Intervention Review

You have free access to this content

Artemisinin-based combination therapy for treating uncomplicated Plasmodium vivax malaria

  1. Nithya Gogtay1,
  2. Sridharan Kannan2,
  3. Urmila M Thatte2,
  4. Piero L Olliaro3,
  5. David Sinclair4,*

Editorial Group: Cochrane Infectious Diseases Group

Published Online: 25 OCT 2013

Assessed as up-to-date: 28 MAR 2013

DOI: 10.1002/14651858.CD008492.pub3


How to Cite

Gogtay N, Kannan S, Thatte UM, Olliaro PL, Sinclair D. Artemisinin-based combination therapy for treating uncomplicated Plasmodium vivax malaria. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 10. Art. No.: CD008492. DOI: 10.1002/14651858.CD008492.pub3.

Author Information

  1. 1

    Seth GS Medical College and KEM Hospital, Mumbai, India

  2. 2

    Seth GS Medical College & KEM Hospital, Department of Clinical Pharmacology, Mumbai, Maharashtra, India

  3. 3

    World Health Organization, UNICEF/UNDP/World Bank/WHO Special Programme for Research and Training in Tropical Diseases (TDR), Geneva, Switzerland

  4. 4

    Liverpool School of Tropical Medicine, Department of Clinical Sciences, Liverpool, UK

*David Sinclair, Department of Clinical Sciences, Liverpool School of Tropical Medicine, Pembroke Place, Liverpool, L3 5QA, UK. sinclad@liverpool.ac.uk.

Publication History

  1. Publication Status: New search for studies and content updated (no change to conclusions)
  2. Published Online: 25 OCT 2013

SEARCH

 

Abstract

  1. Top of page
  2. Abstract
  3. Plain language summary
  4. Résumé scientifique
  5. Résumé simplifié

Background

Plasmodium vivax is an important cause of malaria in many parts of Asia and South America, and parasite resistance to the standard treatment (chloroquine) is now high in some parts of Oceania. This review aims to assess the current treatment options in the light of increasing chloroquine resistance.

Objectives

To compare artemisinin-based combination therapies (ACTs) with alternative antimalarial regimens for treating acute uncomplicated P. vivax malaria.

Search methods

We searched the Cochrane Infectious Disease Group Specialized Register; the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL); MEDLINE; EMBASE; LILACS; and the metaRegister of Controlled Trials (mRCT) up to 28 March 2013 using  “vivax” and “arte* OR dihydroarte*” as search terms.

Selection criteria

Randomized controlled trials comparing ACTs versus standard therapy, or comparing alternative ACTs, in adults and children with uncomplicated P. vivax malaria.

Data collection and analysis

Two authors independently assessed trials for eligibility and risk of bias, and extracted data. We used recurrent parasitaemia prior to day 28 as a proxy for effective treatment of the blood stage parasite, and compared drug treatments using risk ratios (RR) and 95% confidence intervals (CIs). We used trials following patients for longer than 28 days to assess the duration of the post-treatment prophylactic effect of ACTs. We assessed the quality of the evidence using the GRADE approach.

Main results

We included 14 trials, that enrolled 2592 participants, and were all conducted in Asia and Oceania between 2002 and 2011.

ACTs versus chloroquine

ACTs clear parasites from the peripheral blood quicker than chloroquine monotherapy (parasitaemia after 24 hours of treatment: RR 0.42, 95% CI 0.36 to 0.50, four trials, 1652 participants, high quality evidence).

In settings where chloroquine remains effective, ACTs are as effective as chloroquine at preventing recurrent parasitaemias before day 28 (RR 0.58, 95% CI 0.18 to 1.90, five trials, 1622 participants, high quality evidence). In four of these trials, recurrent parasitaemias before day 28 were very low following treatment with both chloroquine and ACTs. The fifth trial, from Thailand in 2011, found increased recurrent parasitaemias following treatment with chloroquine (9%), while they remained low following ACT (2%) (RR 0.25, 95% CI 0.09 to 0.66, one trial, 437 participants).

