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Methotrexate monotherapy versus methotrexate combination therapy with non-biologic disease modifying anti-rheumatic drugs for rheumatoid arthritis

  • Review
  • Intervention

Authors


Abstract

Background

Methotrexate (MTX) is among the most effective disease modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs) in rheumatoid arthritis (RA) with less toxicity and better tolerability.

Objectives

To evaluate the efficacy and toxicity of MTX monotherapy compared to MTX combination with non-biologic DMARDs in adult with RA.

Search methods

Trials were identified in MEDLINE (1950 to 2009), EMBASE (1980 to 2009), the Cochrane Controlled trials Registry (CENTRAL) (up to 2009), the American and European scientific meeting abstracts 2005-9, the reference lists of all relevant studies, letters, and review articles.

Selection criteria

Randomized controlled trials comparing MTX monotherapy versus MTX combined with other non-biologic DMARDs of at least 12 weeks of trial duration in adult RA patients.

Data collection and analysis

Two reviewers independently identified eligible studies,extracted the data, and assessed the risk of bias of relevant studies.The efficacy analysis was stratified into 3 groups based on previous DMARDs use: DMARD naive, MTX inadequate response, and non-MTX DMARDs inadequate response. The toxicity analysis was stratified by DMARD combination and pooled across trials for each combination. Our prespecified primary analysis was based on total withdrawal rates for efficacy or toxicity.

Main results

A total of 19 trials (2,025 patients) from 6,938 citations were grouped by the type of patients randomised. Trials in DMARD naive patients showed no significant advantage of the MTX combination versus monotherapy; withdrawals for lack of efficacy or toxicity were similar in both groups (risk ratio (RR) 1.16, 95% CI.0.70 to 1.93, absolute risk difference(ARD) 5%, 95%CI-3% to 13%). Trials in MTX or non-MTX DMARDs inadequate responder patients also showed no difference in withdrawal rates between the MTX combo versus mono groups with RR 0.86 95% CI 0.49 to1.51, ARD -2 %, 95% CI-13 % to 8 % and RR 0.75 95% CI 0.41 to 1.35, ARD -10%, 95% CI -31% to 11%, respectively. Significant reductions of pain and improvement in physical function (measured by Health Assessment Questionnaire or HAQ) were found in the MTX combination group, but only in MTX-inadequate responders (absolute risk difference -9.72%, 95%CI -14.7% to -4.75% for pain and mean difference (MD) -0.28, 95%CI -0.36 to -0.21 (0-3) for HAQ).

Authors' conclusions

When the balance of efficacy and toxicity is taken into account, the moderate level of evidence from our systematic review showed no statistically significant advantage of the MTX combination versus monotherapy. Trials are needed that compare currently used MTX doses and combination therapies.

Résumé scientifique

Monothérapie de méthotrexate versus polythérapie de méthotrexate avec des médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie non-biologiques pour la polyarthrite rhumatoïde

Contexte

Le méthotrexate (MTX) fait partie des médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie (DMARD) les plus efficaces en polyarthrite rhumatoïde (PR) avec la toxicité la plus faible et la meilleure tolérabilité.

Objectifs

Évaluer l’efficacité et la toxicité de la monothérapie de MTX par rapport à la polythérapie de MTX avec des DMARD non biologiques chez des adultes atteints de PR.

Stratégie de recherche documentaire

Des essais ont été identifiés dans MEDLINE (1950 à 2009), EMBASE (1980 à 2009), le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL) (jusqu’en 2009), des résumés de réunions scientifiques américains et européens 2005-9, des listes de références de toutes les études pertinentes, des lettres et des articles de revues.

Critères de sélection

Essais contrôlés randomisés comparant la monothérapie de MTX versus la polythérapie de MTX et un autre DMARD non biologique, d’une durée minimum de 12 semaines, auprès de patients adultes atteints de PR.

