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Clomiphene citrate in combination with gonadotropins for controlled ovarian stimulation in women undergoing in vitro fertilization

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Authors


Abstract

Background

Gonadotropins are the most commonly used medication for controlled ovarian stimulation in in vitro fertilization (IVF). However, they are expensive, invasive and are associated with risk of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS). With recent calls for patient friendly IVF, there has been an interest in the use of clomiphene citrate with or without gonadotropins to reduce the burden of injections. However, it is not known whether regimens using clomiphene are at least as effective as gonadotropins alone.

Objectives

To determine whether clomiphene citrate with gonadotropins (with or without mid-cycle antagonist) is more effective than gonadotropins with gonadotropin-releasing hormone (GnRH) agonists for controlled ovarian stimulation in IVF or intracytoplasmic sperm injection (ICSI) treatment.

Search methods

Cochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group Trials Register (searched March 2012), Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (The Cochrane Library 2012, first quarter), MEDLINE (1970 to March 2012), EMBASE (1985 to Mar 2012) and reference lists of articles. Relevant conference proceedings were handsearched.

Selection criteria

Randomised controlled trials (RCT) were included. Live birth rate (LBR) per woman was the primary outcome.

Data collection and analysis

Two review authors independently assessed the eligibility and quality of trials

Main results

Fourteen studies were included in the review. Meta-analysis could be performed with the data of 12 included studies, with a total of 2536 participants. There was no evidence that clomiphene along with gonadotropins for IVF, with or without mid-cycle GnRH antagonist, differed from gonadotropins alone in GnRH agonist protocols in terms of live births (5 RCTs, 1079 women; OR 0.93, 95% CI 0.69 to1.24) or clinical pregnancy (11 RCTs, 1864 women; OR 1.07, 95% CI 0.85 to1.33). This means that for a typical clinic with 23% LBR using a GnRH agonist regimen, switching to clomiphene protocols would be expected to result in LBRs between 16% and 26%. There was a significant reduction in the incidence of OHSS (5 RCTs, 1559 women; OR 0.23, 95% CI 0.10 to 0.52). This means that for a typical clinic with 3.5% prevalence of OHSS using a GnRH agonist regimen, switching to clomiphene citrate protocols would be expected to reduce the incidence to between 0.8% and 1.8%. The trials included in this review were very old and outcomes such as live births, multiple pregnancy, OHSS and miscarriages have not been reported by most studies.

Authors' conclusions

There was no evidence to indicate that clomiphene with gonadotropins (with or without GnRH antagonist) differed significantly from gonadotropins in GnRH agonist protocols for women undergoing IVF treatment, in terms of live births or pregnancy rates. Meanwhile, use of clomiphene led to a reduction in the incidence of OHSS. However, these results were based on data from a small number of underpowered randomised trials with few participants. Hence there was insufficient evidence to recommend use of clomiphene citrate in routine IVF practice. Larger trials with adequate power are required.

Resumen

Citrato de clomifeno en combinación con gonadotropinas para la estimulación ovárica controlada en pacientes sometidas a fecundación in vitro

Antecedentes

Las gonadotropinas son la medicación utilizada más comúnmente para la estimulación ovárica controlada en la fecundación in vitro (FIV). Sin embargo, son costosas, invasivas y se asocian con el riesgo desarrollar el síndrome de hiperestimulación ovárica (SHEO). Con los pedidos recientes de la FIV adaptada al paciente, ha surgido interés en el uso de citrato de clomifeno con o sin gonadotropinas para reducir la carga de inyecciones. Sin embargo, no se sabe si los regímenes que emplean clomifeno son al menos igual de efectivos que las gonadotropinas solas.

Objetivos

Determinar si el citrato de clomifeno con gonadotropinas (con o sin antagonista a mitad del ciclo) es más efectivo que las gonadotropinas con agonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH, por sus siglas en inglés) para la estimulación ovárica controlada en la FIV o el tratamiento con inyección de espermatozoides intracitoplasmática (IEIC).

Métodos de búsqueda

Registro de ensayos del Grupo Cochrane de Trastornos Menstruales y Subfertilidad (Cochrane Menstrual Disorders and Subfertility Group (búsqueda marzo 2012), Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trial, CENTRAL) (The Cochrane Library 2012, primer trimestre), MEDLINE (1970 hasta marzo 2012), EMBASE (1985 hasta marzo 2012) y listas de referencias de artículos. Se realizaron búsquedas manuales de actas de congresos relevantes.

