Folic acid for fragile X syndrome

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Authors


Abstract

Background

It has been argued that individuals with fragile X syndrome could have low folate levels in their bodies and that supplementing their dietary intake might remediate the adverse developmental and behavioural effects of the condition.

Objectives

To review the efficacy and safety of folic acid in the treatment of people with fragile X syndrome.

Search methods

We searched four databases in November 2010: CENTRAL, PubMed, EMBASE and PsycINFO.

Selection criteria

Randomised controlled trials.

Data collection and analysis

Two review authors independently extracted data and assessed risk of bias using the Cochrane 'Risk of bias' tool.

Main results

We included five trials, which were published between 1986 and 1992. Overall, they included 67 patients, all male, with ages ranging from one to 54 years. Intellectual disability in participants varied from borderline to severe and some studies included patients with an additional diagnosis of autism or autistic behaviour. Four of the studies were placebo-controlled cross-over trials and one study was a parallel design. The duration of follow-up ranged from two months to 12 months and the period on folic acid or placebo ranged from two to eight months. Doses of folic acid ranged from 10 mg to 250 mg per day, 10 mg per day being the most common. Most of the younger patients involved were also taking part in special education programmes (usually involving language and occupational therapy).

We were not able to perform meta-analysis to combine results but none of the individual studies found evidence of clinical benefit with the use of folic acid medication in fragile X syndrome patients on any of the areas of interest, either psychological and learning capabilities or behaviour and social performance, as measured with standardised tools. Separate analysis of evidence for patients of different age groups, i.e. prepubertal children and postpubertal young people, found some statistically significant results, but did not show clear evidence of benefit for either group. Adverse effects of folic acid treatment were rare, not serious and transient.

Studies were generally poorly reported and we classified only one study as being at low risk of bias.

Authors' conclusions

The quality of available evidence is low and not suitable for drawing conclusions about the effect of folic acid on fragile X syndrome patients. It consists of few studies with small samples of patients, all of them male, with little statistical power to detect anything other than huge effects.

Resumen

Antecedentes

Ácido fólico para el síndrome del cromosoma X frágil

Se ha argumentado que los individuos con síndrome del cromosoma X frágil podrían tener bajos niveles de folato en sus cuerpos y que administrar suplementos en su ingesta dietética podría remediar los efectos adversos del desarrollo y conductuales de la afección.

Objetivos

Revisar la eficacia y la seguridad del ácido fólico para el tratamiento de pacientes con síndrome del cromosoma X frágil.

Estrategia de búsqueda

Se hicieron búsquedas en cuatro bases de datos en noviembre 2010: CENTRAL, PubMed, EMBASE y PsycINFO.

Criterios de selección

Ensayos controlados con asignación aleatoria.

Obtención y análisis de los datos

Dos revisores extrajeron los datos y evaluaron el riesgo de sesgo de forma independiente mediante la herramienta Cochrane “Riesgo de sesgo”.

Resultados principales

Se incluyeron cinco ensayos, que fueron publicados entre 1986 y 1992. En general se incluyeron 67 pacientes, todos masculinos, con edades que variaron desde uno hasta 54 años. La discapacidad intelectual en los participantes varió de marginal a grave y algunos estudios incluyeron pacientes con un diagnóstico adicional de autismo o comportamiento autístico. Cuatro de los estudios fueron ensayos cruzados (crossover) controlados con placebo y un estudio tuvo un diseño paralelo. La duración del seguimiento varió desde dos meses hasta 12 meses y el período con ácido fólico o placebo varió de dos a ocho meses. Las dosis de ácido fólico varió de 10 mg a 250 mg por día, y la dosis de 10 mg por día fue la más frecuente. La mayoría de los pacientes más jóvenes involucrados también participaba en programas de educación especial (que generalmente incluyen terapia del lenguaje y ocupacional).

No fue posible realizar un metanálisis para combinar los resultados, pero ninguno de los estudios individuales encontró pruebas de beneficio clínico con el uso de la medicación con ácido fólico en pacientes con síndrome del cromosoma X frágil en cualquiera de las áreas de interés, las capacidades psicológicas y de aprendizaje o en el comportamiento y el rendimiento social, medidos con herramientas estandarizadas. El análisis separado de las pruebas de los pacientes de grupos etarios diferentes, es decir, niños prepuberales y jóvenes postpuberales, encontró algunos resultados estadísticamente significativos, pero no mostró pruebas claras de beneficio en cualquiera de los grupos. Los efectos adversos del tratamiento con ácido fólico fueron poco frecuentes, leves y transitorios.