Recueil et analyse des données

Deux relecteurs ont identifié indépendamment des études éligibles, extrait les données et évalué le risque de biais des études pertinentes. L’analyse de l’efficacité a été stratifiée en 3 groupes selon l’utilisation préalable de DMARD : naïfs aux DMARD, réponse inadaptée au MTX et réponse inadaptée aux DMARD hors MTX. L’analyse de la toxicité a été stratifiée par association de DMARD et combinée parmi les essais pour chaque association. Notre première analyse prédéfinie se fondait sur les taux globaux d’arrêts prématurés pour l’efficacité et la toxicité.

Résultats principaux

Au total, 19 essais (2 025 patients) issus de 6 938 citations ont été regroupés par type de patients randomisés. Les essais sur les patients naïfs aux DMARD n’ont montré aucun bénéfice significatif de la polythérapie ou de la monothérapie de MTX. les arrêts précoces dus au manque d'efficacité ou à la toxicité étaient similaires dans les deux groupes (rapport de risque (RR) 1,16, IC à 95% entre 0,70 et 1,93, différence de risque absolu (DRA) 5%, IC à 95% entre -3% et 13%). Les essais sur les patients répondeurs inadaptés au MTX ou aux DMARD hors MTX n’ont pas non plus montré de différence en termes de taux d’arrêts précoces, entre les groupes de monothérapie au MTX et polythérapie de MTX, avec un RR de 0,86 (IC à 95% entre 0,49 et 1,51), une DRA de -2 %, (IC à 95% entre -13 % et 8 %) et un RR de 0,75 (IC à 95% entre 0,41 et 1,35) et une DRA de -10% (IC à 95% entre -31% et 11%), respectivement. Des réductions significatives de la douleur et une amélioration de la fonction physique (mesurée par le questionnaire d’évaluation de santé ou HAQ) ont été mises en évidence dans le groupe de la polythérapie de MTX, mais uniquement chez les répondeurs inadaptés au MTX (différence de risque absolu -9,72%, IC à 95% entre -14,7% et -4,75% pour la douleur et différence moyenne (DM) -0,28, IC à 95% entre -0,36 et -0,21 (0-3) pour le HAQ).

Conclusions des auteurs

Si l’on tient compte du rapport entre l’efficacité et la toxicité, les preuves de niveau modéré issues de notre revue systématique n'ont montré aucun avantage significatif du point de vue statistique pour la polythérapie de MTX par rapport à la monothérapie. Des essais sont nécessaires pour comparer les doses actuellement utilisées et les polythérapies de MTX.

Plain language summary

Methotrexate alone versus methotrexate in combination with other medications for rheumatoid arthritis

This summary of a Cochrane review presents what we know from research about the effect of methotrexate in combination with other drugs compared to methotrexate alone for rheumatoid arthritis (RA).

What is rheumatoid arthritis and what is methotrexate?

When you have rheumatoid arthritis, your immune system, which normally fights infection, attacks the lining of your joints. This makes your joints swollen, stiff and painful. The small joints of your hands and feet are usually affected first. There is no cure for RA at present, so the treatments aim to relieve pain and stiffness and improve your ability to move.  Drugs such as methotrexate also aim to help prevent permanent damage to your joints that can happen if RA is not treated. 

Methotrexate is a Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drug (DMARD).  Methotrexate may treat rheumatoid arthritis by decreasing the activity of the immune system. Methotrexate is a common treatment for RA and may be prescribed in combination with other drugs, especially in people who are not improving on methotrexate alone. DMARDs like methotrexate come as tablets, capsules and, in some cases, injections.

What the research says

There is probably little or no difference in symptoms of RA when taking methotrexate in combination with other disease-modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs) or methotrexate alone.

There may be slightly more side effects when taking methotrexate in combination with other disease-modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs) than methotrexate alone. Side effects may include stomach problems, liver problems, anaemia or infection.