ACT combinations with long half-lives probably also provide a longer prophylactic effect after treatment, with significantly fewer recurrent parasitaemias between day 28 and day 42 or day 63 (RR 0.57, 95% CI 0.40 to 0.82, three trials, 1066 participants, moderate quality evidence). One trial, from Cambodia, Thailand, India and Indonesia, gave additional primaquine to both treatment groups to reduce the risk of spontaneous relapses. Recurrent parasitaemias after day 28 were lower than seen in the trials that did not give primaquine, but the ACT still appeared to have an advantage (RR 0.27, 95% CI 0.08 to 0.94, one trial, 376 participants, low quality evidence).

ACTs versus alternative ACTs

In high transmission settings, dihydroartemisinin-piperaquine is probably superior to artemether-lumefantrine, artesunate plus sulphadoxine-pyrimethamine and artesunate plus amodiaquine at preventing recurrent parasitaemias before day 28 (RR 0.20, 95% CI 0.08 to 0.49, three trials, 334 participants, moderate quality evidence).

Dihydroartemisinin-piperaquine may also have an improved post-treatment prophylactic effect lasting for up to six weeks, and this effect may be present even when primaquine is also given to achieve radical cure (RR 0.21, 95% CI 0.10 to 0.46, two trials, 179 participants, low quality evidence).

The data available from low transmission settings is too limited to reliably assess the relative effectiveness of ACTs.

Authors' conclusions

ACTs appear at least equivalent to chloroquine at effectively treating the blood stage of P. vivax infection. Even in areas where chloroquine remains effective, this finding may allow for simplified protocols for treating all forms of malaria with ACTs. In areas where chloroquine no longer cures the infection, ACTs offer an effective alternative.

Dihydroartemisinin-piperaquine is the most studied ACT. It may provide a longer period of post-treatment prophylaxis than artemether-lumefantrine or artesunate plus amodiaquine. This effect may be clinically important in high transmission settings whether primaquine is also given or not.

 

Plain language summary

  1. Top of page
  2. Abstract
  3. Plain language summary
  4. Résumé scientifique
  5. Résumé simplifié

Artemisinin-based combination therapy (ACT) for treating non-severe malaria due to Plasmodium vivax

What is P. vivax malaria and how do ACTs work?

P. vivax is one of five species of the malaria parasite known to cause clinical illness. It is a common cause of malaria in Asia, South America and Oceania. Unlike P. falciparum (the commonest cause of malaria in Africa), P. vivax has a liver stage which is not treated by most common antimalarial drugs. This liver stage can become active and cause a relapse of clinical illness weeks or even years after the initial illness.

The standard treatment for vivax malaria has been chloroquine to treat the clinical illness, and a 14-day course of primaquine to clear the liver stage. In some parts of Oceania the P. vivax parasite in now highly resistant to chloroquine, which makes this treatment ineffective.

Artemisinin-based combination therapies (ACTs) are now the recommended treatment for P. falciparum malaria worldwide. As the effectiveness of chloroquine for P. vivax declines, alternative therapies are needed. If ACTs are also effective against P. vivax they could become the standard treatment for all forms of malaria.

Current ACT combinations do not contain drugs effective against the liver stage of P. vivax so primaquine would still be necessary to achieve complete cure.

What the research says about the effect of using ACTs

We examined the research published up to 28 March 2013.

Compared to chloroquine

People who are treated with an ACT are probably less likely to have another episode of P. vivax malaria during the next six to eight weeks than those treated with chloroquine (only dihydroartemisinin-piperaquine, artesunate plus sulphadoxine-pyrimethamine, and artesunate-pyronaridine have been compared with chloroquine). It is not clear whether this advantage is still present when primaquine is given to achieve a complete cure.

Compared to alternative ACTs

People who are treated with dihydroartemisinin-piperaquine are probably less likely to have another episode of P. vivax malaria during the next six weeks than those treated with alternative ACTs (only artemether-lumefantrine, artesunate plus sulphadoxine-pyrimethamine and artesunate plus amodiaquine have been compared). This advantage may be present even when additional primaquine is given to achieve a complete cure.

 

Résumé scientifique

  1. Top of page
  2. Abstract
  3. Plain language summary
  4. Résumé scientifique
  5. Résumé simplifié

Traitement combiné à base d'artémisinine dans le paludisme à Plasmodium vivax non compliqué  

Contexte

Le plasmodium vivax est une cause importante de paludisme dans de nombreuses régions d'Asie et d'Amérique du Sud, et la résistance du parasite au traitement standard (chloroquine) est désormais élevée dans certaines régions d'Océanie. L'objectif de cette revue était d'évaluer les options de traitement actuellement disponibles en tenant compte de l'augmentation de la résistance à la chloroquine.