Criterios de selección

Se incluyeron ensayos controlados aleatorios (ECA). La tasa de nacidos vivos (TNV) por paciente fue el resultado primario.

Obtención y análisis de los datos

Dos revisores evaluaron de forma independiente la elegibilidad y la calidad de los ensayos

Resultados principales

Se incluyeron catorce estudios en la revisión. Se pudo realizar un metanálisis con los datos de los 12 estudios incluidos, con un total de 2536 participantes. No hubo pruebas de que el clomifeno junto con gonadotropinas para la FIV, con o sin antagonista de GnRH a mitad del ciclo, sea diferente de las gonadotropinas solas en los protocolos de agonistas de GnRH en cuanto a los nacidos vivos (5 ECA, 1079 pacientes; OR 0,93; IC del 95%: 0,69 a 1,24) o el embarazo clínico (11 ECA, 1864 mujeres; OR 1,07; IC del 95%: 0,85 a 1,33). Estos datos significan que para un consultorio típico con una TNV del 23% que utiliza un régimen con agonista de GnRH, se esperaría que el cambio a los protocolos de clomifeno dé lugar a TNV de entre el 16% y el 26%. Hubo una reducción significativa de la incidencia del SHEO (5 ECA, 1559 pacientes; OR 0,23; IC del 95%: 0,10 a 0,52). Estos datos significan que para un consultorio típico con una prevalencia del SHEO del 3,5% que utiliza un régimen con agonista GnRH, se esperaría que el cambio a los protocolos de citrato de clomifeno reduzca la incidencia entre el 0,8% y el 1,8%. Los ensayos incluidos en esta revisión fueron muy antiguos y la mayoría de los estudios no informó resultados como los nacidos vivos, el embarazo múltiple, el SHEO y los abortos espontáneos.

Conclusiones de los autores

No hubo pruebas para indicar que el clomifeno con gonadotropinas (con o sin el antagonista de GnRH) fue significativamente diferente de las gonadotropinas en los protocolos de agonista de GnRH para las pacientes sometidas al tratamiento de FIV, en cuanto a las tasas de nacidos vivos o de embarazo. Mientras tanto, el uso de clomifeno dio lugar a una reducción en la incidencia de SHEO. Sin embargo, estos resultados se basaron en datos de un número pequeño de ensayos aleatorios con poco poder estadístico y pocos participantes. En consecuencia no hubo pruebas suficientes para recomendar el uso de citrato de clomifeno en la práctica habitual de la FIV. Se necesitan ensayos más grandes con el poder estadístico adecuado.

Résumé scientifique

Le citrate de clomifène en association avec des gonadotrophines pour la stimulation ovarienne contrôlée chez les femmes tentant une fécondation in vitro

Contexte

Les gonadotrophines sont les médicaments les plus couramment utilisés pour la stimulation ovarienne contrôlée dans la fécondation in vitro (FIV). Toutefois, ils sont coûteux et invasifs et sont associés à un risque de syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO). La recherche récente d'une FIV plus agréable pour la patiente a fait penser utiliser du citrate de clomifène, avec ou sans gonadotrophines, afin de réduire la quantité d'injections. Cependant, on ne sait pas si les traitements utilisant le clomifène sont au moins aussi efficaces que les gonadotrophines seules.

Objectifs

Déterminer si le citrate de clomifène combiné à des gonadotrophines (avec ou sans antagonistes en milieu de cycle) est plus efficace que les gonadotrophines avec hormone libératrice de gonadotrophine (GnRH) pour la stimulation ovarienne contrôlée dans la FIV ou dans le traitement d'injection intracytoplasmique de spermatozoïdes.

Stratégie de recherche documentaire

Le registre d’essais cliniques du groupe Cochrane sur les troubles menstruels et de la fertilité (recherche effectuée en mars 2012), le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL) (The Cochrane Library 2012, premier trimestre), MEDLINE (de 1970 à mars 2012), EMBASE (de 1985 à mars 2012) et des références bibliographiques d'articles. Des actes de conférence pertinents ont été examinés manuellement.

