Intervention Review

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Continuous versus intermittent infusions of antibiotics for the treatment of severe acute infections

  1. Jennifer R Shiu1,
  2. Erica Wang2,
  3. Aaron M Tejani3,*,
  4. Michael Wasdell4

Editorial Group: Cochrane Injuries Group

Published Online: 28 MAR 2013

Assessed as up-to-date: 13 SEP 2012

DOI: 10.1002/14651858.CD008481.pub2

How to Cite

Shiu JR, Wang E, Tejani AM, Wasdell M. Continuous versus intermittent infusions of antibiotics for the treatment of severe acute infections. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 3. Art. No.: CD008481. DOI: 10.1002/14651858.CD008481.pub2.

Author Information

  1. 1

    Alberta Health Services, Edmonton, Canada

  2. 2

    Interior Health Authority, Kelowna General Hospital, Kelowna, Canada

  3. 3

    University of British Columbia, Therapeutics Initiative, Vancouver, BC, Canada

  4. 4

    Bridgepoint Collaboratory for Research and Innovation Bridgepoint Health, Toronto, Canada

*Aaron M Tejani, Therapeutics Initiative, University of British Columbia, 2176 Health Sciences Mall, Vancouver, BC, V6T 1Z3, Canada. Aaron.Tejani@fraserhealth.ca.

Publication History

  1. Publication Status: Edited (no change to conclusions)
  2. Published Online: 28 MAR 2013

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Abstract

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Background

Intravenous broad–spectrum antibiotics are indicated for the treatment of severe infections. However, the emergence of infections caused by multiple-drug resistant organisms in conjunction with a lack of novel antibiotics has prompted the investigation of alternative dosing strategies to improve clinical efficacy and tolerability. To optimise pharmacokinetic and pharmacodynamic antibiotic parameters, continuous antibiotic infusions have been compared with traditional intermittent antibiotic infusions.

Objectives

To compare the clinical efficacy and safety of continuous intravenous administration of concentration–dependent and time–dependent antibiotics with traditional intermittent intravenous administration in adults with severe acute bacterial infections. 

Search methods

The following electronic databases were searched in September 2012: The Cochrane Injuries Group Specialised Register, the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), The Cochrane Library, MEDLINE (OvidSP), EMBASE (OvidSP), CINAHL, ISI Web of Science: Science Citation Index Expanded (SCI-EXPANDED), and ISI Web of Science: Conference Proceedings Citation Index-Science (CPCI-S). The reference lists of all relevant materials, the Internet, and the trials registry www.clinicaltrials.gov for completed and ongoing trials were also searched.

Selection criteria

Randomised controlled trials in adults with a bacterial infection requiring intravenous antibiotic therapy comparing continuous versus intermittent infusions of antibiotics were included. Both time–dependent and concentration–dependent antibiotics were considered.

Data collection and analysis

Three independent authors performed data extraction for the included studies. All data were cross–checked and disagreements resolved by consensus. An intention-to-treat analysis was conducted using a random–effects model.

Main results

Twenty–nine studies met inclusion criteria with a combined total of more than 1600 participants. Most included studies were judged to be at unclear or high risk of bias with regard to randomisation sequence generation, allocation concealment, blinding, management of incomplete outcome data, selective outcome reporting, and other potential threats to validity. No studies were judged to be at low risk of bias for all methodological quality items assessed. No differences in all–cause mortality (n = 1241, risk ratio (RR) 0.89, 95% confidence interval (CI) 0.67 to 1.20, P = 0.45), infection recurrence (n = 398, RR 1.22, 95% CI 0.35 to 4.19, P = 0.76), clinical cure (n = 975, RR 1.00, 95% CI 0.93 to 1.08, P = 0.98), and super-infection post–therapy (n = 813, RR 1.08, 95% CI 0.60 to 1.94, P = 0.79) were reported, nor were any differences observed in safety outcomes, including adverse events (n = 575, RR 1.02, 95% CI 0.94 to 1.12, P = 0.63), serious adverse events (n = 871, RR 1.36, 95% CI 0.80 to 2.30, P = 0.26), and withdrawals due to adverse events (n = 871, RR 2.03, 95% CI 0.52 to 7.95, P = 0.31). A difference was observed in subgroup analyses of clinical cure in septic versus non-septic participants, in which intermittent antibiotic infusions were favoured for clinical cure in septic participants. However, this effect was not consistent between random-effects and fixed-effect analyses. No differences were noted in the sensitivity analyses conducted.