Objectifs

Comparer des traitements combinés à base d'artémisinine (TCA) à d'autres schémas antipaludiques dans le traitement du paludisme à P. Vivax .

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons consulté le registre spécialisé du groupe Cochrane sur les maladies infectieuses; le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL); MEDLINE; EMBASE; LILACS; et le méta-registre des essais contrôlés (mRCT) (jusqu' au 28 mars 2013 en utilisant les termes de recherche “vivax” et “arte* ou dihydroarte*”.

Critères de sélection

Les essais contrôlés randomisés comparant des TCA à un traitement standard à d'autres TCA chez des adultes et des enfants atteints de paludisme du au P. Vivax .

Recueil et analyse des données

Deux auteurs ont évalué l'éligibilité et le risque de biais des essais, et extrait les données de manière indépendante. Nous avons utilisé la parasitémie récurrente avant le 28ème jour comme un indicateur de traitement efficace du parasite en phase sanguine, et avons comparé les traitements médicamenteux à l'aide des risques relatifs (RR) et des intervalles de confiance (IC) à 95%. Nous avons les essais présentant un suivi de plus de 28 jours utilisés pour évaluer la durée de l'effet prophylactique post-traitement associé aux TCA. Nous avons évalué la qualité des preuves en utilisant l'approche GRADE.

Résultats principaux

Nous avons inclus 14 essais, qui totalisaient 2592 participants, et qui ont tous été réalisés en Asie et en Océanie entre 2002 et 2011.

TCA versus chloroquine

Le TCA élimine les parasites dans le sang périphérique plus rapidement que la chloroquine en monothérapie (une parasitémie après 24 heures suivant le traitement: RR 0,42, IC à 95%, entre 0,36 et 0,50, quatre essais, 1 652 participants, Des preuves de qualité élevée ).

Dans des contextes où la chloroquine demeure efficace, les TCA sont aussi efficaces que la chloroquine pour prévenir les parasitémies avant le 28ème jour (RR 0,58, IC à 95%, entre 0,18 et 1,90, cinq essais, 1622 participants, Des preuves de qualité élevée ). Dans quatre de ces essais, des parasitémies récurrentes avant le 28ème jour étaient très faibles après le traitement à la fois avec la chloroquine et TCA. Le cinquième essai, fait en Thaïlande en 2011, a mis en évidence une augmentation des parasitémies récurrentes après le traitement à la chloroquine (9%), alors qu’elle est resté faible après TCA (2%), (RR 0,25, IC à 95% , de 0,09 à 0,66, un essai, 437 participants).

Les combinaisons TCA avec de longues périodes de demi-vie probablement fournissent un plus long effet prophylactique après le traitement, avec un nombre significativement inférieur de parasitémies récurrentes entre le 28 jours et le 42ème ou 63 jours (RR 0,57, IC à 95%, de 0,40 à 0,82, trois essais, 1 066 participants, avec des preuves de qualité modérée ). Dans un essai en Cambodge, Thaïlande, en Inde et en Indonésie, la primaquine supplémentaire a été donnée pour les deux groupes de traitement pour réduire le risque de rechute spontanée. Le nombre de parasitéemies récurrentes après le 28ème jour était inférieur à celles observé dans les essais sans primaquine, mais les TCA encore semblaient présenter un avantage (RR 0,27, IC à 95%, de 0,08 à 0,94, un essai, 376 participants, preuves de faible qualité ).

TCA versus autres TCA

Dans les environnements, de transmission élevée, la dihydroartémisinine-pipéraquine est probablement supérieure à l'artéméther-luméfantrine, l'artésunate plus sulfadoxine-pyriméthamine et l'artésunate plus amodiaquine pour prévenir les parasitaemias avant le 28ème jour (trois essais, 334 participants, RR de 0,20, IC à 95%, entre 0,08 et 0,49, preuves de qualité modérée ).

La dihydroartémisinine-pipéraquine pourrait également avoir une amélioration de l'effet prophylactique post-traitement persistant jusqu' à six semaines, et cet effet pourrait être présent même en cas d'administration de primaquine pour atteindre une guérison radicale (RR de 0,21, IC à 95%, de 0,10 à 0,46, deux essais, 179 participants preuves de faible qualité ).