Critères de sélection

Nous avons inclus des essais contrôlés randomisés (ECR). Le principal critère de jugement était le taux de naissances vivantes par femme.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs de la revue ont, indépendamment, évalué l’éligibilité et la qualité des essais,

Résultats principaux

Quatorze études ont été incluses dans la revue. Une méta-analyse a pu être réalisée avec les données de 12 études incluses, soit sur un total de 2536 participants. Il n'y avait pas de preuve que le clomifène combiné à des gonadotrophines pour la FIV, avec ou sans antagonistes de la GnRH en milieu de cycle, différait des seules gonadotrophines dans les protocoles d'agonistes de la GnRH, en termes de naissances vivantes (5 ECR, 1079 femmes ; RC 0,93 ; IC à 95% 0,69 à 1,24) ou de grossesses cliniques (11 ECR, 1864 femmes ; RC 1,07 ; IC à 95% 0,85 à 1,33). Cela signifie que pour une clinique typique ayant un taux de naissances vivantes de 23 % qui utilise un régime d'agonistes de la GnRH, le passage à des protocoles de clomifène devrait se traduire par un taux de naissances vivantes situé entre 16 % et 26 %. Il y avait une réduction significative de l'incidence du SHO (5 ECR, 1559 femmes ; RC 0,23 ; IC à 95% 0,10 à 0,52). Cela signifie que pour une clinique typique ayant une prévalence de 3,5 % du SHO et qui utilise un régime d'agonistes de la GnRH, le passage à des protocoles de citrate de clomifène devrait se traduire par une baisse de cette prévalence vers 0,8 % à 1,8 %. Les essais inclus dans cette revue étaient très anciens et la plupart des études n'avaient pas rendu compte de critères de résultat tels que les naissances vivantes, les grossesses multiples, le SHO et les fausses couches.

Conclusions des auteurs

Il n'y avait aucune preuve que le clomifène combiné à des gonadotrophines (avec ou sans antagonistes de la GnRH ) différait significativement des gonadotrophines dans les protocoles d'agonistes de la GnRH pour les femmes suivant un traitement de FIV, en termes de naissances vivantes ou de taux de grossesse. L'utilisation de clomifène a tout de même conduit à une réduction de l'incidence du SHO. Toutefois, ces résultats sont basés sur des données provenant d'un petit nombre d'essais randomisés de faible puissance avec peu de participants. Il n'y avait donc pas de preuves suffisantes pour recommander l'utilisation de citrate de clomifène dans la pratique de routine de la FIV. De plus vastes essais ayant une puissance suffisante sont nécessaires.

Plain language summary

Use of clomiphene citrate in IVF treatment

Gonadotrophin injections are commonly used in an IVF treatment to stimulate the ovaries to increase the number of available eggs, which can then be mixed with sperm in the laboratory to create embryos for transfer back into the uterus. However, the injections are expensive, inconvenient and are associated with side effects. Calls for patient friendly stimulation regimens have generated interest in using clomiphene, which is a tablet, in these treatments to reduce the burden of injections. Presently it is not known whether use of clomiphene is associated with similar pregnancy rates. The aim of this review was to compare regimens with clomiphene versus gonadotropins alone for stimulation of the ovaries during IVF treatment. A total of 12 studies, with 2536 participants, were included in the analysis. The evidence from this review suggests that use of clomiphene along with gonadotropins leads to similar pregnancy rates as those occurring after the use of gonadotropins alone. However, the evidence was limited as all studies included in this review were old. Further evidence is required to determine the clinical and cost effectiveness of stimulation regimens using clomiphene citrate with gonadotropins versus gonadotropins alone.

Resumen en términos sencillos

Uso de citrato de clomifeno en el tratamiento de FIV

Las inyecciones de gonadotropina se usan comúnmente en el tratamiento de FIV con objeto de estimular los ovarios para que aumenten el número de óvulos disponibles, que luego pueden combinarse con esperma en el laboratorio para crear embriones que vuelven a transferirse al útero. Sin embargo, las inyecciones son costosas, incómodas y se asocian con efectos secundarios. Los pedidos de regímenes de estimulación adaptados a los pacientes han generado interés en el uso de clomifeno, en forma de comprimidos, en estos tratamientos para reducir la carga de inyecciones. Actualmente no se sabe si el uso de clomifeno se asocia con tasas similares de embarazo. El objetivo de esta revisión fue comparar los regímenes con clomifeno versus gonadotropinas solas para la estimulación de los ovarios durante el tratamiento de FIV. En el análisis se incluyeron un total de 12 estudios con 2536 participantes. Las pruebas de esta revisión indican que el uso de clomifeno junto con gonadotropinas da lugar a tasas de embarazo similares a las observadas después del uso de gonadotropinas solas. Sin embargo, la evidencia fue limitada ya que los estudios incluidos en esta revisión eran antiguos. Se necesitan pruebas adicionales para determinar la efectividad clínica y en función de los costos de los regímenes de estimulación que utilizan citrato de clomifeno con gonadotropinas versus gonadotropinas solas.

