Intervention Review

Primary prophylaxis for venous thromboembolism in ambulatory cancer patients receiving chemotherapy

  1. Marcello Di Nisio1,*,
  2. Ettore Porreca1,
  3. Noemi Ferrante1,
  4. Hans-Martin Otten2,
  5. Franco Cuccurullo1,
  6. Anne WS Rutjes3

Editorial Group: Cochrane Peripheral Vascular Diseases Group

Published Online: 15 FEB 2012

Assessed as up-to-date: 3 MAY 2011

DOI: 10.1002/14651858.CD008500.pub2

How to Cite

Di Nisio M, Porreca E, Ferrante N, Otten HM, Cuccurullo F, Rutjes AWS. Primary prophylaxis for venous thromboembolism in ambulatory cancer patients receiving chemotherapy. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 2. Art. No.: CD008500. DOI: 10.1002/14651858.CD008500.pub2.

Author Information

  1. 1

    "University G. D'Annunzio" Foundation, Department of Medicine and Aging; Centre for Aging Sciences (Ce.S.I.), Internal Medicine Unit, Chieti, Italy

  2. 2

    Slotervaart Hospital, Department of Internal Medicine, Amsterdam, Netherlands

  3. 3

    University of Bern, Division of Clinical Epidemiology and Biostatistics, Institute of Social and Preventive Medicine, Bern, Switzerland

*Marcello Di Nisio, Department of Medicine and Aging; Centre for Aging Sciences (Ce.S.I.), Internal Medicine Unit, "University G. D'Annunzio" Foundation, via dei Vestini 31, Chieti, 66013, Italy. mdinisio@unich.it.

Publication History

  1. Publication Status: New
  2. Published Online: 15 FEB 2012

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Abstract

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Background

Venous thromboembolism (VTE) often complicates the clinical course of cancer disease. The risk is further increased by chemotherapy but the safety and efficacy of primary thromboprophylaxis in cancer patients treated with chemotherapy is uncertain.

Objectives

To assess the efficacy and safety of primary thromboprophylaxis in ambulatory cancer patients receiving chemotherapy.

Search methods

The Cochrane Peripheral Vascular Diseases Group searched their Specialised Register (last searched 3 May 2011) and CENTRAL (2011, Issue 2). The authors searched clinical trials registries and reference lists of relevant studies.

Selection criteria

Randomised controlled trials (RCTs) comparing unfractionated heparin (UFH), low molecular weight heparin (LMWH), vitamin K antagonists (VKA), direct thrombin inhibitors, direct factor Xa inhibitors or mechanical intervention to no intervention or placebo; or comparing two different anticoagulants.

Data collection and analysis

Data were extracted on methodological quality, patients, interventions and outcomes including symptomatic VTE and major bleeding as the primary effectiveness and safety outcomes, respectively.

Main results

Nine RCTs with a total of 3538 patients were considered. None of the RCTs tested UFH, fondaparinux, direct factor Xa inhibitors or mechanical interventions. Overall, the risk of bias was low in most of the studies. LMWH, when compared with inactive control, significantly reduced the incidence of symptomatic VTE (risk ratio (RR) 0.62, 95% confidence interval (CI) 0.41 to 0.93) with no evidence of heterogeneity (I2 = 0%). The number needed to treat to prevent a symptomatic VTE was 60. LMWH was associated with a 60% increase in major bleeding when compared with inactive control, although this was not statistically significant (RR 1.57, 95% CI 0.69 to 3.60; I2 = 10%). There was a 45% reduction in overall VTE (RR 0.55, 95% CI 0.34 to 0.88; I2 = 0%) while for symptomatic pulmonary embolism, asymptomatic VTE, minor bleeding and one-year mortality the differences between the LMWH and control groups were not statistically significant. The effect of the vitamin K antagonist warfarin on preventing symptomatic VTE, measured in only one study, was not statistically significant (RR 0.15, 95% CI 0.02 to 1.20). In one RCT of patients with myeloma, LMWH was associated with a 67% reduction in symptomatic VTE (RR 0.33, 95% CI 0.14 to 0.83) compared with warfarin, with no differences in major bleeding. Antithrombin, evaluated in one study on paediatric patients, had no significant effect on VTE nor major bleeding when compared with inactive control.

Authors' conclusions

Primary thromboprophylaxis with LMWH significantly reduced the incidence of symptomatic VTE in ambulatory cancer patients treated with chemotherapy. However, the lack of power hampers definite conclusions on the effects on major safety outcomes, which mandates additional studies to determine the risk to benefit ratio of LMWH in this setting.