In people who never took DMARDs before,

16 out of 100 stopped taking methotrexate because of harmful effects or no benefit

19 out of 100 (12 to 32) stopped taking methotrexate in combination with another DMARD

In people who did not improve with methotrexate,

19 out of 100 stopped taking methotrexate because of harmful effects or no benefit

16 out of 100 (9 to 28) stopped taking methotrexate in combination with another DMARD

In people who did not improve with other DMARDs,

35 out of 100 stopped taking methotrexate because of harmful effects or no benefit

26 out of 100 (14 to 47) stopped taking methotrexate in combination with another DMARD

Overall,

9 out of 100 people stopped taking methotrexate because of side effects

14 out of 100 (10 to 18) stopped taking methotrexate in combination with another DMARD

 

Résumé simplifié

Méthotrexate seul versus méthotrexate en association à d’autres médicaments pour la polyarthrite rhumatoïde


Ce résumé d’une revue systématique Cochrane présente les connaissances actuelles issues de la recherche sur l’effet du méthotrexate associé à d’autres médicaments, par rapport au méthotrexate seul en polyarthrite rhumatoïde (PR).

Qu'est-ce que la polyarthrite rhumatoïde et qu'est-ce que le méthotrexate ?

Chez les personnes atteintes de polyarthrite rhumatoïde, le système immunitaire, qui lutte normalement contre les infections, attaque la surface des articulations. Les articulations sont alors enflées, raides et douloureuses. Les petites articulations des mains et des pieds sont en général les premières touchées. Actuellement, il n’existe pas de remède contre la PR. Les traitements visent donc à soulager la douleur et la raideur et à améliorer la capacité de la personne à se déplacer.Des médicaments comme le méthotrexate visent également à prévenir les dommages permanents au niveau des articulations, lesquels peuvent se produire si la PR n'est pas traitée.

Le méthotrexate est un médicament antirhumatismal modificateur de la maladie (DMARD). Le méthotrexate peut traiter la polyarthrite rhumatoïde en réduisant l’activité du système immunitaire.Le méthotrexate est un traitement courant pour la PR et peut être prescrit en association à d’autres médicaments, en particulier chez les patients qui ne connaissent pas d’amélioration avec le méthotrexate seul. Des DMARD comme le méthotrexate sont fournis sous la forme de pastilles, capsules et, parfois, d’injections.

Les résultats de la recherche

Les différences au niveau des symptômes de PR sont probablement minimes voire nulles, que le méthotrexate soit administré en association à d’autres médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie (DMARD) ou seul.

Il pourrait y avoir légèrement plus d’effets secondaires lorsque le méthotrexate est administré en association à d’autres médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie (DMARD) que seul. Les effets secondaires peuvent inclure des problèmes gastriques, des problèmes hépatiques, de l’anémie ou des infections.

Chez les personnes qui n’avaient jamais pris de DMARD,

16 personnes sur 100 ont arrêté de prendre du méthotrexate en raison des effets nocifs ou de l’absence de bénéfice

19 personnes sur 100 (12 à 32) ont arrêté de prendre du méthotrexate en association à un autre DMARD

Chez les personnes n’ayant pas connu d’amélioration avec le méthotrexate,

19 personnes sur 100 ont arrêté de prendre du méthotrexate en raison des effets nocifs ou de l’absence de bénéfice

16 personnes sur 100 (9 à 28) ont arrêté de prendre du méthotrexate en association à un autre DMARD

Chez les personnes n’ayant pas connu d’amélioration avec d’autres DMARD,

35 personnes sur 100 ont arrêté de prendre du méthotrexate en raison des effets nocifs ou de l’absence de bénéfice

26 personnes sur 100 (14 à 47) ont arrêté de prendre du méthotrexate en association à un autre DMARD

En général,

9 personnes sur 100 ont arrêté de prendre du méthotrexate à cause des effets secondaires.

14 personnes sur 100 (10 à 18) ont arrêté de prendre du méthotrexate en association à un autre DMARD

 

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 1st May, 2012
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français

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