Notas de traducción

La traducción y edición de las revisiones Cochrane han sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno español. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con Infoglobal Suport, cochrane@infoglobal-suport.com.

Résumé simplifié

L'utilisation du citrate de clomifène dans le traitement de FIV

Les injections de gonadotrophines sont couramment utilisées dans un traitement de FIV pour stimuler les ovaires et augmenter ainsi le nombre d'ovules qui pourront ensuite être mélangés en laboratoire à du sperme afin de créer des embryons à réimplanter dans l'utérus. Cependant, les injections sont coûteuses et peu pratiques et sont associées à des effets secondaires. La recherche de méthodes de stimulation plus agréables pour la patiente a fait penser utiliser le clomifène, qui est un comprimé, dans ces traitements afin de réduire la quantité d'injections. On ne sait pas actuellement si l'utilisation de clomifène est associée à des taux de grossesse similaires. Le but de cette analyse était de comparer les régimes avec clomifène versus gonadotrophines seules pour la stimulation des ovaires pendant le traitement de FIV. Un total de 12 essais, totalisant 2536 participants, ont été inclus dans l'analyse. Les résultats de cette revue laissent penser que l'utilisation combinée de clomifène et de gonadotrophines conduit à des taux de grossesse similaires à ceux obtenus après utilisation des seules gonadotrophines. Toutefois, les preuves étaient limitées car toutes les études incluses dans cette revue étaient anciennes. Des données supplémentaires sont nécessaires pour déterminer l'efficacité clinique et la rentabilité des traitements de stimulation combinant le citrate de clomifène aux gonadotrophines par rapport aux seules gonadotrophines.

Notes de traduction

Translated by: French Cochrane Centre

Translation supported by: Minist�re des Affaires sociales et de la Sant�

Laički sažetak

Upotreba klomifen citrata u liječenju neplodnosti postupcima potpomognute oplodnje

Injekcije gonadotropinima se često koriste kod metoda potpomognute oplodnje (MPO) za stimulaciju jajnika da se poveća broj dostupnih jajnih stanica, koje se onda spajaju sa sjemenom u laboratoriju da se stvore embriji za prijenos u maternicu. Ipak, te injekcije su skupe, nezgodne i povezane su s određenim nuspojavama. Potreba za vrstom stimulacije kojoj su pacijenti skloniji iznjedrila je interes za korištenje klomifena (koji je tableta) u ovim postupcima s ciljem smanjenja korištenja injekcija. Trenutno nije poznato je li upotreba klomifena povezana sa sličnom učestalošću trudnoća. Cilj ovog Cochrane sustavnog pregleda literature bio je usporediti protokole koji uključuju klomifen naspram protokola koji uključuju samo gonadotropine za stimulaciju jajnika kod MPO postupka. Ukupno je u analizu uključeno 12 istraživanja s 2536 sudionica. Dokazi iz ovog pregleda literature sugeriraju da upotreba klomifena i gonadotropina, naspram upotrebe samo gonadotropina dovodi do jednake učestalosti trudnoća. Ipak, dokazi su ograničeni jer su sva uključena istraživanja stara. Potrebni su dodatni dokazi da se utvrdi klinička i troškovna učinkovitost stimulacije klomifen citratom zajedno s gonadotropinima naspram samo gonadotropinima.

Bilješke prijevoda

Hrvatski Cochrane
Prevela: Katja Vince
Ovaj sažetak preveden je u okviru volonterskog projekta prevođenja Cochrane sažetaka. Uključite se u projekt i pomozite nam u prevođenju brojnih preostalih Cochrane sažetaka koji su još uvijek dostupni samo na engleskom jeziku. Kontakt: cochrane_croatia@mefst.hr

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