 

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Protective treatment against blood clots in non-hospitalised cancer patients receiving chemotherapy

Cancer patients are more likely than patients without cancer to develop blood clots in their veins (venous thromboembolism), either in the lungs (pulmonary embolism) or the deep venous system (deep vein thrombosis or DVT). Chemotherapy further increases this risk. Yet bleeding at the site of the cancer and a relative decrease in number of platelets in the blood (thrombocytopenia) caused by the chemotherapy may make cancer patients more likely to have bleeding complications with blood thinning agents. This systematic review looked at the effectiveness and safety of blood thinning agents (anticoagulants) when used to prevent blood clots in cancer patients receiving chemotherapy. Nine randomised controlled studies with a total of 3538 patients investigated the prevention of blood clots in patients without a history of blood clots. The use of low molecular weight heparin was associated with a reduction in blood clots (the number needed-to-treat to prevent a symptomatic blood clot was 60) without any clear benefit in survival as the number of major bleeding events was increased, although this was not statistically significant and further study is needed. The findings from two studies of the vitamin K antagonist warfarin, one comparing warfarin with low molecular weight heparin in patients with myeloma, were too limited to support a beneficial effect of warfarin in the prevention of blood clots in cancer patients. Antithrombin was evaluated in one study in children and had no significant effect on blood clots or major bleeding when compared with an inactive control.

Overall the studies had a low risk of bias but the small number of studies, participants and clinical events prevented the review authors from making definite conclusions on the effectiveness of these medications. For the same reasons, we could not determine if the treatment effect differed with age (below 65 years or above 65 years), type of cancer or stage of cancer (metastatic versus non metastatic). None of the studies tested other anticoagulant treatment including unfractionated heparin, fondaparinux, direct factor Xa inhibitors or mechanical interventions (intermittent pneumatic compression and graduated elastic stockings).

 

Résumé

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La prophylaxie primaire de la thromboembolie veineuse chez les patients cancéreux ambulatoires recevant une chimiothérapie

Contexte

La thromboembolie veineuse (TEV) complique souvent l'évolution clinique du cancer. Le risque est encore augmenté par la chimiothérapie, mais l'innocuité et l'efficacité d'une thromboprophylaxie primaire chez les patients cancéreux traités par chimiothérapie restent incertaines.

Objectifs

Évaluer l'efficacité et l'innocuité de la thromboprophylaxie primaire chez les patients cancéreux ambulatoires recevant une chimiothérapie.

Stratégie de recherche documentaire

Le groupe Cochrane sur les maladies vasculaires périphériques a effectué des recherches dans son registre spécialisé (dernière recherche effectuée le 3 mai 2011) et dans CENTRAL (2011, numéro 2). Les auteurs ont cherché dans des registres d'essais cliniques et dans les bibliographies d'études pertinentes.

Critères de sélection

Des essais contrôlés randomisés (ECR) comparant l'héparine non fractionnée (HNF), l'héparine de bas poids moléculaire (HBPM), des antagonistes de la vitamine K (AVK), des inhibiteurs directs de la thrombine, des inhibiteurs directs du facteur Xa ou une intervention mécanique avec l'absence d'intervention ou avec un placebo, ou bien comparant deux anticoagulants différents.

Recueil et analyse des données

Des données ont été extraites sur la qualité méthodologique, les patients, les interventions et les résultats, y compris la TEV symptomatique et les saignements majeurs en tant que critères principaux d'efficacité et d'innocuité, respectivement.