En general los estudios se informaron de manera deficiente y un estudio se clasificó de bajo riesgo de sesgo.

Conclusiones de los autores

La calidad de las pruebas disponibles es deficiente y no es apropiada para establecer conclusiones acerca del efecto del ácido fólico en pacientes con síndrome del cromosoma X frágil. Las pruebas consisten en pocos estudios con muestras pequeñas de pacientes, todos hombres, con escaso poder estadístico para detectar efectos que no sean enormes.

Traducción

Traducción realizada por el Centro Cochrane Iberoamericano

Résumé scientifique

Acide folique pour le traitement du syndrome du X fragile

Contexte

Il a été affirmé que les individus atteints du syndrome du X fragile pourraient présenter de faibles niveaux d'acide folique dans l'organisme et qu'une supplémentation alimentaire pourrait remédier aux effets indésirables de la maladie sur le développement et le comportement.

Objectifs

Examiner l'efficacité et l'innocuité de l'acide folique dans le traitement des patients atteints du syndrome du X fragile.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons consulté quatre bases de données en novembre 2010 : CENTRAL, PubMed, EMBASE et PsycINFO.

Critères de sélection

Essais contrôlés randomisés.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs de revue ont extrait les données et évalué le risque de biais de manière indépendante à l'aide de l'outil d'évaluation du risque de biais de Cochrane.

Résultats principaux

Nous avons inclus cinq essais, qui avaient été publiés entre 1986 et 1992. Au total, ces essais recrutaient 67 patients, tous de sexe masculin et âgés de 1 à 54 ans. La déficience intellectuelle des participants était limite à sévère, et certaines études recrutaient des patients présentant également un diagnostic d'autisme ou de comportement autistique. Quatre études étaient des essais croisés contrôlés par placebo et une étude présentait un plan en parallèle. La durée du suivi allait de deux à douze mois, et la période d'administration de l'acide folique ou du placebo de deux à huit mois. Les doses d'acide folique allaient de 10 à 250 mg par jour, la dose la plus fréquente étant de 10 mg par jour. La plupart des jeunes patients recrutés participaient également à des programmes d'éducation spécialisée (ayant généralement recours à une orthophonie et une ergothérapie).

Nous n'avons pas été en mesure de combiner les résultats en une méta-analyse, mais aucune des études prises individuellement ne rapportait de preuve de bénéfice clinique associé à l'administration d'acide folique chez des patients atteints du syndrome du X fragile pour aucun des domaines évalués à l'aide d'outils standardisés (capacités psychologiques et d'apprentissage ou performances comportementales et sociales). Une analyse individuelle des preuves se rapportant aux patients de différents groupes d'âge (enfants et jeunes avant et après la puberté) produisait des résultats statistiquement significatifs mais ne démontrait pas clairement de bénéfice pour l'un ou l'autre des groupes. Les effets indésirables associés à l'administration d'acide folique étaient rares, sans gravité et passagers.

Les études étaient généralement mal documentées et une seule étude présentait un faible risque de biais.

Conclusions des auteurs

La qualité des preuves disponibles est faible et ne permet pas de tirer de conclusions concernant les effets de l'acide folique chez les patients atteints du syndrome du X fragile. Elles sont issues d'un nombre d'études limité portant sur un nombre insuffisant de participants (tous de sexe masculin) et ne présentant pas la puissance statistique nécessaire pour détecter autre chose qu'un effet extrêmement prononcé.

Plain language summary

Folic acid for fragile X syndrome

People with fragile X syndrome (or FXS) have intellectual limitations that can range from mild to severe. Fragile X syndrome is considered the most common form of inherited intellectual disability and it has been estimated that it affects approximately 1 in 4000 males and 1 in 8000 females. Folate is particularly important during the early development of the brain and in later life is involved in methylation processes that are essential for the maintenance of normal brain function. It was observed that cells from patients with fragile X syndrome cultured in solutions deficient in folic acid revealed a fragile site at the X chromosome; consequently it was thought that individuals with fragile X syndrome had low folate levels in their bodies, which may be due to insufficient dietary intake, inefficient absorption or impaired metabolic utilisation. It was argued that supplementing their dietary intake might help improve the adverse developmental and behavioural effects of the condition.