Authors' conclusions

No differences in mortality, infection recurrence, clinical cure, super-infection post–therapy, and safety outcomes were reported when continuous infusions of intravenous antibiotics were compared with traditional intermittent infusions of antibiotics. However, the wide confidence intervals suggest that beneficial or harmful effects cannot be ruled out for all outcomes. Therefore, the current evidence is insufficient to recommend the widespread adoption of continuous infusion antibiotics in the place of intermittent infusions of antibiotics. Additinal large prospective randomised trials, with consistent and complete reporting of clinical outcome measures, conducted with concurrent pharmacokinetic and pharmacodynamic studies in special populations, are required to determine whether adoption of continuous antibiotic infusions is warranted in specific circumstances.

 

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Alternative dosing strategies for intravenous antibiotics to treat severe infections

Intravenous (through the vein) antibiotics are used to treat severe bacterial infections. Currently, the most common way to administer intravenous antibiotics is by intermittent infusion, whereby an antibiotic is infused into a patient over 30 minutes to 1 hour multiple times per day during the course of treatment. To optimise the efficacy and potentially the safety of these antibiotics, alternative dosing strategies have been studied. One proposed strategy is to administer intravenous antibiotics by continuous or extended infusions over 3 to 24 hours. 

Twenty–nine randomised trials comprising more than 1600 participants were reviewed to study the effects of continuous infusion antibiotics versus intermittent infusion antibiotics. When mortality, infection recurrence, clinical cure, super-infection after treatment, and safety concerns were considered, no differences between the two dosing strategies were noted.

The authors conclude that because continuous antibiotic infusions provide no benefit over standard intermittent infusions, they cannot recommend continuous antibiotic infusions for widespread use.

 

Résumé

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Perfusion continue d'antibiotiques versus perfusion intermittente pour le traitement des infections aiguës graves

Contexte

Les antibiotiques intraveineux à large spectre sont indiqués pour le traitement des infections sévères.  Cependant, l'émergence d'infections causées par des organismes résistant à de multiple médicaments, en conjonction avec un manque de nouveaux antibiotiques, a amené à rechercher des stratégies alternatives de dosage afin d'améliorer l'efficacité clinique et la tolérabilité. Afin d'optimiser les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des antibiotiques, la perfusion continue d'antibiotiques a été comparée à la perfusion intermittente d'antibiotiques traditionnelle.

Objectifs

Comparer l'efficacité et l'innocuité cliniques de l'administration intraveineuse continue d'antibiotiques dépendants de la concentration et dépendants du temps à l'administration intraveineuse intermittente traditionnelle chez les adultes atteints de graves infections bactériennes aiguës.

Stratégie de recherche documentaire

Les recherches réalisées dans les bases de données électroniques ci-après datent de septembre 2012 : Le registre spécialisé du groupe Cochrane sur les blessures, le registre central Cochrane des essais contrôlés (The Cochrane Library), MEDLINE (OvidSP), EMBASE (OvidSP), CINAHL, ISI Web of Science : Science Citation Index Expanded (SCI-EXPANDED), ISI Web of Science : Conference Proceedings Citation Index-Science (CPCI-S). Nous avons également recherché des essais terminés ou en cours dans les références bibliographiques de tout document pertinent, l'Internet et le registre d'essais www.clinicaltrials.gov.

Critères de sélection

Nous avons inclus des essais contrôlés randomisés sur des adultes atteints d'une infection bactérienne nécessitant un traitement antibiotique par voie intraveineuse, et comparant la perfusion continue d'antibiotiques à la perfusion intermittente. Les antibiotiques dépendants du temps et ceux dépendants de la concentration ont été pris en considération.

Recueil et analyse des données

Trois auteurs indépendants ont effectué l'extraction de données pour les études incluses.  Toutes les données ont été recoupées et les désaccords résolus par consensus.  Une analyse en intention de traiter a été réalisée à l'aide d'un modèle à effets aléatoires.