Les données disponibles provenant d'environnements de faible transmission sont trop limitées pour évaluer de manière fiable l'efficacité relative des TCA.

Conclusions des auteurs

Les TCA semblent être au moins équivalents à la chloroquine dans le traitement de la phase sanguine de l'infection à P. Vivax . Même dans les zones où la chloroquine demeure efficace, cela peut permettre de simplifier les protocoles pour en utiliser le TCA pour traiter toutes les formes de paludisme. Dans les zones où la chloroquine ne guéri pas l'infection, les TCA offrent une alternative efficace.

La dihydroartémisinine-pipéraquine est le TCA le plus étudié. Il pourrait conférer une période de prophylaxie post-traitement plus que l'artéméther-luméfantrine ou l'artésunate plus amodiaquine. Cet effet pourrait être cliniquement important dans les environnements de transmission élevée, avec ou sans administration de primaquine.

 

Résumé simplifié

  1. Top of page
  2. Abstract
  3. Plain language summary
  4. Résumé scientifique
  5. Résumé simplifié

 Traitement combiné à base d'artémisinine (TCA) dans le paludisme non sévère causé par Plasmodium vivax

Qu’est-ce que le P. Vivax Le paludisme et quel est le mécanisme d’action du TCA ?

Le P. Vivax est l'une des cinq espèces de parasites du paludisme connus pour provoquer une maladie clinique. Il s'agit d'une cause fréquente de paludisme en Asie, en Amérique du Sud et en Océanie. A différence du P. Falciparum (principale cause de paludisme en Afrique), leP. Vivax présente une phase hépatique qui n'est pas traitée par la plupart des antipaludiques les plus courants. Cette phase hépatique peut devenir active et entraîner une récidive de la maladie clinique des semaines ou même des années après la maladie initiale.

La chloroquine est couramment utilisée dans le paludisme à vivax pour traiter la maladie clinique, accompagnée d'une administration de primaquine pendant 14 jours pour soigner la phase hépatique. Dans certaines régions d'Océanie le parasite P. Vivax est désormais extrêmement résistant à la chloroquine, ce qui rend le traitement inefficace.

La combinaison avec la base d'artémisinine (TCA) est aujourd'hui le traitement recommandé pour le paludisme à P. Falciparum dans le monde. Comme l'efficacité de la chloroquine pour P. Vivax décline, des thérapies alternatives sont nécessaires. Si les TCA sont également efficaces contre P. Vivax ils pourraient devenir le traitement standard pour toutes les formes de paludisme.

Les combinaisons TCA actuellement utilisées ne contenant pas de médicament efficace dans la phase hépatique du P. Vivax , la primaquine permettrait être nécessaire pour atteindre une guérison complète.

Que dit la recherche sur l'effet de l'utilisation de TCA

Nous avons examiné la recherche publiée jusqu' au 28 mars 2013.

Par rapport à la chloroquine

Les personnes qui sont traitées avec une TCA sont probablement moins susceptibles d'avoir une autre épisode de paludisme du au P. Vivax au cours des six à huit semaines par rapport à celles traitées à la chloroquine (seules la dihydroartémisinine-pipéraquine, l'artésunate plus sulphadoxine-pyriméthamine et l' artésunate-pyronaridine étaient comparés à la chloroquine). On ignore si cet avantage perdure lors de l'administration de primaquine pour atteindre une guérison complète.

Par rapport à d'autres TCA

Les personnes qui sont traitées avec la dihydroartémisinine-pipéraquine sont probablement moins susceptibles d'avoir autre épisode de paludisme du au P. Vivax pendant les six semaines que celles traitées avec d'autres TCA (seules l'artéméther-luméfantrine, l'artésunate plus sulphadoxine-pyriméthamine et de l'artésunate plus amodiaquine ont été comparés). Cet avantage pourrait perdurer lors de l'administration de primaquine supplémentaire pour atteindre une guérison complète.

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 9th January, 2014
Traduction financée par: Pour la France : Minist�re de la Sant�. Pour le Canada : Instituts de recherche en sant� du Canada, minist�re de la Sant� du Qu�bec, Fonds de recherche de Qu�bec-Sant� et Institut national d'excellence en sant� et en services sociaux.