボと比較している参加者2,024名の4件のRCTを選択した。RCTは全て、多施設共同二重盲検試験でバイアスリスクが低かった。ETAによりDIND(RR 0.80、95%CI 0.67~0.95)及び血管造影検査による血管攣縮(RR 0.62、95%CI 0.52~0.72)の罹患率が低下したが、望ましくないアウトカム(RR 0.87、95%CI 0.74~1.02)又は死亡率(RR 1.05、95%CI 0.77~1.45)は低下しなかった。ETAにより、低血圧症(RR 2.53、95%CI 1.77~3.62)及び肺炎(RR 1.56、95%CI 1.23~1.97)の罹患率が上昇した。

著者の結論

ETAによりDIND及び血管造影検査における血管攣縮が低減するように思われるが、有害事象が存在し、臨床アウトカムに対するその影響は不明である。十分に計画されたRCTの実施がさらに必要である。

 

平易な要約

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くも膜下出血に対するエンドセリン受容体拮抗薬

くも膜下出血は脳卒中のまれな原因であるが、しばしば若年でも生じ早期死亡に至ることが多い。遅発性虚血神経脱落症状(DIND)は、患者の疾患が悪化した状況で、くも膜下出血患者の死亡及び障害の治療可能な原因となると長いことみなされてきた。エンドセリンは、DINDの病理発生に関与する長く続く強力な内因性血管収縮物質である。上記作用を逆転させる薬剤(エンドセリン受容体拮抗薬、ETA)は、くも膜下出血の有望な治療薬として出現した。参加者2,024名を含む4件の試験のレビューにより、ETAはDINDのリスクを低下させるが、臨床アウトカムは改善されず、低血圧及び肺炎などの重篤な副作用があることを示した。ETAがSAHに有効であると結論づけるにはエビデンスが不十分である。

訳注

監  訳: 江川 賢一,2013.1.30

実施組織: 厚生労働省委託事業によりMindsが実施した。

ご注意 : この日本語訳は、臨床医、疫学研究者などによる翻訳のチェックを受けて公開していますが、訳語の間違いなどお気づきの点がございましたら、Minds事務局までご連絡ください。Mindsでは最新版の日本語訳を掲載するよう努めておりますが、編集作業に伴うタイム・ラグが生じている場合もあります。ご利用に際しては、最新版(英語版)の内容をご確認ください。