Résultats Principaux

Vingt-neuf études répondaient aux critères d'inclusion, avec un total combiné de plus de 1 600 patients. La majorité des études incluses ont été jugées à risque incertain ou élevé de biais concernant la génération de la séquence de randomisation, l'assignation secrète, le masquage, la gestion des données de résultat incomplètes, le compte-rendu sélectif de résultats et d'autres éléments pouvant mettre en cause la validité. Aucune étude n'a été jugée à faible risque de biais pour tous les éléments de qualité méthodologique évalués. Il n'y avait pas de différence dans la mortalité toutes causes (n = 1241 ; RR 0,89 ; IC à 95% 0,67 à 1,20 ; p = 0,45), la récidive de l'infection (n = 398 ; RR 1,22 ; IC à 95% 0,35 à 4,19 ; p = 0,76), la guérison clinique (n = 975 ; RR 1,00 ; IC à 95% 0,93 à 1,08 ; p = 0,98) et la surinfection post-traitement (n = 813 ; RR 1,08 ; IC à 95% 0,60 à 1,94 ; p = 0,79).  Il n'y avait aucune différence pour les critères de sécurité, notamment les événements indésirables (n = 575 ; RR 1,02 ; IC à 95% 0,94 à 1,12 ; p = 0,63), les événements indésirables graves (n = 871 ; RR 1,36 ; IC à 95% 0,80 à 2,30 ; p = 0,26) et l'abandon en raison d'effets indésirables (n = 871 ; RR 2,03 ; IC à 95% 0,52 à 7,95 ; p = 0,31).  Une différence a été observée dans les analyses en sous-groupes de la guérison clinique chez les patients septiques versus non-septiques, la perfusion intermittente d'antibiotiques étant préférable pour la guérison clinique des patients septiques. Cependant, cet effet n'était pas uniforme entre les analyses à effets aléatoires et celles à effets fixes. Aucune différence n'a été observée dans les analyses de sensibilité effectuées.

Conclusions des auteurs

Il n'y avait pas de différence dans la mortalité, la récidive de l'infection, la guérison clinique, la surinfection post-traitement et les critères de sécurité lorsque l'on comparait la perfusion continue d'antibiotiques par voie intraveineuse à la perfusion intermittente traditionnelle.  Cependant, les larges intervalles de confiance laissent penser que l'on ne peut pas exclure des effets bénéfiques ou néfastes pour certains critères de résultat. Par conséquent, les données actuelles ne suffisent pas pour recommander l'adoption généralisée de la perfusion continue d'antibiotiques à la place de la perfusion intermittente.  Il y a besoin de nouveaux et vastes essais prospectifs randomisés, avec compte-rendu systématique et complet des mesures de résultat cliniques, et menés avec des études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques simultanées dans des populations particulières, afin de déterminer si l'adoption de la perfusion continue d'antibiotiques est justifiée dans certaines circonstances.

 

Résumé simplifié

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Perfusion continue d'antibiotiques versus perfusion intermittente pour le traitement des infections aiguës graves

Stratégies de dosage alternatives pour antibiotiques intraveineux dans le traitement des infections graves

Les antibiotiques intraveineux (dans la veine) sont utilisés pour traiter les infections bactériennes graves.  Actuellement, le mode le plus courant d'administration d'antibiotiques intraveineux est la perfusion intermittente, dans laquelle un antibiotique est perfusé à un patient pendant 30 minutes à 1 heure plusieurs fois par jour pendant toute la durée du traitement. Afin d'optimiser l'efficacité et potentiellement la sécurité de ces antibiotiques, des stratégies alternatives de dosage ont été étudiées. Une stratégie proposée consiste à administrer les antibiotiques intraveineux par perfusions continues ou prolongées sur 3 à 24 heures.

Vingt-neuf essais randomisés incluant plus de 1 600 patients ont été examinés afin d'étudier les effets de la perfusion continue d'antibiotiques versus la perfusion intermittente.  Lorsque l'on considère la mortalité, la récidive de l'infection, la guérison clinique, la surinfection après le traitement et les problèmes de sécurité, il n'existe aucune différence entre les deux stratégies de dosage.

Les auteurs concluent qu'étant donné que la perfusion continue d'antibiotiques ne présente aucun avantage par rapport à la perfusion intermittente standard, on ne peut pas recommander l'adoption à grande échelle de la perfusion continue d'antibiotiques.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 22nd March, 2013
Traduction financée par: Instituts de Recherche en Sant� du Canada, Minist�re de la Sant� et des Services Sociaux du Qu�bec, Fonds de recherche du Qu�bec-Sant� et Institut National d'Excellence en Sant� et en Services Sociaux pour la France: Minist�re en charge de la Sant