Résultats Principaux

Neuf ECR ​​totalisant 3 538 patients ont été pris en considération. Aucun des ECR n'avait testé l'HNF, le fondaparinux, des inhibiteurs directs du facteur Xa ou des interventions mécaniques. Dans l'ensemble, le risque de biais était faible pour la plupart des études. En comparaison avec un contrôle inactif, l'HBPM réduisait significativement l'incidence des TEV symptomatiques (risque relatif (RR) 0,62 ; intervalle de confiance (IC) à 95 % 0,41 à 0,93) sans aucune preuve d'hétérogénéité (I2 = 0 %). Le nombre nécessaire à traiter pour prévenir une TEV symptomatique était de 60. L'HBPM était associé à une augmentation de 60 % des saignements majeurs en comparaison avec un contrôle inactif, mais ceci n'était pas statistiquement significatif (RR 1,57 ; IC à 95 % 0,69 à 3,60 ; I2 = 10 %). Il y avait une diminution de 45 % de l'ensemble des TEV (RR 0,55 ; IC à 95 % 0,34 à 0,88 ; I2 = 0 %) alors que pour les embolies pulmonaires symptomatiques, les TEV asymptomatiques, les saignements mineurs et la mortalité sur un an les différences entre le groupe HBPM et le groupe témoin n'étaient pas statistiquement significatives. L'effet de l'antagoniste de la vitamine K warfarine sur la prévention des TEV symptomatiques, mesuré dans une seule étude, n'était pas statistiquement significatif (RR = 0,15 ; IC à 95 % 0,02 à 1,20). Dans un ECR sur des patients atteints de myélome, l'HBPM était associée à une diminution de 67 % des TEV symptomatiques (RR 0,33 ; IC à 95 % 0,14 à 0,83), comparativement à la warfarine, sans aucune différence dans les saignements majeurs. L'antithrombine, évaluée dans une étude sur des patients pédiatriques, n'avait eu aucun effet significatif sur les TEV ni sur les hémorragies majeures, en comparaison avec un contrôle inactif.

Conclusions des auteurs

La thromboprophylaxie primaire par HBPM réduisait significativement l'incidence des TEV symptomatiques chez les patients cancéreux ambulatoires traités par chimiothérapie. Cependant, le manque de puissance empêche des conclusions définitives concernant les effets sur les principaux critères d'innocuité, ce qui montre le besoin d'études supplémentaires pour déterminer le rapport risque / bénéfice de l'HBPM dans ce cadre.

 

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La prophylaxie primaire de la thromboembolie veineuse chez les patients cancéreux ambulatoires recevant une chimiothérapie

Traitement visant à empêcher la formation de caillots de sang chez les patients cancéreux non hospitalisés recevant une chimiothérapie

Les patients atteints de cancer sont plus susceptibles que les autres de développer des caillots de sang dans les veines (thromboembolie veineuse), que ce soit dans les poumons (embolie pulmonaire) ou dans le système veineux profond (thrombose veineuse profonde ou TVP). La chimiothérapie augmente encore ce risque. Pourtant, des saignements au niveau du site du cancer et une diminution relative du nombre de plaquettes dans le sang (thrombocytopénie) causés par la chimiothérapie pourraient rendre les patients cancéreux plus susceptibles aux complications hémorragiques avec des agents anticoagulants. Cette revue systématique a examiné l'efficacité et l'innocuité des agents anticoagulants utilisés pour prévenir la formation de caillots sanguins chez les patients cancéreux recevant une chimiothérapie. Neuf études contrôlées randomisées totalisant 3 538 patients portaient sur la prévention des caillots de sang chez des patients sans antécédents en la matière. L'utilisation d'héparine de bas poids moléculaire était associée à une réduction de la formation de caillots sanguins (le nombre nécessaire à traiter pour prévenir un caillot de sang symptomatique était de 60) sans aucun avantage clair en matière de survie car le nombre d'événements hémorragiques majeurs avait augmenté, mais cela n'était pas statistiquement significatif et une recherche supplémentaire est nécessaire. Les résultats de deux études sur l'antagoniste de la vitamine K warfarine, une comparant la warfarine à l'héparine de bas poids moléculaire chez les patients atteints de myélome, étaient trop limités pour étayer un effet bénéfique de la warfarine dans la prévention des caillots de sang chez les patients cancéreux. L'antithrombine était évaluée dans une étude sur des enfants et n'avait eu aucun effet significatif sur la formation de caillots sanguins ou sur les saignements majeurs, en comparaison avec un contrôle inactif.

Globalement, les études avaient un faible risque de biais mais le petit nombre d'études, de participants et d'événements cliniques ont empêché les auteurs de la revue de tirer des conclusions définitives sur l'efficacité de ces médicaments. Pour les mêmes raisons, nous n'avons pas pu déterminer si l'effet du traitement dépendait de l'âge (moins ou plus de 65 ans), du type de cancer ou du stade du cancer (métastatique versus non métastatique). Aucune des études n'avait testé un autre traitement anticoagulant, comme l'héparine non fractionnée, le fondaparinux, les inhibiteurs directs du facteur Xa ou des interventions mécaniques (compression pneumatique intermittente et bas de contention gradués).

Notes de traduction

Traduit par: French Cochrane Centre 18th May, 2012
Traduction financée par: Ministère du Travail, de l'Emploi et de la Santé Français