This review asks whether folic acid helps improve symptoms in people with fragile X syndrome and whether it has any side effects. We found five randomised controlled trials, all of which were published between 1986 and 1992. These studies included 69 people, all male. One of the studies compared a folic acid group with a control group; the other four used a cross-over design (i.e. participants received first one treatment and then the other). The quality of reporting of the trials was generally poor, particularly the methods used, which made it difficult to assess the risk of bias in the studies.

The results of the few published studies did not find significant differences in the effects of folic acid or placebo on psychological or learning capabilities, behaviour or social performance, as measured by standardised tools. There is therefore no evidence to support the recommendation of supplementing dietary intake with folic acid medication for people with fragile X syndrome. However, due to the number and quality of the studies, it is not possible to conclude with any certainty that folic acid does not help.

Given that intellectual, behavioural, emotional and/or learning performance in people with fragile X syndrome are strongly influenced by different social factors, future studies should also pay attention to the evaluation of non-pharmacological interventions, such as modifications in the home environment, tailored behavioural interventions and classroom environments, or language and occupational therapy.

Résumé simplifié

Acide folique pour le traitement du syndrome du X fragile

Les patients atteints du syndrome du X fragile (ou SXF) présentent des limitations intellectuelles de gravité légère à sévère. Le syndrome du X fragile est considéré comme la forme la plus courante de déficience intellectuelle héréditaire, et il a été estimé qu'il affectait environ 1 garçon sur 4 000 et 1 fille sur 8 000. L'acide folique est particulièrement important au cours du développement précoce du cerveau, et participe plus tard aux processus de méthylation essentiels au maintien d'une fonction cérébrale normale. Il a été observé que les cellules des patients atteints de syndrome du X fragile cultivées dans des solutions présentant une carence en acide folique révélaient un site fragile au niveau du chromosome X ; on pensait donc que les individus atteints de syndrome du X fragile présentaient de faibles niveaux d'acide folique dans l'organisme pouvant être dus à un apport alimentaire insuffisant, une absorption inefficace ou une utilisation métabolique déficiente. Il a été suggéré que des suppléments alimentaires pourraient améliorer les effets indésirables de cette pathologie sur développement et le comportement.

L'objectif de cette revue était de déterminer si l'acide folique améliorait les symptômes des patients atteints du syndrome du X fragile et était associé à des effets secondaires. Nous avons identifié cinq essais contrôlés randomisés, qui avaient tous été publiés entre 1986 et 1992. Ces études portaient sur 69 patients, tous de sexe masculin. L'une des études comparait un groupe recevant de l'acide folique à un groupe témoin ; les quatre autres utilisaient un plan d'étude en cross-over (les participants recevaient d'abord un traitement, puis l'autre). La documentation des essais était généralement de qualité médiocre, en particulier pour les méthodes utilisées, ce qui ne permettait pas d'évaluer correctement le risque de biais des études.

Les résultats des quelques études publiées n'indiquaient aucune différence significative entre l'acide folique et le placebo en termes d'effets sur les capacités psychologiques ou d'apprentissage, le comportement ou les performances sociales mesurés à l'aide d'outils standardisés. Aucune preuve ne vient donc étayer l'efficacité des suppléments alimentaires à base d'acide folique chez les patients atteints de syndrome du X fragile. Néanmoins, le nombre et la qualité des études sont insuffisants pour tirer des conclusions définitives concernant l'utilité de l'acide folique.

Les performances intellectuelles, comportementales, émotionnelles et/ou d'apprentissage des patients atteints du syndrome du X fragile étant fortement influencées par différents facteurs sociaux, les futures études devraient également s'attacher à évaluer des interventions non pharmacologiques, telles que des modifications du milieu de vie, des interventions comportementales adaptées aux différents patients, des interventions en milieu scolaire, une orthophonie et une ergothérapie.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 1st May, 2013
Traduction financée par: Pour la France : Minist�re de la Sant�. Pour le Canada : Instituts de recherche en sant� du Canada, minist�re de la Sant� du Qu�bec, Fonds de recherche de Qu�bec-Sant� et Institut national d'excellence en sant� et en services sociaux.